異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)發(fā)生腎上腺危象1例報(bào)道

徐浩 衛(wèi)超 許盛飛 吳磊 袁曉奕 楊為民

異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征(ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome, EAS)是一類由垂體以外的組織分泌過量的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)而導(dǎo)致的一種特殊類型的庫(kù)欣綜合征(cushing’s syndrome, CS)，占所有CS患者的5%～15%[1]。EAS的病因?yàn)榉置贏CTH的各種腫瘤[1-2]，約30%～56%的EAS患者因異位ACTH分泌不能通過手術(shù)切除原發(fā)病控制，需行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后需長(zhǎng)期使用激素替代治療，腎上腺危象是其術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥[1,3]。

腎上腺危象是一類高死亡率的臨床急癥，對(duì)患者進(jìn)行即刻識(shí)別與治療是避免患者死亡的關(guān)鍵。本文擬報(bào)道1例因EAS行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)、術(shù)后住院期間并發(fā)腎上腺危象病例的診治經(jīng)過，以供臨床參考。

患者，女，59歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高5月余，雙下肢、顏面浮腫1個(gè)月”收治于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科?；颊哂?年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟占位，經(jīng)進(jìn)一步行肝臟占位穿刺活檢及腫瘤PET/CT等檢查，最終確診為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝臟轉(zhuǎn)移。經(jīng)本院膽胰外科評(píng)估，認(rèn)為患者胰腺及肝臟轉(zhuǎn)移灶無(wú)法通過手術(shù)清除，因而先后接受依維莫司、化療及索凡替尼等非手術(shù)治療；同時(shí)患者伴有高血壓病史4年。體格檢查：身高160 cm，體重70 kg，BMI 27.34 kg/m2，血壓135/95 mmHg，呈滿月臉、水牛背體型，腹部皮膚可見紫紋。血生化檢測(cè)提示血ACTH、皮質(zhì)醇水平顯著增高，血鉀顯著降低，血鈉高。巖下竇靜脈采血提示ACTH濃度與外周靜脈相當(dāng)，頭部MRI未見垂體腫瘤性病變，排除垂體性ACTH分泌可能。胸腰椎MRI提示胸11椎體壓縮性骨折。骨密度測(cè)定提示骨質(zhì)疏松癥。結(jié)合患者病史、體檢、血生化及影像學(xué)檢查結(jié)果，診斷為EAS、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝臟轉(zhuǎn)移、低鉀血癥、糖尿病、高血壓2級(jí)(極高危組)、骨質(zhì)疏松癥伴病理性骨折、性腺功能減退癥、甲狀腺功能減退癥。術(shù)前給予胰島素泵控制血糖，鈣離子拮抗劑聯(lián)合螺內(nèi)酯、α受體抑制劑控制血壓，糾正低血鉀等術(shù)前準(zhǔn)備后，轉(zhuǎn)入泌尿外科行經(jīng)腹膜后途徑腹腔鏡雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，手術(shù)順利完成。術(shù)前腹部CT增強(qiáng)提示雙側(cè)腎上腺體積明顯增大(圖1)，術(shù)后標(biāo)本：左側(cè)腎上腺大小約為4.5 cm×2.5 cm×1.5 cm，右側(cè)腎上腺大小約為6.0 cm×3.0 cm×2.0 cm，切面灰黃、灰褐(圖2)。術(shù)中給予氫化可的松200 mg靜滴，輸液3 500 ml，補(bǔ)氯化鉀1 g，出血50 ml，尿量900 ml，胃管引流液700 ml。因患者基礎(chǔ)疾病較多，病情重，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，術(shù)后患者帶氣管插管轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護(hù)。轉(zhuǎn)入ICU后當(dāng)天未再給予糖皮質(zhì)激素，輸液量1 270 ml，尿量3 000 ml。術(shù)后第1天清晨一次性給予氫化可的松200 mg靜滴，下午血壓下降至80/40 mmHg，心率上升至140次/分，給予補(bǔ)液、升壓藥物維持血壓。術(shù)后第2天清晨再次給予氫化可的松200 mg靜滴，隨后患者出現(xiàn)高熱癥狀，心率繼續(xù)上升至160～180次/分，需要大劑量升壓藥維持血壓。經(jīng)泌尿外科會(huì)診后，考慮腎上腺危象可能，立刻追加甲強(qiáng)龍40 mg靜滴，并將氫化可的松用法改為100 mg，每8 h 1次靜滴。PICCO監(jiān)測(cè)顯示全心舒張末容積指數(shù)降低，前負(fù)荷不足，給予加強(qiáng)補(bǔ)液、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等處理，患者體溫、血氧飽和度、血壓、心率等逐漸好轉(zhuǎn)。于術(shù)后第6天順利拔除氣管插管、停用呼吸機(jī)，隨后轉(zhuǎn)入泌尿外科普通病房。術(shù)后第8天轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科病房，繼續(xù)補(bǔ)鉀、控制血糖、減量使用氫化可的松等治療，術(shù)后第15天出院，并改用口服氫化可的松片治療。術(shù)后病理：腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生。

A：紅色箭頭指示腎上腺內(nèi)、外支結(jié)合部肥厚；B：紅色箭頭指示腎上腺內(nèi)支和外支均肥厚

圖2 雙側(cè)腎上腺全部切除標(biāo)本

討論EAS雖然是CS的一種少見類型，但近年來報(bào)道較多，國(guó)內(nèi)外均有相關(guān)專家共識(shí)[3-4]。EAS具有和一般CS相同、因血皮質(zhì)醇增高導(dǎo)致的臨床癥狀和體征；通過MRI、CT等影像學(xué)檢查定位腎上腺及垂體外的腫瘤，結(jié)合血生化及巖下竇靜脈采血，是診斷EAS的關(guān)鍵，PET/CT可以作為有效的定位輔助診斷方法[5]。目前認(rèn)為，EAS最有效的治療方式是早期發(fā)現(xiàn)異位腫瘤來源并行根治性切除；在原發(fā)病灶無(wú)法切除的情況下，可選的治療方法有藥物治療或靶腺切除(腎上腺切除)后糖皮質(zhì)激素替代治療[3,6]。接受藥物治療常導(dǎo)致無(wú)法耐受的副反應(yīng)，靶腺切除成為治療EAS的合理選擇。值得注意的是，靶腺切除是指雙側(cè)腎上腺全切。因EAS患者體內(nèi)存在過量的ACTH，不完全切除雙側(cè)腎上腺組織，可能導(dǎo)致殘余的腎上腺組織在持續(xù)過量ACTH的刺激下，繼續(xù)分泌過量皮質(zhì)醇，影響手術(shù)效果。靶腺切除可以快速、有效地控制患者高皮質(zhì)醇血癥并改善相關(guān)癥狀，降低因高皮質(zhì)醇血癥而導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)，還可避免藥物治療所致的不良反應(yīng)，其已被證明是一種安全有效的治療方法，被相關(guān)指南及專家共識(shí)所推薦[6-8]。目前尚未有采用一側(cè)腎上腺切除、另一側(cè)腎上腺次全切除治療EAS的報(bào)道。雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后并發(fā)癥包括Nelson綜合征、腎上腺危象、嚴(yán)重感染等，其中腎上腺危象最為緊急。目前缺少關(guān)于雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后住院期間腎上腺危象發(fā)生率的報(bào)道；在術(shù)后長(zhǎng)期隨訪過程中，腎上腺危象的發(fā)生率為4.1～9.3次/100人/年，相關(guān)死亡率為0.2人/100人/年，其發(fā)生率、死亡率與一般接受激素替代治療的腎上腺皮質(zhì)功能減退患者相當(dāng)[7,9-12]。

目前，對(duì)腎上腺危象的診斷并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[13]。Allolio[10]將腎上腺危象定義為患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、嚴(yán)重疲勞、發(fā)熱、嗜睡、低鈉血癥或高鉀血癥、低血壓等癥狀或體征中的兩種或以上，健康狀況急劇惡化的需要住院治療，在接受糖皮質(zhì)激素治療后狀況可迅速改善。研究認(rèn)為，低血壓并不是腎上腺危象發(fā)生所必須的特征，而休克可能是腎上腺危象的特異性表現(xiàn)[11,13]。腎上腺危象發(fā)生的原因既可以是糖皮質(zhì)激素的絕對(duì)不足，也可以是體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平下降過快而導(dǎo)致的相對(duì)不足，不能維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)而發(fā)生的撤藥反應(yīng)[9]。因此，血皮質(zhì)醇的絕對(duì)值水平不能作為腎上腺危象的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本例患者因胰腺腫瘤已經(jīng)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，原發(fā)腫瘤無(wú)法通過手術(shù)切除控制，內(nèi)分泌科行相關(guān)檢查確診為EAS，且患者合并非常嚴(yán)重的高血壓、低血糖、低血鉀，需要用大量藥物維持生命體征及電解質(zhì)穩(wěn)定，且合并嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥伴病理性骨折，與患者及家屬充分溝通后，選擇了經(jīng)腹膜后途徑腹腔鏡雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。術(shù)中、術(shù)后均給予了一定量的氫化可的松治療。術(shù)后患者轉(zhuǎn)入ICU觀察，處于鎮(zhèn)靜、氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸狀況下，無(wú)主觀不適癥狀，但出現(xiàn)血壓下降、心率上升、血氧飽和度下降、高熱、顏面部抽搐、脫水、休克等客觀表現(xiàn)，經(jīng)及時(shí)大劑量補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，同時(shí)增加了其給藥頻次，并在此基礎(chǔ)上給予大量補(bǔ)液等糾正脫水、搶救休克的措施，最終使患者各項(xiàng)生理指標(biāo)迅速好轉(zhuǎn)，證實(shí)了腎上腺危象診斷的同時(shí)，也及時(shí)糾正了低容量性休克，避免了因休克時(shí)間過長(zhǎng)而導(dǎo)致的嚴(yán)重后果。

腎上腺危象的早期識(shí)別對(duì)于患者的治療結(jié)局非常關(guān)鍵。本例患者腎上腺危象發(fā)生時(shí)處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)，無(wú)典型主觀癥狀；而低血壓、高熱、休克等表現(xiàn)并不具有特異性，易與誤感染性休克混淆。而腎上腺危象是以補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的對(duì)癥支持治療，而感染性休克則應(yīng)在抗感染的基礎(chǔ)上進(jìn)行對(duì)癥支持治療，應(yīng)避免大劑量使用糖皮質(zhì)激素而導(dǎo)致免疫抑制。本例患者血常規(guī)白細(xì)胞、血降鈣素原等感染指標(biāo)始終處于可用外科手術(shù)操作來解釋的輕度升高狀態(tài)，并不符合嚴(yán)重感染導(dǎo)致感染性休克的特征；另外，感染性休克患者常因腎灌注不足而少尿，本例患者雖然血壓顯著下降，但每天尿量卻維持在2 000～4 000 ml之間，與感染性休克的特征不符。

目前，雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后需要適當(dāng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素以預(yù)防腎上腺危象已成為共識(shí)，但具體的糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充方法并無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。氫化可的松由于同時(shí)具有糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素樣作用，為首選用藥。Howlett[14]的研究認(rèn)為，CS患者術(shù)后使用氫化可的松每日3次的給藥方案優(yōu)于每日2次方案，具體劑量遵循個(gè)體化原則。Mishra等[15]在對(duì)腎上腺切除術(shù)后CS患者的研究中，術(shù)后糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充方案為術(shù)后24 h內(nèi)，每小時(shí)給藥1次(前6 h，每小時(shí)給予氫化可的松30 mg，后18 h每小時(shí)給予氫化可的松10 mg)；術(shù)后第1天一次性給予氫化可的松200 mg；術(shù)后第2天一次性給予氫化可的松100 mg，并在此基礎(chǔ)上每6 h一次給予口服制劑；術(shù)后第3天開始，僅給予口服制劑，并逐漸減量；雙側(cè)腎上腺切除術(shù)者從術(shù)后第3天開始每日加服氟氫可的松0.1 mg。氟氫可的松主要具有鹽皮質(zhì)激素樣作用，而糖皮質(zhì)激素樣作用較弱，主要用以維持患者的水電解質(zhì)平衡。Shen等[16]在研究中術(shù)前給予氫化可的松100 mg靜滴，術(shù)后每8 h給予100 mg，3 d后減量。鑒于氫化可的松的半衰期為80～144 min，生物學(xué)作用半衰期約為8～12 h，因此，每日1次的給藥方案對(duì)于雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后的患者是不可取的；而以每8 h 1次給予氫化可的松是合理的給藥方法，可能有助于預(yù)防并治療腎上腺危象；此外，鑒于EAS患者一般術(shù)前皮質(zhì)醇水平非常高，因此，每次給藥劑量也應(yīng)相應(yīng)加大。總之，EAS患者行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后的糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充，應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則，應(yīng)盡量避免因給藥頻率不合理或雖按頻次補(bǔ)充，但因補(bǔ)充劑量不足而導(dǎo)致術(shù)后皮質(zhì)醇水平較術(shù)前斷崖式下降，而導(dǎo)致皮質(zhì)醇相對(duì)不足引發(fā)腎上腺危象。同時(shí)，對(duì)于雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后，不管采用何種激素補(bǔ)充方案，患者一旦出現(xiàn)相關(guān)的臨床表現(xiàn)，應(yīng)首先考慮到糖皮質(zhì)激素相對(duì)不足引起的腎上腺危象的可能，及時(shí)調(diào)整激素補(bǔ)充方案。值得注意的是，EAS患者行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充劑量、頻率的確定，尚缺乏大樣本的臨床研究證據(jù)，因此，有必要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本研究。

綜上，我們報(bào)道了1例因EAS行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后于ICU監(jiān)護(hù)期間發(fā)生腎上腺危象的患者。該病例提示EAS患者在行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后，合理的糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充方案是預(yù)防體內(nèi)激素水平波動(dòng)引發(fā)腎上腺危象的關(guān)鍵。在補(bǔ)充激素的條件下，如患者出現(xiàn)低血壓、休克、高熱、血氧飽和度下降等相關(guān)癥狀，應(yīng)考慮糖皮質(zhì)激素相對(duì)不足導(dǎo)致的腎上腺危象可能，應(yīng)及時(shí)調(diào)整激素補(bǔ)充的劑量及頻次。我們希望此病例能為今后臨床工作提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)。