中草藥干預(yù)惡性腫瘤患者失眠的研究進(jìn)展

金嘉悅，馬雪嬌，任似夢(mèng)，韓寶瑾，張文政，劉 杰*

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029)

失眠是以頻繁而持續(xù)的入睡困難和（或）睡眠維持困難并導(dǎo)致睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙[1]，屬中醫(yī)不寐范疇，主要因腫瘤本身、相關(guān)治療及心理因素等而產(chǎn)生[2]。在惡性腫瘤患者中，發(fā)生率達(dá)30%～93.5%[3-6]，是普通人群（9%～33%）[4]的3倍，并且具有較重的癥狀負(fù)擔(dān)[7]。但是通常它被看作為“對(duì)癌癥診斷或治療而產(chǎn)生的階段性反應(yīng)”或微不足道的副反應(yīng)，而被患者及醫(yī)生忽視[8-9]，臨床確診率只有12.8%[5]。

在治療方面，主要有藥物治療、認(rèn)知行為治療、睡眠衛(wèi)生教育、影響因素的對(duì)癥治療等[10]。短、中效的苯二氮卓受體激動(dòng)劑或褪黑素受體激動(dòng)劑為首選推薦用藥[1]，但由于其產(chǎn)生的疲乏、次日嗜睡、鎮(zhèn)靜、步態(tài)不穩(wěn)等副作用[1]及后遺效應(yīng)、停藥效應(yīng)和長期依賴性[11]，常常被患者排斥；在心理治療方面，有研究表明認(rèn)知行為療法是非藥物治療的金標(biāo)準(zhǔn)療法[12]，但在具體治療的過程中存在患者依從性差、治療周期較長、專業(yè)人員培養(yǎng)不足[13]、費(fèi)用昂貴[9]等問題，使得此種方法未廣泛應(yīng)用。在中醫(yī)治療方面，外治療法[14-15]與功法[16]常常被應(yīng)用于惡性腫瘤失眠的治療，臨床試驗(yàn)研究表明，針灸、推拿、艾灸聯(lián)合子午流注、穴位貼敷等外治療法可以改善腫瘤患者的睡眠情況，且不良反應(yīng)事件報(bào)告較少；太極拳等功法在延長睡眠時(shí)間、減少覺醒次數(shù)等方面與認(rèn)知行為療法無組間差異[16]，并且具有更好的推廣性及可行性，但較少提及中草藥治療的療效及安全性。基于此，通過查閱近年來中草藥干預(yù)惡性腫瘤患者失眠癥的相關(guān)文獻(xiàn)，梳理治療惡性腫瘤患者失眠的常用藥物，并介紹相應(yīng)的機(jī)制研究及臨床療效，為臨床治療及科研提供思路和方向。

1 病因病機(jī)

失眠屬于中醫(yī)不寐范疇，其病機(jī)主要為陰陽失和，并受衛(wèi)氣影響，“衛(wèi)氣獨(dú)衛(wèi)其外，行于陽則陽氣盛，不得入于陰，陰虛，故目不瞑”（《靈樞》），故“不寐者病在陽不交陰”，病位在心、脾、肝、腎。癌腫是由血瘀痰濕癌毒相搏結(jié)而成[17-18]，可致氣血運(yùn)行不暢，營衛(wèi)失調(diào)，陽不交于陰，發(fā)生不寐。由于癌腫本身、相關(guān)治療、心理因素的不同，不同惡性腫瘤患者失眠所屬證型不盡相同。相關(guān)研究[19-21]表明，惡性腫瘤患者失眠證型分布以心膽氣虛證、心陰不足證、心脾兩虛證、心腎不交證、肝郁化火證較為多見。基于以上宏觀角度下中醫(yī)理論指導(dǎo)及悠久人用歷史經(jīng)驗(yàn)積累，發(fā)展出了天王補(bǔ)心丹、加味歸脾湯、孔圣枕中湯、酸棗仁湯等諸多有效方藥；并根據(jù)失眠癥的微觀病理生理機(jī)制，借助現(xiàn)代科技手段開展單味中草藥及藥對(duì)的藥理學(xué)研究，深入闡述中草藥療效作用機(jī)制。

2 常用中藥單味藥及藥對(duì)的干預(yù)機(jī)制

現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)研究表明，中藥單味藥及藥對(duì)可以增加患者促進(jìn)睡眠、減弱覺醒。主要通過干預(yù)睡眠調(diào)節(jié)的分子機(jī)制影響睡眠，如減少促進(jìn)覺醒/抑制睡眠物質(zhì)（去甲腎上腺素等）、增加促進(jìn)睡眠/抑制覺醒物質(zhì)（γ-氨基丁酸、5-羥色胺等）的表達(dá)與分泌。此外還可以干預(yù)上行覺醒系統(tǒng)及腹外側(cè)視前區(qū)和中間視前區(qū)的神經(jīng)元啟動(dòng)以調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律。

2.1 中藥單藥治療

2.1.1 石菖蒲—寧心安神 石菖蒲，辛、苦，溫，入心經(jīng)，開心竅，具有寧心安神益智、聰耳明目之功。細(xì)辛醚是石菖蒲的主要有效成分[22]，相關(guān)研究[23]表明，應(yīng)用高效液相色譜-電化學(xué)檢測(cè)器觀察石菖蒲對(duì)小鼠腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)石菖蒲可以降低腦組織中的多巴胺（DA），此外還可以降低大鼠腦組織興奮性氨基酸谷氨酸（Glu）水平，同時(shí)升高抑制性氨基酸γ-氨基丁酸（GABA）水平。從而抑制大腦興奮性，促進(jìn)睡眠。

2.1.2 五味子—斂神安五臟 五味子，酸、甘，溫，能補(bǔ)益心腎，寧心安神，同時(shí)味酸性收斂，精氣內(nèi)守，心神安寧而寤寐有調(diào)。木脂素和五味子乙素（SchB）是五味子鎮(zhèn)靜催眠作用的主要有效成分，Li Ning等[24]的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明，SchB可以增加腦組織和外周血GABA的水平，降低腦組織谷氨酸（Glu）的水平，改變腦組織和外周血γ-氨基丁酸（GABA）/谷氨酸（Glu）的比例，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠的作用，同時(shí)可以上調(diào)GABAARα1和GABAARγ2的mRNA表達(dá)增加GABA水平。GABA是參與興奮-抑制調(diào)節(jié)的物質(zhì)，當(dāng)中樞GABA含量增加時(shí)，可引起慢波睡眠量增加。

2.2 中藥藥對(duì)治療

2.2.1 酸棗仁-遠(yuǎn)志—養(yǎng)心陰，益肝血，交通心腎酸棗仁，味酸甘，性平，入心肝經(jīng)，酸甘化陰，能養(yǎng)心陰、益肝血，使魂有所歸，同時(shí)寧心安神；遠(yuǎn)志，味苦、辛，性平，入心腎經(jīng)，性善宣泄通達(dá)，既能開心氣而寧心安神，又能通腎氣而強(qiáng)志不忘，善交通心腎、安神定志，雙藥合參，安神助眠，功效廣泛。相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘研究表明[25-26]，酸棗仁-遠(yuǎn)志是支持度最高的常用藥對(duì)。Hong Luo等[27]通過代謝組學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)酸棗仁和遠(yuǎn)志配伍的鎮(zhèn)靜催眠作用可能與腦組織總蛋白中的5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺的調(diào)節(jié)有關(guān)，并且有五種與鎮(zhèn)靜催眠作用最相關(guān)的代謝途徑，分別是天冬氨酸和谷氨酸的代謝、苯丙氨酸的代謝等。

2.2.2 半夏-夏枯草—調(diào)和陰陽 《冷廬醫(yī)話》引《醫(yī)學(xué)秘旨》言：“蓋半夏得陰而生，夏枯草得陽而長，是陰陽配合之妙也”。《重訂靈蘭要覽》中也有“不寐之證，椿田每用制半夏、夏枯草各五錢，取陰陽相配之意，濃煎長流水，競(jìng)覆杯而臥”的論述。Yujie Sun等[28]通過予氯苯丙氨酸導(dǎo)致失眠的大鼠模型雙夏湯（半夏、夏枯草）水煎液的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，雙夏湯可以通過增加皮層中5-羥色胺（5-HT）的含量[F（4，55）=12.67）]，降低多巴胺、去甲腎上腺素來減輕氯苯丙氨酸引起的失眠，此外還可以通過增加5-HT1A和5-HT2A受體的表達(dá)、降低IL-1，TNF-α[F（5，36）=15.58]的水平來改善睡眠。

2.2.3 黃連-肉桂—交通心腎 黃連，味苦，性寒，瀉火力強(qiáng)，尤善清心火，對(duì)心經(jīng)熱盛所致的多種疾病均有較好療效；肉桂，味辛、甘，性大熱，能補(bǔ)火助陽，益陽消陰，通血脈，散寒凝；良藥合參，寒熱并用，相輔相成，有補(bǔ)南瀉北，交通心腎之用。洪曹棟等[29]通過對(duì)黃連-肉桂的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析得出該藥對(duì)治療失眠的分子作用機(jī)制可能與通過作用于INS、VEGFA以及炎性因子等，調(diào)節(jié)Toll樣受體信號(hào)通路、cAMP信號(hào)通路、GABA能突觸、胰島素抵抗等有關(guān)。黃運(yùn)芳等[30]對(duì)失眠模型大鼠運(yùn)用交泰丸（黃連、肉桂）治療后，通過對(duì)大鼠的中樞及外周神經(jīng)遞質(zhì)變化進(jìn)行的考察發(fā)現(xiàn)：交泰丸對(duì)大鼠腦組織中5-HT、GABA有明顯升高回調(diào)作用，以失眠大鼠為對(duì)照，予交泰丸之后腎上腺素（E）、谷氨酸（Glu）、多巴胺（DA）、Ach等神經(jīng)遞質(zhì)水平也基本呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，以肝臟、腎上腺和腦組織最為顯著。

2.2.4 酸棗仁-五味子—養(yǎng)陰血，斂精氣 酸棗仁，味酸甘，性平，入心肝經(jīng)，酸甘化陰，能養(yǎng)心陰、益肝血，使魂有所歸，同時(shí)寧心安神；五味子，酸、甘，溫，能補(bǔ)益心腎，寧心安神，同時(shí)味酸性收斂，精氣內(nèi)守，心神安寧而寤寐有調(diào)；雙藥合參，心肝腎同調(diào)，具有良好的除煩安神的功效。高家榮等[31-32]建立氯苯丙氨酸導(dǎo)致失眠的大鼠模型并予酸棗仁及五味子提取物1周后觀察大鼠下丘腦發(fā)現(xiàn)：大鼠下丘腦中GABA、5-HT、IL-Iβ含量明顯增加（P＜0.05或P＜0.01），5-HT1A受體mRNA表達(dá)上升，Glu、DA、去甲腎上腺素（NE）含量明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），且醇水雙提物中、高劑量組（8 g·kg-1、16 g·kg-1）均能延長睡眠時(shí)間，說明酸棗仁—五味子具有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)大鼠下丘腦的神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

3 中藥方劑治療

中藥方劑治療惡性腫瘤失眠患者常常以心、肝、脾、腎為切入點(diǎn)，養(yǎng)血安神降虛火，交通心腎，調(diào)整陰陽，而使寤寐有調(diào)。現(xiàn)有中藥復(fù)方治療惡性腫瘤患者失眠研究表明[9,33-35]，中藥復(fù)方可以提高患者睡眠質(zhì)量、改善日間嗜睡、疲乏等失眠相關(guān)癥狀、緩解焦慮、抑郁不良情緒、提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)報(bào)告很少。

3.1 天王補(bǔ)心丹—養(yǎng)心血，載心神，降虛火

天王補(bǔ)心丹由酸棗仁、柏子仁、人參等共14味藥組成，諸藥合參，心之氣血充盈，以載心神，而不受虛火所擾，則寤寐調(diào)和。Moon Sun-Young等[9]通過隨機(jī)對(duì)照開放標(biāo)簽試驗(yàn)比較分析天王補(bǔ)心丹與認(rèn)知行為療法，探究天王補(bǔ)心丹治療腫瘤患者失眠癥狀的可能性，試驗(yàn)組（n= 11）予天王補(bǔ)心丹每日1次，連續(xù)服用4周，對(duì)照組（n= 11）4周內(nèi)進(jìn)行4次認(rèn)知行為治療，結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組在降低失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（ISI）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分、簡明疲勞量表（BFI）評(píng)分、EQ-5D-5L評(píng)分上無差異，但治療組平均差異高于對(duì)照組；焦慮自評(píng)量表（SAS-K）評(píng)分存在差異，治療組評(píng)分顯著低于對(duì)照組[治療組前后差異=-7.5（-9.0～-4.0），對(duì)照組前后差異= 2.0（-2.0～5.0）P= 0.0069]，未見不良反應(yīng)事件報(bào)告。

3.2 加味歸脾湯—心肝脾共調(diào)，神魂魄共養(yǎng)

加味歸脾湯是歸脾湯、小柴胡湯和逍遙散三方化裁而來，三方加減合用具有疏肝清熱、養(yǎng)心健脾安神的功效，方藥以甘溫為主，重在補(bǔ)脾養(yǎng)心生血，輕苦寒以疏肝清熱安神，總之心、肝、脾三臟共調(diào)，神、魂、魄三神共養(yǎng)。Jee Young Lee等[33]通過2周的隨機(jī)前瞻性、等待治療對(duì)照、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)探究加味歸脾湯治療腫瘤患者出現(xiàn)失眠的安全性及療效分析，試驗(yàn)組（n= 15）予加味歸脾湯每日3次，并進(jìn)行睡眠衛(wèi)生教育，結(jié)果顯示試驗(yàn)組與等待治療對(duì)照組（n= 15）相比 ISI（-5.5±4.4 vs 0.1±1.1，P＜0.001）、BFI（-0.8±0.8 vs 0.0±0.3，P= 0.002）評(píng)分顯著降低，貝克抑郁自評(píng)量表（BDI）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）無顯著變化，30名受試者中試驗(yàn)組有2例患者報(bào)告了不良反應(yīng)事件，包括輕度消化不良和輕度水腫。

3.3 孔圣枕中丹—養(yǎng)陰潛陽，交通心腎

孔圣枕中丹由龜甲、龍骨、石菖蒲、遠(yuǎn)志組成，四藥合參，腎氣充，志氣盛，上交于心，心寧而神安。王珺等[34]采用隨機(jī)對(duì)照方法觀察孔圣枕中丹配方顆粒對(duì)腫瘤患者心腎陰虛型失眠癥狀的影響，予試驗(yàn)組（n= 30）孔圣枕中丹配方顆粒，每日早、晚餐后30 min服用，對(duì)照組（n= 30）每晚口服1 mg舒樂安定，連續(xù)治療28 d，結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，孔圣枕中丹顆粒治能夠明顯改善患者PSQI、中醫(yī)證候積分（P＜0.001），第14天、第28天與第1天以及第14天與第28天PSQI各單項(xiàng)積分比較，除第14天與第28天睡眠效率比較P＞0.05，其余各項(xiàng)比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

3.4 酸棗仁湯—補(bǔ)血行血，養(yǎng)陰清熱

《金匱要略》有言：“虛勞虛煩不得眠者，酸棗仁湯主之”，酸棗仁湯兼有補(bǔ)血、行血、養(yǎng)陰、清熱之功效，虛熱清而無以擾神，陰血充，運(yùn)行暢，以陰陽調(diào)和，神魂有依而安。王思宇等[35]通過前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行試驗(yàn)研究觀察酸棗仁湯治療原發(fā)性肝癌患者肝血不足型失眠的臨床療效及對(duì)其神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用，予治療組（n= 34）酸棗仁湯顆粒劑，每次1包，每日2次，每日早飯前及晚睡前30 min水沖服，連續(xù)28 d，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率88.2%，安慰劑組（n= 33）總有效率27.3%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組治療后PSQI總分[7.50（9.00，6.00）]較對(duì)照組 [13.00（15.00，11.50）]及治療前[14.00（14.00，11.00）]顯著降低（P＜0.05），PSQI各成分評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、SDS、SAS治療后與治療前及對(duì)照組相比亦顯著降低（P＜0.05），各評(píng)分治療前后差值大于對(duì)照組（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)應(yīng)用血常規(guī)、肝腎功能檢查進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示治療前后組內(nèi)比較，治療組 Hb、PAB 顯著升高（P＜0.05），對(duì)照組各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組 Hb、PAB 治療前后差值較對(duì)照組顯著增加（P＜0.05），余未見異常。

4 總結(jié)與展望

從現(xiàn)有基礎(chǔ)研究來看，中藥及藥對(duì)可通過干預(yù)睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及分子機(jī)制，改善小鼠中樞及外周神經(jīng)遞質(zhì)水平，需要進(jìn)一步開展中草藥治療失眠量效關(guān)系及作用機(jī)制的研究，為臨床研究和新藥研發(fā)提供更多依據(jù)。此外，患有失眠的腫瘤患者常常會(huì)出現(xiàn)抑郁、焦慮、疲乏、疼痛等伴隨癥狀[6,36]而形成癥狀群，在研究中草藥治療失眠機(jī)制的同時(shí)，注重中藥復(fù)方配伍治療失眠及其伴隨癥狀群的作用和機(jī)制探索，有助于發(fā)揮中草藥多靶點(diǎn)治療優(yōu)勢(shì)，闡釋中藥復(fù)方配伍科學(xué)內(nèi)涵。

除前文提到的經(jīng)典方劑，還有加減補(bǔ)陽還五湯[37]、歸脾湯加減[38]、扶正合胃合劑[39]運(yùn)用于惡性腫瘤相關(guān)失眠的臨床試驗(yàn)研究，均報(bào)告出較好的臨床療效?，F(xiàn)有臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)顯示，中草藥對(duì)惡性腫瘤失眠患者睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間均有明顯改善，睡眠障礙及日間障礙評(píng)分也有所降低[34-35]，同步改善失眠癥狀群中其他相關(guān)癥狀，如抑郁、焦慮等，不良反應(yīng)事件報(bào)告較少[33]。但是研究者出于對(duì)失眠的疾病屬性及癥狀屬性的不同考慮運(yùn)用了不同的納排標(biāo)準(zhǔn)，如：《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》（CCMD-3）[34]、PSQI[33]、ISI[9]等，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，增加了不同方劑療效對(duì)比的難度。有相關(guān)研究[40]表明，總體睡眠質(zhì)量與多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)定義的睡眠測(cè)量指標(biāo)無關(guān)，因此睡眠質(zhì)量及其相關(guān)癥狀、指標(biāo)評(píng)價(jià)過程需要主、客觀評(píng)價(jià)相結(jié)合[40-45]，特別是對(duì)于中草藥臨床試驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)，患者報(bào)告結(jié)局指標(biāo)尤為重要[46]。《中國失眠障礙診斷和治療指南》中指出，關(guān)于失眠的中藥治療，中藥服用時(shí)間應(yīng)在午飯和晚飯后0.5～1 h，由于失眠癥狀的特殊性，在試驗(yàn)研究過程中更應(yīng)關(guān)注服藥時(shí)間。此外，通過總結(jié)現(xiàn)有中草藥干預(yù)腫瘤患者失眠的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，較少存在關(guān)于腫瘤患者失眠中草藥治療后的隨訪，因此在研究過程中，定期進(jìn)行臨床癥狀評(píng)估[47]并結(jié)合治療后的隨訪，可以探索中醫(yī)藥治療失眠療效持續(xù)時(shí)間，有助于中醫(yī)藥防治失眠優(yōu)勢(shì)的科學(xué)評(píng)價(jià)。