2～5cm胃間質(zhì)瘤內(nèi)鏡與外科治療療效對(duì)比

張婧文 曹新廣 符洋 焦文云 劉靚 郭長(zhǎng)青

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（鄭州 450052）

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是一種常見(jiàn)的消化道黏膜下腫瘤，多起源于固有肌層，具有潛在惡變可能，手術(shù)切除為其唯一治愈方式［1］。GIST臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，可發(fā)生于消化道各個(gè)部位，最常發(fā)生的部位為胃（60%～70%），其次是小腸（20%～30%）［2］。對(duì)于無(wú)轉(zhuǎn)移可切除GIST，根據(jù)部位不同治療時(shí)機(jī)可不同，胃之外的GIST因惡性程度相對(duì)較高，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)均建議盡早切除；發(fā)生于胃的間質(zhì)瘤，腫瘤直徑≤2 cm且超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）下無(wú)不良因素存在者可選擇定期隨訪，腫瘤直徑>2 cm或EUS下有不良因素建議早期手術(shù)切除［3］。因GIST淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，術(shù)中不必常規(guī)清掃淋巴結(jié)［4］，這為內(nèi)鏡下治療提供了基礎(chǔ)。胃為GIST最常發(fā)生部位，本研究采用回顧性研究方法，對(duì)比內(nèi)鏡與外科治療直徑2～5cm胃間質(zhì)瘤（gastric stromal tumor，GST）的療效，探討內(nèi)鏡治療的安全性及長(zhǎng)期有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年7月至2021年1月期間于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院被診斷為“胃間質(zhì)瘤”的患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤生長(zhǎng)在胃部；（2）術(shù)前CT表明2 cm≤腫瘤最大直徑≤5 cm；（3）術(shù)前增強(qiáng)CT無(wú)其他器官及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（4）病理證實(shí)為間質(zhì)瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)淋巴結(jié)或其它器官轉(zhuǎn)移者；（2）合并其它惡性腫瘤；（3）同時(shí)合并其它器官切除的外科手術(shù)；（4）術(shù)前行靶向治療；（5）患有嚴(yán)重心肺或其它系統(tǒng)疾病不能耐受手術(shù)者；（6）拒絕治療者；（7）臨床或病理資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)前完善常規(guī)血生化檢查，評(píng)估患者一般情況，完善增強(qiáng)CT及超聲內(nèi)鏡了解病灶的部位、大小、起源層次、有無(wú)其他器官及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

1.2.2 手術(shù)方法［5-6］（1）內(nèi)鏡治療：根據(jù)腫瘤大小、發(fā)生部位及腫瘤生長(zhǎng)方向不同，可采用的內(nèi)鏡手術(shù)方式有：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic sub?mucosal dissection，ESD）、內(nèi)鏡下全層切除術(shù)（en?doscopic full?thickness resection，EFTR）、經(jīng)黏膜下隧道內(nèi)鏡腫瘤切除術(shù)（submucosal tunneling endo?scopic resection，STER）、內(nèi)鏡黏膜下腫瘤挖除術(shù)（endoscopic submucosal excavation，ESE）；（2）外科治療：腹腔鏡及開(kāi)腹手術(shù)。

1.2.3 觀察指標(biāo)年齡、性別、臨床表現(xiàn)、腫瘤大小、腫瘤發(fā)生部位、腫瘤生長(zhǎng)方式、核分裂數(shù)、危險(xiǎn)度分級(jí)、CD117、DOG?1、CD34、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)切緣、并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后禁食時(shí)間。

1.2.4 術(shù)后隨訪術(shù)后患者門(mén)診、住院復(fù)查或電話隨訪，隨訪時(shí)間截止至2022年3月，記錄患者復(fù)發(fā)情況（復(fù)發(fā)率，無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間）及靶向藥物（伊馬替尼）服藥情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。定量資料：符合正態(tài)分布用（），兩組間比較使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布用M（P25，P75）表示，兩組間比較使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。定性資料：用例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用Kaplan?Meier方法繪制生存曲線，使用log?rank檢驗(yàn)進(jìn)行兩組生存曲線比較。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)鏡組及外科組臨床及病理資料對(duì)比本研究共收集225例患者資料，內(nèi)鏡組104例，外科組121例。男99例（44%），女126例（56%），女性多于男性。年齡跨度為18～82歲，平均為63（54，69）歲。GIST組織學(xué)形態(tài)主要為梭形和/或上皮細(xì)胞型［6］，本研究225例中有3例（1.33%）上皮型細(xì)胞，1例（0.44%）間質(zhì)瘤伴肌源性分化，1例（0.44%）間質(zhì)纖維化較明顯，余220例（97.78%）為梭形細(xì)胞。診斷GIST特征性免疫組化指標(biāo)為：CD117和DOG?1［7］，本研究中收集CD117、DOG?1、CD34三種指標(biāo)，內(nèi)鏡組陽(yáng)性率分別為99%、97.1%、97.1%；外科組陽(yáng)性率分別為99.2%、99.2%、98.3%。

比較內(nèi)鏡組與外科組患者臨床及病理資料，兩組在年齡、性別、腫瘤發(fā)生部位上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。在腫瘤大小、腫瘤生長(zhǎng)方式、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)度分級(jí)、核分裂像數(shù)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表1）。其中腫瘤直徑取CT下最大值，危險(xiǎn)度分級(jí)及核分裂像數(shù)劃分均依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院關(guān)于原發(fā)GIST切除術(shù)后危險(xiǎn)度分級(jí)（NIH 2008改良版）標(biāo)準(zhǔn)［8］，臨床表現(xiàn)指患者入院主訴。

表1 兩組患者臨床及病理資料對(duì)比Tab.1 Comparison of the clinical and pathological data of patients in the two groups 例（%）

2.2 兩組手術(shù)資料對(duì)比本研究中根據(jù)GST生長(zhǎng)方式、部位及大小不同，內(nèi)鏡組具體采用的手術(shù)方式有5種，分別為ESD 63例（60.6%），EFTR 34例（32.7%），ESE3例（2.9%），套扎3例（2.9%）以及STER 1例（0.9%）。其中有35例因瘤體過(guò)大不能完整通過(guò)正常食管周徑而于胃內(nèi)切開(kāi)分塊取出。外科組的手術(shù)方式有5種：腹腔鏡105例（86.8%），開(kāi)腹8例（6.6%），腹腔鏡轉(zhuǎn)開(kāi)腹6例（5%），內(nèi)鏡轉(zhuǎn)開(kāi)腹1例（0.8%），手輔助腹腔鏡胃占位切除術(shù)1例（0.8%）。

兩組在手術(shù)時(shí)間及手術(shù)切緣情況上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后禁食時(shí)間及并發(fā)癥發(fā)生率上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。其中并發(fā)癥指術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，根據(jù)手術(shù)切緣是否有腫瘤殘留分為R0切除（肉眼及顯微鏡下均無(wú)腫瘤殘留）、R1切除（肉眼無(wú)腫瘤殘留，顯微鏡下有腫瘤殘留）及R2切除（肉眼有腫瘤殘留）［9］。

表2 兩組手術(shù)資料對(duì)比Tab.2 Comparison of the surgical data in the two groups M（P25，P75）

2.3 隨訪資料對(duì)比本研究225例患者中位隨訪40月。內(nèi)鏡組隨訪43（29.5，56.5）個(gè)月，4例失訪（隨訪成功率96.2%），1例低危險(xiǎn)度分級(jí)患者原位復(fù)發(fā)，未見(jiàn)死亡病例；外科組隨訪39（27，56.5）個(gè)月，7例失訪（隨訪成功率94.2%），2例復(fù)發(fā)（1例低危險(xiǎn)度患者非原位復(fù)發(fā)，1例高危險(xiǎn)度患者原位復(fù)發(fā)），1例于術(shù)后7月因肝衰竭去世。兩組以是否復(fù)發(fā)作為結(jié)局事件繪制生存曲線（圖1），并行l(wèi)og?rank檢驗(yàn)，復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.691，P=0.406），無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間相當(dāng)。

圖1 內(nèi)鏡組與外科組依據(jù)有無(wú)復(fù)發(fā)繪制生存曲線Fig.1 Survival curves were drawn according to the presence or absence of recurrence in the endoscopic group and the surgical group

中、高危險(xiǎn)度間質(zhì)瘤術(shù)后建議服用靶向藥物［8］。本研究72例中、高危險(xiǎn)度GST患者隨訪40（28，54）個(gè)月，8例失訪，35例（48.6%）術(shù)后行基因檢測(cè)者，22例（36.0%）服用伊馬替尼400 mg，對(duì)于因嚴(yán)重不良反應(yīng)（本研究中導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)［10］主要表現(xiàn)為：皮膚毒性、嚴(yán)重消化道反應(yīng)、頭暈、肌肉痙攣）而服藥時(shí)間不足2周者歸入未服藥患者中。服藥與未服藥患者相比，基因檢測(cè)率、c?kit基因突變率、PDGFRA基因突變率分別為45.5%：46%、90%：73.9%、10%：8.7%。服藥患者隨訪期間未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，未服藥者1例復(fù)發(fā)，服藥與未服藥依據(jù)有無(wú)復(fù)發(fā)行l(wèi)og?rank檢驗(yàn)，復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.436，P=0.509）。內(nèi)鏡組25例中、高危險(xiǎn)度GST患者隨訪42（33，53）個(gè)月，3例失訪，8例（32.0%）口服靶向藥，2例因不良反應(yīng)（表現(xiàn)為乏力、全身水腫）服藥時(shí)間不足5個(gè)月，余6例服藥時(shí)間為12～36個(gè)月不等，隨訪期間均未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。外科組47例中高危險(xiǎn)度GST患者隨訪39（27，56）個(gè)月，5例失訪，14例（29.8%）口服靶向藥物，服藥時(shí)間為12～40個(gè)月不等，其中2例服藥時(shí)間>38個(gè)月（截止隨訪日期仍服藥中）；隨訪期間1例未口服靶向藥物的高危險(xiǎn)度患者于術(shù)后23個(gè)月復(fù)發(fā)，余未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，外科組服用伊馬替尼與未服藥的中、高危險(xiǎn)度GST患者根據(jù)有無(wú)復(fù)發(fā)行l(wèi)og?rank檢驗(yàn)，復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.458，P=0.498）。

內(nèi)鏡組整塊取出者隨訪45（39.5，57.5）個(gè)月，未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；非整塊取出者隨訪45.5（30，62）個(gè)月，1例復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率2.9%）。兩者以是否復(fù)發(fā)作為結(jié)局事件繪制生存曲線，行l(wèi)og?rank檢驗(yàn)，復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.806，P=0.179）。

3 討論

胃腸道間質(zhì)瘤是胃腸道間葉組織源性腫瘤，首先由MAZUR于1983年提出并命名，其發(fā)病率占胃腸道惡性腫瘤0.1%～3%［11-12］。既往報(bào)道指出GIST在性別上發(fā)病率無(wú)差異，也有文獻(xiàn)指出男性高于女性，發(fā)病年齡多為中老年人，50歲以上發(fā)病率明顯高于50歲以下，整體發(fā)病率為0.4～2/10萬(wàn)人［1，13-14］。本研究中，女性占比（56%）高于男性（44%），發(fā)病年齡主要為50歲以上中老年人。

GIST臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，根據(jù)腫瘤大小、位置及生長(zhǎng)方向不同具體可表現(xiàn)為嘔血、便血、腹痛、腹脹、腹部包塊、吞咽困難等［1，15］。本研究重點(diǎn)關(guān)注原發(fā)于胃的間質(zhì)瘤，其臨床表現(xiàn)主要分為四種：腹部不適、消化道出血、體檢發(fā)現(xiàn)及其它癥狀，內(nèi)鏡組腹部不適者高于外科組，消化道出血者低于外科組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。或許與患者因癥狀輕重緩急存在首診科室選擇的主觀偏差有關(guān)。兩組患者在腫瘤發(fā)生部位上無(wú)差異，但從表1中可發(fā)現(xiàn)GST多發(fā)生于胃底、胃體。本研究中內(nèi)鏡組腔內(nèi)生長(zhǎng)型高于外科組，腔外及腔內(nèi)外混合生長(zhǎng)型低于外科組，表明呈腔外型及混合型生長(zhǎng)的GST選擇外科手術(shù)切除者偏多。

根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院關(guān)于原發(fā)GIST切除術(shù)后危險(xiǎn)度分級(jí)（NIH 2008改良版）標(biāo)準(zhǔn)將GIST分為極低、低、中等及高危險(xiǎn)度。危險(xiǎn)度分級(jí)越高生物學(xué)行為越傾向于惡性。從表1可發(fā)現(xiàn)外科組患者的核分裂像數(shù)高于內(nèi)鏡組，因此雖同為2～5 cm GST，但外科組中高危險(xiǎn)度者多于內(nèi)鏡組。有報(bào)道CD117陽(yáng)性率為94%～98%，DOG?1達(dá)95%，CD34達(dá)70%［7，16-17］。本研究中CD117、DOG?1、CD34陽(yáng)性率為99%、98.2%、97.8%。此外GIST還可表達(dá)SMA、SDHB、SDHA等，這些指標(biāo)雖對(duì)診斷GIST幫助較小，但可協(xié)助排除胃腸道間葉組織源性腫瘤［7］。

本研究中內(nèi)鏡組有36例（34.6%）穿孔，包括術(shù)中主動(dòng)穿孔與被動(dòng)穿孔，穿孔處于術(shù)中給予止血夾+尼龍繩荷包縫合夾閉。目前已有多篇報(bào)道表示內(nèi)鏡下胃全層缺損夾閉成功率高且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，有學(xué)者認(rèn)為GST術(shù)中主動(dòng)穿孔可不計(jì)入并發(fā)癥中［18-20］，因此本研究對(duì)于無(wú)術(shù)中及術(shù)后不良反應(yīng)的主動(dòng)穿孔且于術(shù)中完全夾閉者未計(jì)入并發(fā)癥發(fā)生率中。內(nèi)鏡組患者在術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后禁食時(shí)間及并發(fā)癥發(fā)生率上均低于外科組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在R0切除率及手術(shù)時(shí)間上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果表明內(nèi)鏡治療2～5 cm GST可達(dá)到完整切除且較外科手術(shù)安全性高、患者術(shù)后恢復(fù)快。內(nèi)鏡組相比外科組并發(fā)癥發(fā)生率低可能因?yàn)椋海?）本院的內(nèi)鏡醫(yī)師技術(shù)水平較高；（2）內(nèi)鏡手術(shù)較外科手術(shù)胃組織切除面積小，保留了正常胃結(jié)構(gòu)。本研究中兩組并發(fā)癥共32例。內(nèi)鏡組7例并發(fā)癥有8種表現(xiàn)，1例鈦夾旁潰瘍，1例腹腔積氣，1例雙側(cè)胸腔積液，3例術(shù)后大出血經(jīng)保守治療均好轉(zhuǎn)，另2例為少見(jiàn)并發(fā)癥：1例膈肌損傷于術(shù)中給予金屬夾夾閉，另1例穿孔處形成壁外膿腫進(jìn)而形成竇道于內(nèi)鏡下給予左氧氟沙星+生理鹽水沖洗并行創(chuàng)面閉合術(shù)，此2例術(shù)后隨訪患者恢復(fù)良好。因此，內(nèi)鏡手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師操作，若有突發(fā)情況可于術(shù)中進(jìn)行緊急處理。外科組25例并發(fā)癥主要表現(xiàn)為腸梗阻、吻合口瘺、胃潴留、胃癱、切口感染、血栓形成、肺栓塞及術(shù)后意識(shí)障礙，上述并發(fā)癥經(jīng)保守治療均好轉(zhuǎn)。

本研究225例患者中位隨訪40個(gè)月，共3例復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)率1.3%），內(nèi)鏡組1例，外科組2例，兩組患者無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間相當(dāng)，復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組患者預(yù)后情況相似。內(nèi)鏡組有2例切緣陽(yáng)性，患者術(shù)后均拒絕服用靶向藥物，1例為R1切除，隨訪54個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；另1例為R2切除，該患者危險(xiǎn)度分級(jí)為低危，術(shù)后6 d于胃鏡下發(fā)現(xiàn)殘余游離瘤體并拒絕服用靶向藥，遂內(nèi)鏡下行游離瘤體摘除，隨訪24個(gè)月腫瘤原位復(fù)發(fā)。既往有文獻(xiàn)表明R1切除與R0切除相比，兩者5年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。此外，內(nèi)鏡組有1例因術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤呈腔內(nèi)外生長(zhǎng)且與腹腔結(jié)締組織多處粘連，內(nèi)鏡下無(wú)法完整切除，遂轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療。因此，內(nèi)鏡手術(shù)前應(yīng)全面評(píng)估腫瘤，根據(jù)腫瘤發(fā)生位置、大小及生長(zhǎng)方向選擇合適的手術(shù)方式，由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師操作以最大限度達(dá)到腫瘤完整切除以及降低并發(fā)癥的發(fā)生。若術(shù)后切緣有腫瘤細(xì)胞殘留，建議患者規(guī)律口服靶向藥物。因GIST為潛在惡性腫瘤，為提高無(wú)復(fù)發(fā)生存期，對(duì)于中、高危險(xiǎn)度GIST患者，建議術(shù)后常規(guī)服用甲磺酸伊馬替尼，服用劑量起始為400 mg，中危險(xiǎn)度患者建議服用1年，高危險(xiǎn)度間質(zhì)瘤患者服用3年［8，22-23］。本研究根據(jù)是否服用伊馬替尼將2～5 cm中、高危險(xiǎn)度GST分為兩組，通過(guò)對(duì)比兩者復(fù)發(fā)情況，結(jié)果示兩者3年腫瘤復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本研究GST患者基因檢測(cè)率較低，尚需要大樣本數(shù)據(jù)證明對(duì)于存在c?kit或PDGFRA基因突變的GST服用靶向藥物與否與腫瘤復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系。有報(bào)道指出，對(duì)于接受酪氨酸激酶抑制劑治療的GIST患者，至少會(huì)經(jīng)歷1種及以上的不良反應(yīng)，大多為輕至中度［24］。而原發(fā)于胃的間質(zhì)瘤，同等大小及核分裂像數(shù)，其危險(xiǎn)度分級(jí)較消化道其它部位低［8］，結(jié)合本研究數(shù)據(jù)，對(duì)于2～5 cm GST是否可減少TKI的用量及用時(shí)尚需大樣本數(shù)據(jù)支持。

外科手術(shù)原則要盡量達(dá)到R0切除且術(shù)中避免腫瘤破裂，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院關(guān)于原發(fā)GIST切除術(shù)后危險(xiǎn)度分級(jí)（NIH 2008改良版）標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)認(rèn)為腫瘤破裂為GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［6］。內(nèi)鏡組中有35例因腫瘤過(guò)大無(wú)法整塊從食管取出，采取于胃內(nèi)切開(kāi)分塊取出，從而造成了腫瘤破裂，整塊取出與非整塊取出兩者相比復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明呈R0切除的GST瘤體于胃內(nèi)分塊切開(kāi)取出或許不會(huì)引起腫瘤播散種植。其可能與分塊取出瘤體發(fā)生于完全夾閉胃粘膜缺損后，且胃內(nèi)高胃酸具有化學(xué)腐蝕作用有關(guān)。

綜上，對(duì)于2～5 cm原發(fā)無(wú)轉(zhuǎn)移胃間質(zhì)瘤，內(nèi)鏡下分塊切開(kāi)取出胃間質(zhì)瘤瘤體或許不會(huì)引起腫瘤播散種植，兩種手術(shù)方式在腫瘤完整切除率及患者預(yù)后上相當(dāng)且內(nèi)鏡下切除相比外科手術(shù)顯示出其并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快、安全的特點(diǎn)。因此，內(nèi)鏡手術(shù)可作為切除2～5cm胃間質(zhì)瘤的主要方式之一，但術(shù)前應(yīng)對(duì)胃間質(zhì)瘤進(jìn)行全面評(píng)估并由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師操作。