甲狀腺相關(guān)性眼病治療進(jìn)展

舒楊 熊加紅② 沙永紅

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（hyperthyroidism）是內(nèi)分泌科常見疾病，它是因甲狀腺腺體過度合成和分泌甲狀腺激素（TH）所致，簡稱為甲亢[1]。在甲亢的諸多病因中，以Graves ?。℅D）最為多見[2]。GD是一種自身免疫性疾病[2]，是患者體內(nèi)促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）刺激甲狀腺細(xì)胞上的促甲狀腺激素（TSH）受體，導(dǎo)致甲狀腺激素的產(chǎn)生和釋放增多[3]。甲狀腺相關(guān)性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）也可稱為Graves 眼?。℅raves ophthalmopathy，GO）或浸潤性突眼等，是成人眼眶病變首要病因[4]，25%～50%的Graves 病患者伴有不同程度的TAO。隨經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展、生活節(jié)律的加快，TAO 的發(fā)病表現(xiàn)出上升的趨勢。輕度者采用一般治療措施大部分即可控制，中重度活動期首選靜脈用糖皮質(zhì)激素，非活動期手術(shù)是首選，對皮質(zhì)醇治療無效者還可選用如免疫抑制劑、放療、靶向治療等多個治療方式。

1 一般治療

TAO 患者最基本的首先是維持甲狀腺功能處于正常范圍之內(nèi)，甲狀腺功能指標(biāo)對于其原發(fā)病的控制幫助很大，國內(nèi)首選抗甲狀腺藥物（ATD）治療甲亢，而以美國為首多個歐洲國家優(yōu)選放射碘治療?；颊咂剿厣钪幸残枳⒁獾偷怙嬍臣暗飧綦x。發(fā)病年齡增加、甲亢持續(xù)時間延長和吸煙均是促發(fā)TAO的危險因素[5]，不僅是促使TAO 的發(fā)生發(fā)展，更會影響放射碘的療效[6-7]，吸煙者中，眼病嚴(yán)重程度和血清促甲狀腺素受體抗體（TSHR）絕對濃度存在明顯差異[8]。文獻(xiàn)[9]報道吸煙還與復(fù)發(fā)率、糖皮質(zhì)激素治療后有關(guān)，文獻(xiàn)[7]報道吸煙與球后照射的不良結(jié)局有關(guān)。不論是主動吸煙、被動吸煙或是既往吸煙史均影響眶脂肪分化[10]，香煙中的尼古丁可通過激活眼眶成纖維細(xì)胞（orbital fibroblasts，OF）氧化應(yīng)激，即使量少，經(jīng)時間累積也可能發(fā)揮作用[11]。20 世紀(jì)90 年代以來，硒被鑒定為激活甲狀腺激素酶的一種成分，已有明確的科學(xué)證據(jù)證明其在GO 中的治療益處，在澳洲一項研究也提示，相對硒缺乏可能是TAO 的獨立危險因素[12]。補(bǔ)硒可明顯改善輕度TAO 患者的生活質(zhì)量及眼部受累[13]；補(bǔ)硒延緩病情進(jìn)展[14]，2016 年歐洲Graves眼病專家組在診治指南中也明確指出過[15]。在一項回顧性研究中提到診療TAO 過程中需定期監(jiān)測血脂水平[16]，多個研究證實，高血清膽固醇水平是TAO新的危險因素，尤其是對血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）的控制[17-19]，所以血脂管理也需納入TAO 治療中，激素沖擊療程中降血脂水平有利于改善眼部病變，也表明激素敏感型可能性高[20]，嚴(yán)控血脂水平也可提高激素沖擊的療效。還包括戴有色眼鏡、限鹽、利尿劑以減輕水腫，使用滴眼液減輕眼部局部刺激癥狀等。

2 免疫抑制劑和非特異性抗炎藥

2.1 糖皮質(zhì)激素 歐洲Graves 眼眶病專家組（EUGOGO）指南推薦使用靜脈輸注糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）為中重度TAO 一線治療手段，國際推薦經(jīng)典方案甲潑尼龍0.5 g/（次·周）×6 周+0.25 g/（次·周）×6 周（累積劑量4.5 g），嚴(yán)重者可將劑量增至0.75 g/（次·周）×6 周+0.5 g/（次·周）×6 周（累積劑量7.5 g），最大累積劑量不建議超過8.0 g[21]。國內(nèi)在2007 年指南中推薦使用500～1 000 mg 甲潑尼龍配合生理鹽水靜脈滴注治療，隔日1 次，連用3 次[22]。在臨床實踐應(yīng)用中，總劑量由1.5～3.0 g 逐漸增至9～12 g，總的療程也由初始的6 d 增至16 周，所以在國內(nèi)臨床工作中尚未得到完全統(tǒng)一，很大程度上用量與療程取決于患者病情的嚴(yán)重程度。研究證實，靜脈注射GCs脈沖治療中重度活動性TAO 比口服更有效，耐受性更好[23]。國內(nèi)一項研究針對GCs 給藥方式治療中重度TAO 展開Meta 分析：與口服組相比，靜脈給藥組有更好的治療有效率、頸動脈粥樣硬化危險度評分（CAS 評分）、生活質(zhì)量，不良反應(yīng)發(fā)生率更低；球后注射給藥組與口服組、靜脈組相比更好改善突眼，且還可改善瞼裂寬度[24]，由此可見靜脈給藥治療有效率更高，但鑒于長期大劑量使用GCs，存在安全性問題，球后注射更好地改善患者突眼的癥狀，球旁局部激素注射總體效果優(yōu)于全身激素治療，但其有效性與操作者的技術(shù)水平有一定關(guān)系，仍需進(jìn)一步考究。對于中重度TAO 患者還可用激素沖擊療法，間歇沖擊與維持沖擊療效未見無明顯差異[25]，但間歇治療不良反應(yīng)更少。間斷沖擊至累積劑量越高者，效果越佳[26]。

2.2 其他免疫抑制劑 針對部分患者產(chǎn)生皮質(zhì)醇激素抵抗、無應(yīng)答或是易復(fù)發(fā)等問題，免疫抑制劑是臨床醫(yī)師的次選之一。隨著新型免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，部分療效較顯著，甚至較皮質(zhì)醇激素治療更好，比如霉酚酸酯（MMF）、環(huán)磷酰胺、來氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤等。霉酚酸酯有不良反應(yīng)低、選擇性強(qiáng)、感染復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點，其用于治療糖皮質(zhì)激素抵抗性活動性中重度TAO 的效果十分可觀，超過85%TAO 患者眼部癥狀明顯緩解[27]；霉酚酸酯療效優(yōu)于雷公藤多甙，但小劑量雷公藤多甙治療TAO 療效又比GCs 更好[28]。其他免疫抑制劑，例如：環(huán)磷酰胺廣泛應(yīng)用于臨床實踐，與奧曲肽等生長抑素類似物相比，前者在治療TAO 方面整體療效優(yōu)于后者，包括改善眼征及甲狀腺相關(guān)病變，甚至在不良反應(yīng)的發(fā)生率水平也優(yōu)于GCs，比甾體類激素更安全[29]。另外來氟米特通過抑制嘧啶的合成以抑制免疫功能，對比甲氨蝶呤，療效更優(yōu)，但易發(fā)生肝功能異常不良反應(yīng)[30]。環(huán)孢霉素通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶途徑來抑制TAO 患者球后成纖維細(xì)胞增殖，但單藥治療效果并不優(yōu)于單純激素療法[31]，但指南推薦其與皮質(zhì)醇激素聯(lián)用治療，易引起劑量依賴的肝腎毒性[15]。同時有臨床試驗表明，在預(yù)防類固醇停用后惡化方面，使用硫唑嘌呤可獲得可觀益處[32]。

2.3 靶向藥物治療 部分TAO 患者對糖皮質(zhì)激素有抵抗，但改用靶向藥物后可能取得良好療效，據(jù)報告，利妥昔單抗（RTX）可緩解對糖皮質(zhì)激素抵抗的進(jìn)展型TAO 病情，RTX 是靶向CD20 的單克隆抗體，余進(jìn)海等[33]對RTX 治療中重度TAO 療效展開Meta 分析：治療后的患者的臨床活動評分明顯下降，且并發(fā)癥少。RTX 能明顯改善TAO 的活動性和眼肌厚度[34]，也被認(rèn)為是靜脈注射皮質(zhì)類固醇的可能替代品，可在皮質(zhì)類固醇耐藥病例中發(fā)揮作用[35]。但在2015 年國外Stan 團(tuán)隊及Salvi 團(tuán)隊得出相反的實驗結(jié)果，RTX 在TAO 治療中的有效性存在爭議[36]。同時有研究示依那西普可有效降低炎癥體征[37]。而另一種靶向藥物替妥木單抗（teprotumumab）已于2020 年獲美國FAD 批準(zhǔn)用于治療TAO，它是可抑制IGF-1R 的單克隆抗體，可逆轉(zhuǎn)及預(yù)防活動性中重度TAO 的疾病進(jìn)展，減少活躍期TAO 的眼球突出[38]，疾病的活動性和嚴(yán)重性快速下降，因其上市時間短，還缺乏有質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)去證實，但國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為它的應(yīng)用可能改變未來TAO 治療的模式[36]。

3 眼眶放療

放療應(yīng)用于TAO 的治療較早，且OF 對電離輻射較敏感，可通過放射治療減少相應(yīng)細(xì)胞的增殖。眼眶放療可降低壓迫性視神經(jīng)病變的發(fā)生率[39]，有研究顯示，眼眶放療與GCs 聯(lián)合，可將皮質(zhì)類固醇治療劑量和持續(xù)時間降至最低，進(jìn)而改善眼部癥狀[40]。治療難治性TAO，單純眶周放射治療有效性與放療聯(lián)用低劑量口服GCs 組療效相當(dāng)[41]。但放療存在治療周期長、起效慢等缺點，且放療的不良反應(yīng)相對不可控。

4 眼眶減壓術(shù)及眼外肌手術(shù)

激素不敏感、影響視功能或是處于非活動期的TAO 患者還可選用外科手術(shù)治療，如眼眶減壓術(shù)、眼肌手術(shù)、眼瞼手術(shù)等，快速解決眼瞼退縮、復(fù)視、眼球突出等不適癥狀。眼眶減壓手術(shù)是嚴(yán)重TAO伴有視神經(jīng)受壓或視功能迅速惡化者降低眼球突出度首選治療方法，EUGOGO 論述了18 種眼眶減壓術(shù)，其中最受歡迎的是經(jīng)擺動眼瞼入路，眼球運動能力惡化在該入路發(fā)生概率低[42]。減壓術(shù)可有效降低TAO 患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度，特別在極重度TAO 患者中，手術(shù)治療能有效減輕視神經(jīng)壓迫，提高視力，從根本上緩解眶尖的擁擠效應(yīng)[43]。但該手術(shù)痛苦大、術(shù)后復(fù)發(fā)，部分患者難以接受。另外TAO 可表現(xiàn)為眼瞼退縮，根據(jù)退縮病變程度可選擇不同的眼肌、眼瞼手術(shù)。其中提上瞼肌延長術(shù)目前臨床應(yīng)用居多，傳統(tǒng)入路可能引起部分患者角膜不適，現(xiàn)研究對其改良，即“不做結(jié)膜切口”，效果得到患者認(rèn)可，但對術(shù)者技術(shù)提出了超高要求，且術(shù)后易發(fā)生水腫[44]。提上瞼肌腱膜和Müller 肌切斷術(shù)手術(shù)相對而言，操作步驟簡單、容易，經(jīng)改良后達(dá)到保護(hù)角膜且美觀。

5 聯(lián)合療法

對治療無效、復(fù)發(fā)性TAO 患者，單用糖皮質(zhì)激素往往達(dá)不到滿意的治療效果，尤其激素治療不敏感者，所以現(xiàn)臨床上多采用兩聯(lián)，甚至三聯(lián)治療方式，其相對單一治療方式治療有效率更為可觀。張艷姣等[45]對比免疫組（甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺）、聯(lián)合組（在免疫組基礎(chǔ)上加放療），分別在入組、1 個月、6 個月3 個時間節(jié)點進(jìn)行詳細(xì)分析，在1 個月內(nèi)，兩組在眼球突出、瞼裂高度、甲狀腺體積和視力等方面均未見明顯差異，6 個月時，聯(lián)合組視力水平、免疫功能改善和臨床有效率高于免疫組。免疫抑制劑聯(lián)合放療可增加臨床療效。試驗表明，GCs 靜脈沖擊+放療有效率優(yōu)于單用GCs 治療，安全性更高[46-47]。趙衛(wèi)民等[48]采用甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療TAO 證明能緩解外周血T 淋巴細(xì)胞。還有報道甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療TAO 可改善免疫功能[49]。在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合皮質(zhì)醇激素顯著改善瞼裂高度、上瞼退縮療效較好[50]。胡海麗等[51]采用甲潑尼龍、硒聯(lián)合云克治療活動性TAO 的總有效率高達(dá)90%以上。黃曉[52]采用中藥（丹梔逍遙散加減）聯(lián)合激素治療32 例中重度TAO 患者，有效率可達(dá)90%。RTX 局部注射聯(lián)合全身應(yīng)用甲基強(qiáng)地松龍對眼眶減壓術(shù)后復(fù)發(fā)的患者有不錯療效[53]。降低眼球突出度加改善外觀，手術(shù)加全身激素治療是首選?？v觀臨床治療，聯(lián)合治療已成為趨勢所向，聯(lián)合治療從大量試驗數(shù)據(jù)中可見能規(guī)避部分不良反應(yīng)發(fā)生，也可使療效發(fā)揮到高峰。

6 其他

動物實驗中發(fā)現(xiàn)云克（99Tc-MDP）可用于治療自身免疫功能障礙相關(guān)疾病，它由中國自主開發(fā)研制，近年小范圍臨床應(yīng)用于TAO 的治療。輕度活動期TAO 患者可考慮行云克治療，云克配合放射碘治療TAO 療效可觀，且眼病病變越輕，治療效果越好[54]，治療期間有一個后續(xù)效應(yīng)，即患者的突眼在治療結(jié)束后的2～3 個月內(nèi)得到顯著改善，與GCs 聯(lián)用時還可縮短激素應(yīng)用療程[55]。2019 年有一研究發(fā)現(xiàn)，在改善TAO 總體療效方面，云克甚至與甲強(qiáng)龍脈沖療效相當(dāng)，并且在改變CAS、不良反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于甲強(qiáng)龍[56]。其次血漿置換通過體外血液凈化來去除與血漿蛋白的大分子物質(zhì)，如致病性自身抗體、免疫復(fù)合物等，有證據(jù)表明，在嚴(yán)重的進(jìn)行性TAO 中，血漿置換聯(lián)合免疫抑制物的益處顯著[57]。另外使用大劑量的免疫球蛋白也可抑制自身免疫反應(yīng)，但有病毒感染風(fēng)險，且其在國內(nèi)外研究中仍存在爭議，有數(shù)據(jù)顯示其與口服激素、放療效果相似，有研究提出用于治療TAO 無效[58]。

TAO 是甲狀腺腺外表現(xiàn)，通常伴有甲狀腺功能異常，其治療極具挑戰(zhàn)性，它的治療需要兼顧患者的主觀感受和病情的客觀需求。TAO 從發(fā)現(xiàn)至今已有200 余年的歷史，盡管目前有大量動物實驗及臨床研究對其他免疫抑制劑、靶向藥物、放療等多個治療的效果給予肯定，但到目前為止，靜脈滴注糖皮質(zhì)激素仍是中重度活動期TAO 的一線治療方法。值得首肯的是，在國內(nèi)外研究者的推動下，TAO 治療方面取得一定的突破，國內(nèi)外的治療爭議也趨于明顯。TAO 從來就不是單純某個臨床科室的疾病，多學(xué)科的助力是疾病治療得以穩(wěn)步前進(jìn)的基石。密切對TAO 患者進(jìn)行風(fēng)險評估是阻止病情進(jìn)一步惡化的臨床實踐，結(jié)合我國TAO 患病的流行病學(xué)及臨床特征，選擇適合且安全的治療方案，急需探索出一套適合我國國情、治療TAO 方法的診療方案。