595nm 脈沖染料激光治療皮膚血管性疾病研究進(jìn)展

侯 玥，梁 杰

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 整形外科，廣東 湛江，524000）

自1960年西奧多梅曼設(shè)計(jì)了第一臺(tái)紅寶石激光器以來(lái)，激光生物學(xué)作用機(jī)制的研究及激光醫(yī)療設(shè)備的研制迅猛發(fā)展。1963年，美國(guó)的Goldman L.嘗試?yán)眉す獾纳飳W(xué)效應(yīng)進(jìn)行皮膚疾病的治療，并成功用紅寶石激光治療良性皮膚損害和文身。1981年，Anderson和Parish發(fā)現(xiàn)皮膚血管可被染料激光選擇性破壞，氧合血紅蛋白能選擇特定波長(zhǎng)而又不被其他色基（黑色素）吸收的激光。1983年，他們提出選擇性光熱作用理論（Theory of selective photothermolysis)，其精髓是根據(jù)不同組織的生物學(xué)特性，選擇合適的激光參數(shù)，以保證最有效治療病變部位的同時(shí)，對(duì)周圍正常組織的損傷最小。根據(jù)該理論設(shè)計(jì)的脈沖染料激光（Pulsed dye laser，PDL），其能量可選擇性被血紅蛋白強(qiáng)吸收，而水和黑色素吸收率低，激光能量轉(zhuǎn)化后有目的地導(dǎo)致血紅蛋白升溫、凝固，繼而引起血管內(nèi)皮與血管壁蛋白的變性、凝固、壞死，逐漸纖維化，最終被機(jī)體吞噬系統(tǒng)吸收。綜合皮膚色素影響、組織穿透能力等因素，595nm波長(zhǎng)脈沖染料激光是目前臨床最常用于治療皮膚血管性疾病的激光器之一，筆者現(xiàn)將595nm脈沖染料激光治療皮膚血管性疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 鮮紅斑痣

鮮紅斑痣 (Port wine stain，PWS) 俗稱“紅胎記”，是一種良性、先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張畸形，其發(fā)病率約為0.3%，病變皮膚或黏膜表現(xiàn)為鮮紅色、暗紅色或紫紅色斑片，壓迫退色，大小、形狀、數(shù)量不定，邊緣與正常皮膚分界清晰、一般不高出皮膚表面，病變內(nèi)可有結(jié)節(jié)或疣狀物生長(zhǎng)。病理檢查可見(jiàn)真皮內(nèi)存在畸形的毛細(xì)血管團(tuán)，畸形血管隨年齡增長(zhǎng)可能出現(xiàn)不同程度的擴(kuò)張[1]。脈沖染料激光是目前臨床治療鮮紅斑痣最常用的激光，585nm或595nm波長(zhǎng)激光能被氧合血紅蛋白很好地吸收，但相較之下595 nm 波長(zhǎng)激光的組織穿透性更好，且595 nm PDL可提供0.45ms～40ms可調(diào)的脈寬，在保持血管特異性的基礎(chǔ)上,又減少了治療時(shí)可能出現(xiàn)的血管爆裂、出血、紫癜等現(xiàn)象;同時(shí)結(jié)合使用表皮冷卻技術(shù),以允許使用更高的能量而不增加表皮損傷的風(fēng)險(xiǎn)，也減輕了治療時(shí)的疼痛感，使療效進(jìn)一步提高。目前已有眾多的研究表明595nm PDL對(duì)PWS的確切療效，并探究了影響其療效的各種因素。Liu等研究者調(diào)查了使用595nm PDL治療中國(guó)患者PWS的有效性，結(jié)果在完成研究的184名患者中，有83.2%的患者取得了優(yōu)異或良好的改善，并發(fā)現(xiàn)76%的面部PWS、43%的頸部PWS和20.8%的軀干或四肢PWS有＞75%的改善。其中僅11例（6.0%）出現(xiàn)明顯的色素沉著，但可在6個(gè)月內(nèi)消退[2]。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)對(duì)261例PWS患者的回顧性研究結(jié)果顯示，所有患者在經(jīng)平均4到5次595nm PDL治療后都有所改善，并在評(píng)估了療效與不同治療次數(shù)、病變部位、顏色以及肥大程度和激光脈寬選擇的相關(guān)性后，發(fā)現(xiàn)干預(yù)越早，療效越好，位于臉頰、頸部和前額的病變的治療效果優(yōu)于口腔、眼眶和鼻子區(qū)域的病變，建議使用小于3 ms的短脈寬進(jìn)行4至5次的PWS治療[3]。一份對(duì)259例病例的回顧性研究也提示，PWS的顏色、面積、解剖部位和治療次數(shù)是影響療效的主要因素[4]。Yu等對(duì)595nm PDL治療的兩種光斑大?。?mm和10mm）之間的安全性和效果進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果表明不同光斑大小、不同治療間隔時(shí)間的療效和安全性沒(méi)有顯著性差異，但10mm光斑能更有效地減少能量密度、縮短治療時(shí)間，且不增加副作用[5]。595nmPDL對(duì)于具有較深膚色患者的鮮紅斑痣也同樣擁有良好且安全的療效，但由于表皮中的黑色素可與血紅蛋白產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性作用，PDL治療可能導(dǎo)致非特異性熱損傷，并且使血紅蛋白吸收的能量不足，從而增加了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，使治療的有效性降低，因此結(jié)合表皮冷卻技術(shù)可有效提高深膚色患者治療的安全性[6,7]。雖然經(jīng)過(guò)PDL治療的病灶大部分在顏色及大小上獲得改善，但仍有報(bào)道表明還有約20%的病灶可出現(xiàn)治療抵抗[8]。有研究者發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)反射共聚焦顯微鏡下，抵抗型PWS血管具有顯著更高的血流量、更大的直徑，并且位于皮膚更深處[9]。因此，臨床上可選擇聯(lián)合其他激光與藥物治療抵抗型或更深的鮮紅斑痣[10-12]。

2 血管瘤

血管瘤包括嬰兒血管瘤、Kaposi樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、叢狀血管瘤等，而目前脈沖染料激光針對(duì)于嬰幼兒血管瘤的治療已得到廣泛的研究與臨床應(yīng)用。嬰幼兒血管瘤(Infantile Hemangioma，IH)是一種發(fā)生在皮膚和軟組織的良性腫瘤，病理表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生，根據(jù)臨床分類可分為淺表性、深在性、混合性（即淺表性+深在性）等[13]。目前可用于治療嬰幼兒血管瘤的治療方法有局部外用或系統(tǒng)用藥、激光、局部注射等。在激光治療當(dāng)中，脈沖染料激光臨床療效顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是目前治療淺表性嬰兒血管瘤的首選激光[14]。在1989年，Glassberg等[15]首次報(bào)道了使用585 nm脈沖染料激光成功治療一例患有頭部和頸部的大面積毛細(xì)血管瘤的新生兒。Chen[16]等研究者回顧性分析了10年來(lái)使用595nm PDL治療的共657例淺表血管瘤嬰兒患者，總有效率為91.17%（超過(guò) 60% 的患者的清除率超過(guò) 72.45%，超過(guò) 90%的患者的清除率超過(guò)36.68%），并指出具有更長(zhǎng)波長(zhǎng)的595 nm PDL可以滲透到更深的皮膚，從而可選擇性地靶向更深的血管。在針對(duì)新生兒期嬰幼兒血管瘤采取PDL治療的臨床療效及安全性的報(bào)道中，結(jié)果顯示在實(shí)現(xiàn)良好的治療效果前提下，嬰幼兒血管瘤在新生兒時(shí)期采取PDL治療所需治療能量更低，且治療后新生兒組紫癜消退更快[17]。雖然患兒往往只有幾天或幾個(gè)月大小，但由于激光治療過(guò)程極其短暫，疼痛為間歇性，再者血管瘤組織不僅可因麻醉藥的推注而脫色從而導(dǎo)致療效下降，而且全麻時(shí)醫(yī)師無(wú)法通過(guò)觀察患兒反應(yīng)以避免損傷周圍組織，故一般不建議采用任何麻醉措施。

脈沖染料激光作為嬰幼兒血管瘤重要的輔助治療手段，對(duì)于復(fù)雜或廣泛性的嬰幼兒血管瘤，其與其他治療方式聯(lián)合應(yīng)用不僅在保證療效的同時(shí)減小了副反應(yīng)，還節(jié)省了治療成本。（1）聯(lián)合口服或外用β受體阻滯劑：目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了595nm PDL聯(lián)合口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤，經(jīng)過(guò)二者協(xié)同作用后，瘤體治療效果明顯，縮短了激光治療療程、次數(shù)和服藥時(shí)間，減少了單純激光多次治療和服藥可能帶來(lái)的不良反應(yīng)[18-21]。還有研究者對(duì)采取口服普萘洛爾治療，但停藥后血管瘤未痊愈的患兒再行595nmPDL治療，這些患兒經(jīng)3～5次治療后均痊愈[22]，提示了當(dāng)藥物控制效果不佳或者藥物治療后仍有殘留的局部病變時(shí)，特別是對(duì)于頭面部、會(huì)陰區(qū)等敏感部位，進(jìn)行適當(dāng)?shù)腜DL干預(yù)，可能起到較好的預(yù)期治療效果。在外用β受體阻滯劑中，根據(jù)最新嬰兒血管瘤治療專家共識(shí)，目前國(guó)內(nèi)以噻嗎洛爾滴眼液及卡替洛爾滴眼液為主[23]。595nm PDL聯(lián)合噻嗎洛爾滴眼液或卡替洛爾滴眼液外用治療淺表性血管瘤的療效常常優(yōu)于單獨(dú)治療[24-26]，其原理可能是由于擴(kuò)散的β受體阻滯劑與PDL在療效上可產(chǎn)生累加作用，從而進(jìn)一步加強(qiáng)療效25。β受體阻滯劑藥物的外用劑型除滴眼液之外，近來(lái)水溶液、凝膠及乳膏也作為使用劑型，它們與595nm PDL聯(lián)用也可進(jìn)一步提升淺表性血管瘤治療效果，且安全性高[27-32]。仇雅璟[33]等研究者首次制備了美托洛爾凝膠并用于治療淺表性嬰幼兒血管瘤，獲得了較好的治療效果。相較于普萘洛爾、噻嗎洛爾以及卡替洛爾等非選擇性β受體阻滯劑，美托洛爾作為高選擇性的β1受體阻滯劑，可降低誘發(fā)支氣管哮喘及加重心臟疾患等風(fēng)險(xiǎn)，但目前暫未有其與595nm PDL聯(lián)用治療的多中心臨床研究的報(bào)道。

（2）聯(lián)合其他藥物或激光：由于PDL組織穿透能力有限，對(duì)于生長(zhǎng)快速、深在或明顯增厚凸起的混合型血管瘤，一般采用PDL與糖皮質(zhì)激素或平陽(yáng)霉素、無(wú)水乙醇、聚桂醇等硬化劑注射聯(lián)合應(yīng)用的治療方式，例如當(dāng)瘤體厚度超過(guò)約2 mm時(shí)，先行平陽(yáng)霉素等抗腫瘤藥物注射治療，使增生的毛細(xì)血管受到抑制，瘤體變薄后再行PDL治療通常效果更佳[34]。對(duì)于嬰幼兒重癥血管瘤，PDL則可作為輔助治療手段減少全身性糖皮質(zhì)激素或其他藥物的使用劑量。聯(lián)合治療方式中，PDL還與5-ALA凝膠、5%咪喹莫特乳膏外用或其他類型的激光如1064nm Nd：YAG序貫照射治療以作為更有效、安全的方案[35-39]。

嬰幼兒血管瘤的皮損部位多樣，且深淺不一，單一的治療方法仍然不能完全消除部分患者的皮損，故目前越來(lái)越注重綜合治療，而595nm PDL是其中重要的治療方法之一。

3 毛細(xì)血管擴(kuò)張

毛細(xì)血管擴(kuò)張（Telangiectasis）可作為一些疾病的主要癥狀，也可繼發(fā)于一些皮膚病及全身性疾病，有的由物理、地理因素造成，部分健康人也可無(wú)任何誘因地出現(xiàn)面部毛細(xì)血管擴(kuò)張。多類毛細(xì)血管擴(kuò)張經(jīng)595nm PDL治療后，均可有一定的改善。面部毛細(xì)血管擴(kuò)張（Facial telangiectasia）主要表現(xiàn)為面部皮膚泛紅，常伴有絲狀、點(diǎn)狀、星芒狀或片狀紅斑[40]，Gao等學(xué)者回顧性研究了應(yīng)用595nm PDL治療面部毛細(xì)血管擴(kuò)張的治療效果（能量密度9-11 J/cm2，脈寬10/20 ms,光斑大小7/10 mm），幾乎所有患者（95%）都得到了顯著改善或幾乎完全清除病灶[41,42]。遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Hereditary hemorrhagic telangiectasia.HHT)是以一種出血和血管擴(kuò)張為主要表現(xiàn)的遺傳性家族疾病，其特征性皮膚病變類似于毛細(xì)血管擴(kuò)張癥或毛細(xì)血管瘤[43]。Halachmi[44]等研究者對(duì)8名確診為HHT的患者進(jìn)行了每3個(gè)月一次的PDL治療（能量密度9.5-11 J/cm2，脈寬1.5ms,光斑大小5-7mm），結(jié)果中患者平均經(jīng)過(guò)2.6次治療后可得到極好的改善（清除率75%-100%）。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)595nmPDL聯(lián)合Nd：YAG 激光在HHT的皮膚黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張病變的治療中，也取得了安全、有效、令人滿意的治療效果[45,46]。血管痣（Vascular nevus）是一種局限性毛細(xì)血管擴(kuò)張，Zhang[47]等在對(duì)110例患有面部血管痣的兒童的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，大小直徑光斑結(jié)合使用595nmPDL的治療效果顯著（初始治療后清除率為90.9%）。除此之外，在對(duì)于毛細(xì)血管擴(kuò)張型酒渣鼻（Rosacea）的綜合治療當(dāng)中，聯(lián)合或單獨(dú)使用595nm PDL均可提高近期、遠(yuǎn)期療效和改善患者的生活質(zhì)量，安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用[48-53]，還有文獻(xiàn)報(bào)道PDL聯(lián)合極低劑量的異維A酸治療中重度酒渣鼻能夠明顯改善面部皮損，且安全性更高[54,55]。

4 總結(jié)

綜上所述，目前595nm PDL對(duì)鮮紅斑痣、淺表性血管瘤、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥等血管損害性皮膚疾病的治療效果得到廣大學(xué)者的認(rèn)可。但是，595nm PDL治療各類血管性皮膚疾病的最佳治療參數(shù)、首次治療時(shí)間及治療間隔等仍需更多更大樣本的臨床對(duì)照研究積累經(jīng)驗(yàn)。并且，為取得更佳的治療效果和患者滿意度，595nm PDL與各類藥物或其他激光等聯(lián)合應(yīng)用的綜合治療方法的相關(guān)探索越來(lái)越多，并逐漸成為主流，其參與的個(gè)性化治療方案成果也同樣值得期待。隨著激光技術(shù)的飛速進(jìn)步，595nm PDL或?qū)⒂懈鼘掗煹膽?yīng)用前景。