慢性阻塞性肺疾病急性加重期并發(fā)肺動脈高壓的危險因素

徐明艷 韓校鵬 劉英麗 高帆 劉劍波

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科（鄭州 450000）

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary dis?ease，COPD）患者常見的并發(fā)癥，被認為是COPD的獨立危險因素［1］。根據(jù)第六屆世界肺動脈高壓專題討論會的分類，PH（定義為第3組PH）通常為中度［2］。即使COPD存在中度PH也會導(dǎo)致發(fā)病率和病死率增加，與單獨的COPD相比，COPD?PH死亡風(fēng)險增加了70%［3-4］。早期篩查出PH，可以促進早期管理，從而降低發(fā)病率和病死率［5］。右心導(dǎo)管插入術(shù)和超聲心動圖可以確定PH的存在，但是右心導(dǎo)管插入術(shù)價格昂貴、創(chuàng)傷性大，且后者與COPD相關(guān)的結(jié)構(gòu)變化會損害超聲心動圖的準(zhǔn)確性［6-7］，而血液檢測指標(biāo)簡便、易早期獲得，具有一定的價值輔助臨床醫(yī)師早期評估病情。目前國內(nèi)外對COPD?PH的肺動脈組織學(xué)病變［8］、運動耐量［9］和治療［10］等研究較多，對慢性阻塞性肺疾?。ˋECOPD）并發(fā)PH的危險因素研究較少，目前僅有心肺運動實驗參數(shù)、低氧血癥、N端腦鈉肽前體（NT?proBNP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL?6）、內(nèi)皮素?1、平均血小板體積等［11-14］，鮮有研究報道C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值（C?reactive protein to albumin ratio，CAR）與AECOPD患者并發(fā)PH的相關(guān)性。因此本研究的目的是探討AECOPD患者并發(fā)PH的危險因素，尋找潛在的預(yù)測指標(biāo)，早期篩查PH，盡早干預(yù)，改善預(yù)后，降低患者病死率。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性納入鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院2019年3月至2022年3月收治住院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的AECOPD患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）COPD患者符合2021版GOLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC<70%；（2）AECOPD的初步診斷，定義為呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，如呼吸困難、咳嗽或膿痰，超出正常并嚴(yán)重到需要住院治療［15］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整；（2）符合（2021版）中國肺動脈高壓診斷與治療指南的其他類型的PH［16］；（3）服用可導(dǎo)致肺動脈壓力升高的藥物；（4）排除合并支氣管哮喘、肺結(jié)核等嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾?。唬?）排除肝腎功能不全。研究方案經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2022330）。

1.2 臨床資料和分組（1）以多普勒超聲心動圖作為PH首選的無創(chuàng)檢查法，估測肺動脈收縮壓估算肺動脈壓，如果肺動脈收縮壓>30 mmHg，患者擬診斷為PH［17］，將61例AECOPD并發(fā)PH患者納入研究組（AECOPD并發(fā)PH組），其余納入對照組（AECOPD組）。（2）通過審查患者的病歷獲得以下臨床病理數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙指數(shù)、血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、D?二聚體和NT?proBNP。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 24軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)變量符合正態(tài)分布以（）描述，兩組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布者以M（P25，P75）描述，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗Mann?WhitneyU檢驗；計量資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。通過單因素和多因素logistic回歸分析影響AECOPD并發(fā)PH的獨立危險因素。采用受試者特征工作曲線（ROC）曲線評價各指標(biāo)對AECOPD并發(fā)PH的預(yù)測價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本資料及實驗室檢查對比比較兩組患者的年齡、性別、吸煙指數(shù)和BMI，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者的實驗室檢查比較：AECOPD并發(fā)PH組的淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血小板/淋巴細胞比值（PLR）、CAR、CRP、IL?6、白蛋白、凝血酶原時間（PT）、D?二聚體和NT?proBNP明顯高于AECOPD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者的基本資料及實驗室檢查比較Tab.1 Comparison of basic data and laboratory tests between the two groups of patients M（P25，P75）

2.2 影響AECOPD并發(fā)PH單因素和多因素的logistic回歸分析結(jié)果選取兩組之間有差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量在單因素logistic回歸分析中進行檢驗，影響PH的因素有淋巴細胞計數(shù)、NLR、PLR、CAR、白蛋白、D?二聚體和NT?proBNP。將單因素logistic回歸分析中確定為潛在風(fēng)險標(biāo)志物的指標(biāo)進一步納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示CAR、D?二聚體和NT?proBNP是AECOPD并發(fā)PH的獨立危險因素。（P<0.05）。見表2。

表2 AECOPD并發(fā)PH的單因素和多因素Logistic回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of AECOPD complicated with PH

2.3 不同指標(biāo)對AECOPD并發(fā)PH的預(yù)測價值選取兩組間有顯著性差異的指標(biāo)，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示（圖1），NLR、PLR、D?二聚體、CAR和NT?proBNP的AUC分別為0.713、0.697、0.729、0.854和0.885，曲線下面積均>0.5（P<0.001）。CAR敏感度為85.2%，特異度為79.3%。NT?proBNP敏感度為93.4%，特異度為82.8%。見表3。

圖1 不同指標(biāo)對AECOPD并發(fā)PH預(yù)測價值的ROC曲線Fig.1 ROC curve of different indicators on the predictive value of AECOPD complicated with PH

表3 不同指標(biāo)對AECOPD并發(fā)PH的預(yù)測價值Tab.3 Predictive value of different indicators for AECOPD complicated with PH

3 討論

COPD中PH的病理生理學(xué)機制涉及低氧相關(guān)肺血管收縮/重塑，血管內(nèi)皮及平滑肌功能障礙、炎癥、高凝狀態(tài)等多個環(huán)節(jié)［18-20］。PH的癥狀缺乏特異性，與COPD所致的胸悶、呼吸困難癥狀重疊，因此對于有高危因素的COPD患者，要盡早進行篩查，降低病死率。

本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者的CRP、白蛋白、IL?6、CAR差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），高水平的CAR增加了AECOPD患者并發(fā)PH的風(fēng)險。既往有研究指出，CRP和IL?6等炎癥因子在COPD?PH的發(fā)生和進展中起重要作用，有PH的COPD患者CRP水平會更高［11，21-22］，與本研究結(jié)果一致，其原因可能是高水平的CRP易導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，誘發(fā)血管重塑和肺循環(huán)血管阻力增加。基于以上研究證實，有PH的患者炎癥水平更高。CRP和白蛋白都是急性期反應(yīng)物，炎癥時CRP升高，而白蛋白趨于降低［23］。CAR是一種新型炎癥指標(biāo)，比單獨使用CRP和白蛋白能更好的評估炎癥狀態(tài)。最近，CAR被用來評估COPD的預(yù)后［24］，也有研究［25］表明高水平的CAR是特發(fā)性肺動脈高壓患者死亡的預(yù)測因素。迄今為止，未見國內(nèi)外報道CAR與AECOPD并發(fā)PH的相關(guān)性。在本研究中，PH組患者的CRP較高，白蛋白較低，導(dǎo)致CAR水平顯著升高，高水平的CAR可能導(dǎo)致內(nèi)皮細胞的損傷，誘發(fā)血管重塑，形成PH。同時，CAR對AECOPD并發(fā)PH有較好的診斷價值。

本研究中NT?proBNP和D?二聚體也是AECOPD并發(fā)PH的危險因素，對PH有一定的診斷價值（AUC分別為0.885和0.729）。曾有文獻報道NT?proBNP（AUC為0.651）對預(yù)測AECOPD?PH患者的發(fā)病率具有很強的診斷價值［26］，兩者AUC存在差異，可能與NT?proBNP受左心疾病、性別和年齡等混雜因素影響有關(guān)［27］。本研究中高水平的D?二聚體易誘發(fā)PH的形成，原因可能是血液黏稠度增加，導(dǎo)致血流減慢，血栓逐漸形成。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的中性粒細胞、淋巴細胞、NLR、PLR存在差異（P<0.05）。淋巴細胞可以通過增加轉(zhuǎn)化生長因子β和基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，進而調(diào)節(jié)血管的生成及重塑［28］。既往有文獻報道，NLR、PLR對AECOPD并發(fā)PH有一定的診斷價值［29］，與本研究結(jié)果一致，進一步表明炎癥反應(yīng)在PH的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

綜上所述，CAR、NT?proBNP和D?二聚體是AECOPD并發(fā)PH的獨立危險因素。CAR、NT?proBNP和D?二聚體較高的AECOPD患者并發(fā)PH的可能性越大。CAR和NT?proBNP對AECOPD并發(fā)PH診斷價值優(yōu)于D?二聚體，可用于AECOPD并發(fā)PH的篩查，幫助早期識別有風(fēng)險的患者，控制危險因素，減少并發(fā)癥，改善預(yù)后。本研究不足之處在于單中心回顧性研究，入選患者例數(shù)較少，需要進行前瞻性研究，通過更多的患者和長期隨訪來證實這一結(jié)果。