神經(jīng)肌肉電刺激對(duì)衰老過程骨骼肌功能的研究

李 凱 ，崔婷婷，袁 芳 ，梁植鈴，陳健文

（1.第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院，陜西 西安，710032；2.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州，510006 3.中山大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州，528478）

人類衰老的過程伴隨著骨骼肌質(zhì)量下降和功能的逐漸加速衰退。有文獻(xiàn)報(bào)道：30歲以后，每10年，肌肉質(zhì)量以3%-8%的速率下降[1]。1989年Rosenberg還針對(duì)老年人群出現(xiàn)的骨骼肌老化現(xiàn)象，提出了“Sarcopenia”，即：骨骼肌衰減癥[2]。盡管目前關(guān)于骨骼肌衰減癥的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，但是其共同特點(diǎn)是與年齡增加相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量和功能丟失[3]。

骨骼肌的收縮依賴于神經(jīng)的調(diào)節(jié)和協(xié)作，而這一個(gè)過程也會(huì)隨著年齡增長而發(fā)生去神經(jīng)支配。在衰老的進(jìn)程中，由于肌蛋白平衡受損、肌纖維去神經(jīng)支配以及運(yùn)動(dòng)單位（Motor unit，MU) 重塑，人體內(nèi)的MU數(shù)目會(huì)逐漸減少，導(dǎo)致漸進(jìn)的肌纖維萎縮和流失[4]。

面部肌肉的衰老是皮膚、軟組織和骨骼改變累積的結(jié)果，其中骨骼肌重塑、肌肉改變也起到重要的作用[5]。

神經(jīng)肌肉電流刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）也稱為肌肉電流刺激（electrical muscle stimulation，EMS），作為一種對(duì)抗各種原因?qū)е碌募∪馕s、去神經(jīng)支配現(xiàn)象的干預(yù)措施，可以保持肌肉質(zhì)量和數(shù)量、減少肌肉萎縮和增加關(guān)節(jié)自主活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)幅度，促進(jìn)肌肉恢復(fù)神經(jīng)支配，被廣泛用于不能開展抗阻訓(xùn)練人群的替代治療、防止機(jī)體各部位肌肉萎縮，保持肌肉力量[6]。NMES還可用于減少水腫、促進(jìn)組織愈合和減少疼痛等[7,8]。

較之有關(guān)NMES被廣泛應(yīng)用于各種原因?qū)е碌闹車窠?jīng)肌肉損傷后修復(fù)的廣泛報(bào)道，其在延緩衰老和醫(yī)療美容方面的研究和應(yīng)用值得進(jìn)一步闡明和關(guān)注。

1 微電流刺激作用原理

1.1 微電流刺激作用原理及主要參數(shù)設(shè)置

通過電流刺激產(chǎn)生肌肉運(yùn)動(dòng)的設(shè)想，最早可以追溯到1790年，Luigi Galvani 首次發(fā)現(xiàn)將電線纏繞在青蛙腿上，可以產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)。1831年，Micheal Faraday發(fā)現(xiàn)電流可以刺激神經(jīng)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)[9]。1925年，Charles Sherrington提出了運(yùn)動(dòng)單位（Motor unit，MU）的概念，即：一個(gè)脊髓的α-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，和受其支配的全部肌肉纖維所組成的肌肉收縮的最基本單位就是一個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元[10]。在此基礎(chǔ)上，Henneman提出了肌纖維招募理論（Henneman size principle）即：肌肉收縮克服外部阻力的過程中，肌纖維遵循著從小到大的原則被募集[11]。根據(jù)肌纖維招募理論，主動(dòng)收縮過程中招募運(yùn)動(dòng)單位，是一種不同步的從慢肌纖維到快肌纖維擴(kuò)散的模式[11]。NMES作用原理是通過將電極固定于肌腹表面或直接作用于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)后，利用一定頻率（一般為20～50 Hz）電流，刺激特定神經(jīng)或肌肉，使得運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突或其分枝去極化，募集運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，最終引起肌肉收縮或抽搐，從而達(dá)到提高肌肉功能、減少肌肉萎縮，對(duì)抗衰老、促進(jìn)肌肉康復(fù)、改善運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)等目的[12]。

研究顯示，NMES興奮組織的刺激效率取決于組織特性及各種刺激參數(shù)，且儀器的參數(shù)會(huì)影響肌肉疲勞產(chǎn)生的快慢[13]。NMES的常見參數(shù)，包括刺激頻率、脈沖脈寬/維持時(shí)間、循環(huán)次數(shù)、強(qiáng)度、脈沖坡度時(shí)間、波形、“開關(guān)”時(shí)間等，選擇不同參數(shù)和電極的放置位置可以產(chǎn)生不同的刺激模式和效果[7,14]。

1.2 刺激頻率

刺激頻率一般為30～50Hz范圍，增加刺激頻率達(dá)到更好肌肉收縮效果的原理是因?yàn)榭梢栽黾用總€(gè)運(yùn)動(dòng)單位的力矩輸出，但是不能激活更多的運(yùn)動(dòng)單位。當(dāng)刺激頻率增加到一定程度，肌纖維產(chǎn)生的力矩達(dá)到最大值后，再增加刺激頻率反而會(huì)導(dǎo)致肌肉疲勞和肌力降低[13]。有研究顯示，刺激頻率從低到高的漸變刺激方式，較之恒定的頻率具有更好的效果[15]。

1.3 刺激強(qiáng)度

刺激強(qiáng)度即電壓，其強(qiáng)度越高，就可以激活更多的運(yùn)動(dòng)單位。與此同時(shí)，刺激強(qiáng)度過高會(huì)激活電極附近支配拮抗肌肉的神經(jīng)纖維，反而降低效果[13]。在選擇刺激強(qiáng)度時(shí)，需要結(jié)合個(gè)體耐受性、刺激部位的皮褶厚度等綜合考慮，確定最適合的刺激強(qiáng)度[15]。

1.4 “開關(guān)”時(shí)間

盡管延長刺激時(shí)間可以使得肌纖維更易克服電阻，運(yùn)動(dòng)單位激活更為容易，從而增強(qiáng)肌力。同時(shí)，刺激時(shí)間過會(huì)長也引起肌肉疲勞，導(dǎo)致效果降低。研究認(rèn)為以一定的刺激間隔時(shí)間進(jìn)行刺激，可以使神經(jīng)肌肉系統(tǒng)得到休息調(diào)整[15]?！伴_關(guān)”時(shí)間即：刺激時(shí)間和間隔時(shí)間，其常用的范圍從1：1到1：5[15]。

1.5 脈沖寬度

NMES通常采用30-50 Hz的雙相脈沖，脈沖寬度為200～400μs[7]。脈沖寬度越大，能夠激活的神經(jīng)纖維直徑范圍越大，且直徑較大的神經(jīng)纖維首先激活。即：脈沖寬度增加，激活的神經(jīng)纖維直徑平均值減少，但是纖維總數(shù)增加[15]。當(dāng)脈沖值達(dá)到一定范圍后，被激活的神經(jīng)纖維數(shù)目達(dá)到最大值，將不再變化[16]。

1.6 波形

常見的波形有對(duì)稱、不對(duì)稱、單相、雙相、多相等，目前應(yīng)用較多的波形為對(duì)稱雙相波形[7,15]。實(shí)際使用過程中，必須整合各個(gè)參數(shù)，方能達(dá)到最佳的效果[15]。

2 NMES 作用機(jī)制

伴隨著衰老的進(jìn)程，出現(xiàn)的骨骼肌萎縮是一個(gè)復(fù)雜的過程[17]。老年人缺乏運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)不良和激素水平的改變，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭數(shù)目減少，毛細(xì)血管血供受損，衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量減少、炎癥細(xì)胞的滲出和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的負(fù)氮平衡，以及線粒體功能失衡引起的代謝不正常（如胰島素耐受）等，均會(huì)導(dǎo)致肌肉修復(fù)能力的降低、共同加劇骨骼肌肌肉的質(zhì)量和數(shù)量的降低[18]。

2.1 防止肌纖維去神經(jīng)支配

無論是中風(fēng)或脊髓損傷引起的肌無力和麻痹，還是衰老導(dǎo)致的漸進(jìn)性的肌肉萎縮，肌纖維去神經(jīng)支配都參與其中，導(dǎo)致肌肉因?yàn)槿狈ι窠?jīng)支配，無法產(chǎn)生自主收縮，最終影響肌肉功能[4]。

NMES可以刺激肌肉被動(dòng)收縮，達(dá)到防止各種原因引起的去神經(jīng)支配引起的肌肉萎縮，保持肌肉的重量和功能。NMES刺激運(yùn)動(dòng)突觸去極化，直接將下行信號(hào)傳遞到運(yùn)動(dòng)終板，激活肌纖維運(yùn)動(dòng)單位，這一過程并不涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[19]。反過來，來自去極化，肌梭、神經(jīng)腱梭和皮膚感受器的傳入神經(jīng)信號(hào)激活脊髓神經(jīng)元，再下調(diào)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。這樣傳入和傳出神經(jīng)兩方面同時(shí)發(fā)揮作用，最終使得中樞和外周神經(jīng)都參與，從而有效控制各種原因引起的去神經(jīng)支配，達(dá)到延緩衰老伴隨的骨骼肌去神經(jīng)支配現(xiàn)象[20]。

2.2 促進(jìn)軸突和運(yùn)動(dòng)單位再生

NMES可以促進(jìn)軸突和運(yùn)動(dòng)單位再生，促進(jìn)周圍神經(jīng)再生和恢復(fù)肌肉神經(jīng)支配[21]。動(dòng)物試驗(yàn)顯示：NMES可以刺激軸突再生的重要營養(yǎng)因子BDNF等的表達(dá)，加速神經(jīng)肌肉接頭處的軸突再生和肌肉神經(jīng)支配的恢復(fù)過程。相關(guān)機(jī)制與通過原肌球蛋白相關(guān)的激酶受體B(trkB)，激活BDNF-PLC/Ras-PI3K/MEK信號(hào)通路有關(guān)[22]。

除此之外，NMES產(chǎn)生的電場可以刺激雪旺細(xì)胞（Schwann cell，SC）分裂再生。SC再生形成的Bungner帶為軸突再生提供支撐并且起到定向作用，并且SC還可以與再生軸突形成縫隙連接和緊密連接，完成各種物質(zhì)的交換[23]。NEMS可以對(duì)軸突內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白、微絲和微管具有產(chǎn)生趨向作用，加速細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的運(yùn)輸，為軸索再生提供物質(zhì)基礎(chǔ)[24]。

2.3 NMES 促進(jìn)血液循環(huán)

骨骼肌里的的毛細(xì)血管分布直接關(guān)系到氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)在肌肉的運(yùn)輸，氧氣直接關(guān)系到肌肉纖維的生長長度。隨著衰老，骨骼肌肉里的毛細(xì)血管的結(jié)構(gòu)和功能的改變，會(huì)影響肌肉的質(zhì)量[25]。高頻率的NMES可以改善肌肉的毛細(xì)血管，刺激血管再生和肌肉纖維的毛細(xì)血管化[26]。電刺激還可以刺激感覺神經(jīng)末梢，進(jìn)而激活軸突反射，引起血管擴(kuò)張[15]。

2.4 NMES 改善肌肉形態(tài)

研究顯示：肌肉橫斷面積（CSA）和肌肉力量呈高度相關(guān)[3]。健康老年人的股側(cè)肌和股內(nèi)側(cè)肌通過8周的高頻率NMES（75 Hz）干預(yù)，可以明顯增加CSA[20]。針對(duì)89名75到96歲生活可以自理的老年人群為期4個(gè)月的NMES干預(yù)結(jié)果表明：NMES可以誘導(dǎo)和提高膝伸肌的CSA，NMES結(jié)合自主運(yùn)動(dòng)組，效果則更加明顯[27]。9周的NMES可以增加快肌纖維的直徑和占比，但是會(huì)降低慢肌纖維的直徑[28]。上述骨骼肌形態(tài)學(xué)的改變，也反映了NMES對(duì)于防止肌肉萎縮的作用。

2.5 NMES 改善骨骼肌能量代謝

NMES可以改善能量消耗、碳水化合物的氧化過程和整個(gè)機(jī)體的血糖代謝[29]。低頻率NMES刺激可以使得三羧酸循環(huán)的限速酶檸檬酸合成酶的活性水平增加9%～31%[30]。

綜上所述，NMES可以通過刺激軸突和運(yùn)動(dòng)單位再生、防止肌纖維去神經(jīng)支配、改善突觸和運(yùn)動(dòng)單位的營養(yǎng)供給，促進(jìn)肌肉血液循環(huán)，改善代謝等，達(dá)到對(duì)抗因衰老導(dǎo)致的各部位肌肉的萎縮和功能衰退。

3 NMES 延緩衰老的應(yīng)用效果

3.1 延緩面部衰老

面部老化由多種因素導(dǎo)致，涉及皮膚、及其深層軟組織如：脂肪、肌肉、筋膜韌帶等。深層軟組織的改變主要體現(xiàn)在因?yàn)槟z原蛋白、脂肪和肌肉等流失導(dǎo)致的容積丟失和重力作用所致的肌肉、韌帶附著點(diǎn)下移，最終引起松垂[31,32]。

盡管衰老是正常的生理過程，但是骨骼肌纖維具有一定程度的可塑性，肌肉萎縮和流失的現(xiàn)象可以通過訓(xùn)練得到逆轉(zhuǎn)[33,34]。根據(jù)這一原理，通過各種訓(xùn)練，或者儀器防止肌肉萎縮，就可以一定程度達(dá)到對(duì)抗面部老化的效果。雖然抗阻訓(xùn)練被證實(shí)是一種有效的對(duì)抗神經(jīng)肌肉衰退的手段，但是特定情況下，如面部肌肉等特殊部位肌肉，無法進(jìn)行抗阻訓(xùn)練。通過臉部瑜伽來改善面容的臨床研究顯示：通過進(jìn)行針對(duì)臉部肌肉的特殊運(yùn)動(dòng)，可以改善面中部和下部的豐滿度，其機(jī)制與訓(xùn)練促進(jìn)了面部肌肉肥大有關(guān)[32]。亦有研究顯示：利用NMES裝置連續(xù)刺激面部皮膚20分鐘/天，一周5天，連續(xù)12周，可使顴大肌厚度增加18%，肌肉硬度、張力和提振均得到改善[6]。

針對(duì)社區(qū)65歲以上社區(qū)健康老年人的隨機(jī)、雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，采取一周6次，每次20min，持續(xù)6周的NMES治療，電流強(qiáng)度逐漸增強(qiáng)至6.0～7.5mA，較之安慰劑組低于0.5mA電流刺激，NMES干預(yù)可以有效增強(qiáng)面部咀嚼肌厚度和最大咬合力[35]。

3.2 維持衰老人群的肌肉功能

骨骼肌占人體重量40%,內(nèi)含有大量衛(wèi)星細(xì)胞干細(xì)胞,因此具有高可塑性及再生能力。針對(duì)健康老年人群研究顯示：NMES刺激8周可以通過促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞和肌纖維融合，達(dá)到改善骨骼肌再生的作用[35]。多項(xiàng)關(guān)于NMES針對(duì)健康老年人群不同部位肌肉的干預(yù)提示：NMES可以一定程度改善衰老肌肉的質(zhì)量或力量[36]。以能夠生活自理的健康老年人群為研究對(duì)象，ES可以提升肌肉扭矩和功能，同時(shí)還增加快肌纖維的大小[37]。300 ms、70 Hz、20～60 mA電刺激健康老年人的足部背屈肌，可以改善步態(tài)搖擺，增加踝部肌肉力量[38]。NMES干預(yù)還可以縮短老年人完成日常活動(dòng)所需時(shí)間（如爬樓梯），并且具有更高水平的肌肉力量和下肢力量[39]。通過NEMS可以有效改善因衰老導(dǎo)致的肌肉功能衰退，使得老年人具有更佳的步態(tài)和平衡能力[40]。

上述NMES對(duì)抗健康衰老人群不同肌肉群的功能衰退和質(zhì)量降低的效果，從另一個(gè)方面證實(shí)了該類儀器對(duì)抗因衰老導(dǎo)致的肌肉萎縮的效果。

4 NMES 局限性

不同于生理性的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)刺激激活一個(gè)運(yùn)動(dòng)單位里所有肌肉纖維的特點(diǎn)，NMES直接非選擇性地激活電極附近的肌纖維，而非激活完整的一個(gè)運(yùn)動(dòng)單位[21]。NMES激發(fā)的肌肉收縮力量通常也比較低，通常小于最大自主收縮力（maxium muscle capacity,MVC）的50%。NMES激發(fā)的力量降低也很迅速，即：容易產(chǎn)生肌肉疲勞。NMES激發(fā)的肌肉力量相對(duì)較低，且易快速導(dǎo)致肌疲勞的特點(diǎn)，限制了NMES對(duì)于神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的刺激和肌肉的適應(yīng)性肥大和生長[7]。同時(shí)，神經(jīng)肌肉電刺激具體作用于健康人體的電刺激參數(shù)最佳搭配還未確立，其效果還有待大量、不同人群的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

5 展望

自1964年，電流刺激被用于糾正中風(fēng)后半身不遂患者離床活動(dòng)后的足下垂至今[41]，NMES的應(yīng)用已經(jīng)從疾病或者術(shù)后患者的康復(fù)，逐漸擴(kuò)展到健康人群對(duì)抗衰老和面部美容[6,42]。盡管目前，對(duì)抗面部老化的最直接有效的方法仍是面部除皺或面部提升，但是NMES具有不良反應(yīng)輕微、易于操作且無創(chuàng)等特性?；谇笆鲫P(guān)于NMES裝置可以促進(jìn)皮膚血液循環(huán)，防止刺激局部肌肉流失、促進(jìn)肌單元神經(jīng)修復(fù)的基礎(chǔ)研究，以及該類儀器在防止肌肉流失、促進(jìn)血液循環(huán)、止痛、刺激皮膚傷口愈合、促進(jìn)藥物經(jīng)皮導(dǎo)入和透皮吸收等的研究[42]，通過NMES防止面部肌肉流失，延緩面部松弛和下垂的效果，值得進(jìn)一步研究和關(guān)注。