氣管支架植入在氣道狹窄中的研究新進(jìn)展*

李首卓 雷玉潔 趙光強(qiáng) 黃云超 廖俊 孫卓琛 李炫呈 王雨田劉仔濤

氣道狹窄（airway stenosis，AS）一般分為結(jié)構(gòu)性狹窄和功能性狹窄，前者是指氣道壁因各種原發(fā)良惡性腫瘤及轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤生長(zhǎng)及壓迫引起的氣道管腔變窄，后者則多發(fā)生在氣管軟化癥中[1]。外科手術(shù)是AS 的首選治療方式，但較長(zhǎng)的氣管病變和大多數(shù)惡性氣道病變無(wú)法行手術(shù)切除治療。除了手術(shù)不能根治性切除外，在氣管重建的過(guò)程中，當(dāng)成人氣管切除長(zhǎng)度大于50%，兒童氣管切除長(zhǎng)度大于30%時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生過(guò)度的吻合口張力，導(dǎo)致手術(shù)的失敗[2]。為了解決這個(gè)問(wèn)題，有人嘗試過(guò)氣管移植，用了多種方法，包括合成假體、同種異體移植、自體組織復(fù)合物、自體氣管移植和組織工程來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。氣管移植是一種理想的治療方式，其目前的效果并不令人滿意[3]。氣管支架的使用有著悠久的歷史，可以追溯到19 世紀(jì)末。作為最常見(jiàn)的氣管支氣管功能替代物，它們能迅速恢復(fù)狹窄氣道的通暢和緩解呼吸困難癥狀[4]。隨著技術(shù)與材料不斷發(fā)展，氣管支架置入已成為AS 重要治療策略，并廣泛應(yīng)用于惡性狹窄和良性狹窄患者，包括在兒童的難治性氣道狹窄中，支架的放置也被證實(shí)有良好的預(yù)后[5]。本文將對(duì)不同種類氣管支架的應(yīng)用現(xiàn)狀和其置入后的預(yù)后研究做以下綜述。

1 支架置入術(shù)的適應(yīng)證

惡性疾?。海?）外源性壓迫所致的惡性氣道阻塞；（2）支氣管內(nèi)腫瘤治療后殘留梗阻；（3）支氣管內(nèi)外混合腫瘤；（4）腫瘤破壞導(dǎo)致軟骨支持喪失；（5）惡性氣管食管瘺[6]。

良性疾?。海?）復(fù)雜性良性狹窄或長(zhǎng)度＞4 cm的狹窄；（2）不可手術(shù)的良性狹窄；（3）移植后氣道狹窄；（4）氣管支氣管軟化；（5）良性氣管食管瘺。

2 常見(jiàn)支架在氣道狹窄中的應(yīng)用

目前主要有較多類型的支架：可分為覆蓋型（硅酮、金屬等）和裸露型（可膨脹金屬等）支架。支架的形狀可根據(jù)氣道病變的位置選擇，分為直型、Y 型和L 型。支架的選擇在很大程度上取決于病變的性質(zhì)和位置。

2.1 硅酮支架（silicon stents）硅酮支架在AS 中的使用較為常見(jiàn)，但它放置較為困難，需要全身麻醉下硬質(zhì)支氣管鏡的引導(dǎo)[7]。Chen 等[8]在一項(xiàng)薈萃分析納入了8 項(xiàng)研究的395 例放置Dumon 硅酮支架的良性氣管狹窄患者，支架置入后的有效率達(dá)到了75.49%，支架穩(wěn)定性為41.12%，遷移率略高（25.04%），黏液滯留率略高（23.82%），表明Dumon 支架對(duì)氣道狹窄有一定的療效和安全性。硅酮支架因很難和氣道融為一體，所以容易發(fā)生遷移。Jung 等[9]設(shè)計(jì)出一種新型GINA 硅膠支架，它有著類似于軟骨性氣管的形狀，支架的平坦部分類似于氣管的膜部，這種設(shè)計(jì)維持了氣道的生理性收縮，提供更大的收縮與舒張靈活性，從而增強(qiáng)呼氣流量，促進(jìn)氣道分泌物的排出，并且在硅膠中加入硫酸鋇使支架可以通過(guò)放射學(xué)檢查很容易地識(shí)別出來(lái)。由于硅酮支架阻礙了氣道黏膜的清理功能，黏液滯留會(huì)相對(duì)較高，具有防污染特性的氣道支架在減少支架植入后并發(fā)癥方面將是有效的。Pandey 等[10]研究了一種用于硅膠支架的親水聚合物涂層，涂層的硅酮支架黏蛋白黏附率比未涂層硅酮支架降低了80%，與未涂層支架相比，生物相容性和長(zhǎng)期穩(wěn)定性都有所提高。

2.2 金屬支架（metallic stents）鎳鈦合金是目前最常用的金屬支架合金，它與傳統(tǒng)的金屬合金相比，有著更好的彈性和形狀記憶。金屬支架在治療AS 中顯示出優(yōu)于硅酮支架的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼈兙哂辛己玫闹涡?、較大的橫截面直徑、較低的支架移位率和放射不透光性，而且金屬支架置入的程序相對(duì)簡(jiǎn)單，可在局部麻醉下直視放置。目前應(yīng)用最多的是自膨脹金屬支架（self-expandable metallic stents，SEMS）。它分為三種：完全覆蓋、部分覆蓋或不覆蓋，金屬支架的選擇在很大程度上取決于所使用的臨床方案。與未覆蓋的金屬支架相比，覆蓋的金屬支架可以降低肉芽組織增生的發(fā)生率[11]。由于支架上的黏膜增生，導(dǎo)致肉芽組織形成的風(fēng)險(xiǎn)很高，支架取出困難，應(yīng)避免在聲門(mén)下氣管放置金屬支架[12]。Jeong 等[13]的研究中收治了20 例良性氣管狹窄置入了SEMS 后肉芽組織增生導(dǎo)致氣道阻塞而行支架移除的患者，在40 個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)，每個(gè)患者平均需要7 次硬性支氣管鏡檢查才能維持氣道通暢。有3 例（15%）患者在SEMS 移除術(shù)中出現(xiàn)急性并發(fā)癥[出血（10%）和瘺管（5%）]。因此建議在良性氣道狹窄中金屬不被優(yōu)先提倡。但Xiong 等[14]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，116 例良性氣道狹窄患者共置入鎳鈦合金制成的SEMS 131 枚，放置平均2～3 d 后，98 例患者臨床癥狀改善（84.48%；95%可信區(qū)間：77.89，91.07）。在中位隨訪時(shí)間1 276 d（范圍：2～4 263 d）的66 例患者中，有44 例（78%）患者保持了氣道的通暢。雖然金屬支架相關(guān)并發(fā)癥是不可避免的，但可以采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣?lái)解決。在長(zhǎng)期隨訪中，使用永久性SEMS 治療良性氣管、支氣管狹窄對(duì)大多數(shù)患者是有效和安全的。Sokucu等[15]比較了硅酮支架和金屬支架在惡性氣道病變中的療效，47 例患者中，硅酮支架組30 例（23 例男性，76.7%），SEMS 組17 例（14 例男性，82.4%），兩組之間在ECOG 狀態(tài)、疾病的病理性質(zhì)、術(shù)前放療或化療史、癥狀或合并癥方面沒(méi)有差異。最常見(jiàn)的癥狀是呼吸困難（96.7%和100%），最常見(jiàn)的合并癥是慢性阻塞性肺疾?。?6.7%和23.5%）。共發(fā)生并發(fā)癥20 例（42.6%），兩組比較差異無(wú)顯著性（硅酮支架組為40%，SEMS 組為47.1%，P=0.05）。硅酮支架組的平均生存期為（164.51±38.83）d，SEMS 組的平均生存期為（254.45±103.32）d，生存曲線上兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.588）。30、90 或180 d 的死亡率在兩組之間沒(méi)有差異（P分別為0.966、0.846 和0.534）。證實(shí)了兩種支架在癥狀緩解、置入安全性、并發(fā)癥發(fā)生率和存活率等方面無(wú)顯著差異。

2.3 放射性粒子支架 放射性粒子支架是將具有放射性的粒子裝載在金屬支架上，目前最常用的是碘125 粒子，從而達(dá)到在惡性氣道狹窄中局部放療的目的。Wang 等[16]前瞻性研究了66 例不能手術(shù)的惡性氣道梗阻患者，在透視下接受支架置入（粒子支架組和普通支架組分別有33 例）。中位隨訪時(shí)間154 d（15～335 d）。兩組支架置入后基礎(chǔ)狹窄即刻緩解，60 d 后粒子支架組的狹窄程度明顯低于普通支架組（P＜0.05）。粒子支架組的中位生存期明顯長(zhǎng)于普通支架組（170 d∶123 d，P＜0.05）。兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meng 等[17]薈萃分析也表明，在惡性氣道狹窄中，粒子支架相比于自膨脹金屬支架置入可以降低再狹窄率，并延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間。

3 新型支架在氣道狹窄中的應(yīng)用

3.1 3D 打印支架（three-dimensional printing stents）由于個(gè)體的差異，普通支架不能很好地和氣道匹配，因此不能滿足每個(gè)患者的解剖學(xué)和生物力學(xué)需求。特別是在對(duì)異物敏感的喉部和上氣管狹窄中，對(duì)支架匹配程度的要求更高。隨著3D 打印技術(shù)的發(fā)展，目前已經(jīng)可以通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像等制造出患者專屬的硅膠支架，以治療復(fù)雜的氣道狹窄和氣管支氣管軟化[18]。這種技術(shù)目前已經(jīng)在臨床應(yīng)用，Shan 等[19]研究了10 例惡性喉氣管狹窄致呼吸困難的患者，通過(guò)CT 多平面重建和三維打印模型，確定喉氣管狹窄的部位、程度、范圍、類型及狹窄近端至聲帶的距離，個(gè)性化定制了覆膜自膨脹式金屬支架。支架置入后，所有患者的呼吸困難癥狀均有明顯緩解，只有1 例患者不能耐受支架引起的不適，中位生存時(shí)間達(dá)到180 d，沒(méi)有與支架置入相關(guān)的死亡。3D 打印支架的主要限制是制造支架通常需要幾天時(shí)間。因此，目前還不能推廣到急診患者。

3.2 生物可降解支架（biodegradable stents）可降解支架使用最多的材料有聚合物和鎂合金，制成的支架與硅酮和金屬支架相比具有優(yōu)勢(shì)。普通支架如果在氣道內(nèi)放置超過(guò)6 個(gè)月，就容易發(fā)生再狹窄[20]。而它們會(huì)隨著時(shí)間的推移而降解，避免了因支架留置過(guò)長(zhǎng)時(shí)間或移除時(shí)產(chǎn)生的并發(fā)癥，從而降低出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于患有氣管軟化或氣管狹窄的兒童來(lái)說(shuō)，可降解支架是一種更有利的手段[21]。鎂合金具有生物可降解性、生物相容性和優(yōu)異的力學(xué)性能[22]。但鎂在體內(nèi)的降解速率快，在支架表面結(jié)合聚合物涂層材料，不但耐蝕性好，抗菌性能顯著，且不會(huì)影響鎂合金原有良好的生物相容性[23]。鎂與其他金屬合成之后會(huì)產(chǎn)生不同的效能，Wu 等[24]新開(kāi)發(fā)的AZXM 合金由鎂鋁鋅鈣錳組成，加入鈣降低了鋁的含量，降低了細(xì)胞毒性。臨床醫(yī)生可以在治療上多一種選擇，而不需要擔(dān)心支架的長(zhǎng)期放置或取出帶來(lái)的麻煩[25]。由可降解聚合物制作出的3D打印支架也已經(jīng)從動(dòng)物研究轉(zhuǎn)移到患者[26]。

3.3 藥物洗脫支架（drug-eluting airway stents，DES）DES 是通過(guò)涂層將支架和藥物結(jié)合的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)的，將藥物包裹在涂層材料里，然后緩慢釋放。涂層材料包括有機(jī)材料、無(wú)機(jī)材料及生物材料等[27]。目前主要使用聚合物涂層和納米材料涂層去結(jié)合具有抗炎、抗腫瘤等作用機(jī)制的藥物。在Sindeeva等[28]的研究中，甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉被用于常規(guī)抗炎藥物結(jié)合聚合物涂層的新型支架，用于減少局部炎癥和預(yù)防支架置入后的再狹窄。Li 等[29]研制了三氧化二砷結(jié)合納米材料涂層的自膨脹式金屬支架，用于抑制兔氣管肉芽組織增生。納米材料涂層在減輕肉芽組織形成、提高氣道通暢性方面要優(yōu)于聚合物涂層。因此，納米材料涂層是制作藥物洗脫支架的良好材料[30]。也有人將這兩種涂層結(jié)合，制備了一種新型的聚乳酸/銀納米粒子涂層氣道支架[31]。Xu 等[32]將紫杉醇與硅樹(shù)脂結(jié)合，觀察硅膠支架的藥物釋放情況。這也給了大家新的啟發(fā)：將抗腫瘤藥物融入支架，使藥物的釋放局部化，副作用最小化。Duvvuri 等[33]進(jìn)行了鼠喉氣管狹窄模型的實(shí)驗(yàn)，使用一定濃度劑量的雷帕霉素洗脫生物降解支架，減少小鼠氣管瘢痕和正常成纖維細(xì)胞增殖和膠原基因表達(dá)。Maity 等[34]為了預(yù)防支架相關(guān)的感染，在3D 打印支架的墨水中加入環(huán)丙沙星，隨著時(shí)間的推移藥物在體外釋放，因此具有支架的抗菌活性。DES 中藥物的釋放與支架或涂層的降解有關(guān)，為了達(dá)到治療的同時(shí)減少藥物的毒副作用，實(shí)現(xiàn)最佳的藥物釋放動(dòng)力學(xué)和載藥量是DES 面臨的最大挑戰(zhàn)。

4 小結(jié)與展望

由于世界范圍內(nèi)AS 患者的生活質(zhì)量很差，尤其是在惡性腫瘤引起的狹窄中，患者的生存期不長(zhǎng)，氣管支架的置入通常挽救了他們的生命，給了患者一線生機(jī)，為后續(xù)進(jìn)一步治療創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。為了提高現(xiàn)有支架的安全性及效果，從而改善患者的預(yù)后，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。研究人員和臨床醫(yī)生都非常重視開(kāi)發(fā)新的支架、改良支架置入方法，盡可能使現(xiàn)有的硅酮支架、金屬支架出現(xiàn)并發(fā)癥的概率降到最低，雖然藥物洗脫支架和3D 打印支架、生物降解支架的結(jié)合目前存在著不少問(wèn)題待解決，但這也正是未來(lái)研究的方向，技術(shù)只會(huì)越來(lái)越進(jìn)步，終有一天，多功能、個(gè)性化治療的定制支架將被安放在屬于它們的位置。甚至在4D 打印技術(shù)的幫助下，能夠開(kāi)發(fā)出一種隨著特定刺激的變化，改變功能或形狀的理想支架。