非損傷性雙肺缺氧預處理對單肺通氣手術(shù)患者的肺保護作用

江寧彬 許梅 李泉 喻欣 肖華

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院1麻醉科，2胸外科（廣東深圳 518116）

肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居前列，無論良性的肺結(jié)節(jié)或早中期的肺癌，手術(shù)治療均是重要的治療手段［1］。單肺通氣肺隔離技術(shù)作為胸外科手術(shù)的重要組成部分［2-3］，目的是使術(shù)側(cè)肺葉塌陷以暴露術(shù)野，同時保護非手術(shù)的肺組織，保障患者的生命安全。

單肺通氣（one?lung ventilation，OLV）是一種非生理性的通氣模式，圍術(shù)期低氧血癥發(fā)生率達20%以上［4］，如何降低OLV手術(shù)患者圍術(shù)期低氧血癥和肺損傷發(fā)生率，改善患者預后，一直是臨床工作重點和難點，也是科學研究的熱點［5］。前期研究發(fā)現(xiàn)，對OLV患者實施單肺缺氧預處理，可以明顯改善OLV患者的氧合，減少術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率［6］，相關(guān)研究［7］也證實單肺缺氧預處理的可行性和積極作用。同時，雙肺低氧預處理也能達到明確的肺保護效應［8-9］。

本研究采用非損傷性雙肺缺氧預處理（non?injurious double lung hypoxia preconditioning，NIDL?HP）的方法，旨在通過觀察并驗證其對OLV肺保護的積極作用，以尋求更為簡便可行的OLV肺損傷預防措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究于2021年4月21日在中國臨床試驗注冊中心完成注冊（注冊號ChiCTR?2100045127）。經(jīng)中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院倫理委員會批準（倫理號KYKT2021?1?2），選擇擇期左或右側(cè)OLV肺葉切除手術(shù)成年患者共60例，年齡18～64歲，ASA分級Ⅰ-Ⅱ級，術(shù)前肺功能基本正常［FEV1：男≥（3.197±0.117）L、女≥（2.314±0.048）L；FEV1.0/FVC%>80%］，無心腦血管疾病，無胸科手術(shù)及放化療病史。隨機分預處理組（A組）和對照組（O組），各30例。

兩組入選的患者一般情況（年齡、身高、體質(zhì)量等）、ASA分級、手術(shù)類型、麻醉及OLV時長差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。所有患者術(shù)前行動脈穿刺置管測壓，麻醉誘導后置入雙腔支氣管導管后行機械通氣，吸入氧濃度（FiO2）70%，潮氣量（VT）8 mL/kg，呼吸頻率（RR）10～12次/min，維持呼氣末二氧化碳（PetCO2）35～40 mmHg，患者狀態(tài)指數(shù)（PSi）維持在25～50。麻醉全程以丙泊酚靜脈把控輸注，間斷靜脈注射鎮(zhèn)痛藥和肌松藥。切皮前3 min啟動非術(shù)側(cè)肺OLV，術(shù)畢麻醉復蘇拔管。術(shù)后以舒芬太尼為主要藥物予以靜脈鎮(zhèn)痛。

1.2 兩組處理方法A組：預處理組，消毒鋪巾后，完全斷開雙腔管與呼吸回路接口3次，交替缺氧預處理、雙肺通氣（two?lung ventilation，TLV）各1 min，TLV時FiO270%。預處理結(jié)束后恢復TLV，至切皮前啟動OLV的時間控制在3～5 min。O組：對照組，插管后TLV，F(xiàn)iO270%，切皮前3～5 min啟動OLV。

1.3 監(jiān)測項目及時點T0：麻醉誘導前；T'：麻醉誘導后（預處理前）；T''：OLV開始前（預處理后）；T1：OLV 20 min后；T2：拔除氣管導管后30 min；T3：術(shù)后6 h；于T0?T2采動脈血行血氣分析，記錄動脈氧分壓（PaO2）、氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）、血乳酸濃度。所有時點記錄平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）；T0、T3查IL?6、TNF?α，SOD；

其余觀察項目：記錄手術(shù)時間、OLV時間、麻醉時間；各組出現(xiàn)低氧血癥（SpO2<90%）、提高FiO2、對非通氣行CAPA、間斷恢復TLV的例數(shù)；術(shù)后發(fā)生肺炎、肺不張的例數(shù)；手術(shù)前后胸片結(jié)果及肺部并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)；術(shù)后住院時間。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計量資料用（）表示。組間比較，正態(tài)分布且方差齊同的采用t檢驗或單向方差分析；非正態(tài)分布和（或）方差不齊的用近似方差分析。組內(nèi)比較采用重復測量方差分析或t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 氧合指標

2.1.1 動脈血氣分析指標兩組患者T0的PaO2、FiO2差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；比較T1的FiO2，O組（0.84±0.15）高于A組（0.73±0.08）（P<0.01），而T1的PaO2，O組（108.43±43.51）低于A組（164.70±44.35）（P<0.01）。即OLV期間，O組患者FiO2明顯高于A組，但PaO2卻明顯低于A組。

比較兩組的OI值。兩組患者T0的OI差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。組內(nèi)不同時點對比，A組和O組患者T1的OI值（226.57±53.54）和（129.39±43.05），均明顯低于T0的（410.00±20.37）和（411.42±28.57）（P<0.01）；組間同一時點對比，T1時點，A組高于O組（P<0.01），T2時點，A組（367.38±23.69）高于O組（257.26±67.12）（P<0.01）；即兩組患者在OLV 20 min后OI均較術(shù)前明顯下降，A組患者在OLV期間后及術(shù)后的OI均明顯高于O組。

比較組間不同時點OI差值，T0/1（T0?T1的差值）及T0/2（T0?T2的差值），O組的（282.03±56.20）、（124.17±69.86）明顯高于A組的（183.43±50.93）、（42.62±12.95）（P<0.01），即O組OLV 20 min后、術(shù)后的OI分別與術(shù)前OI的差值均較A組更大，下降幅度較更明顯，見表1。

表1 兩組患者氧合指標的比較Tab.1 Comparison of oxygenation indexes in two groups of patients±s

表1 兩組患者氧合指標的比較Tab.1 Comparison of oxygenation indexes in two groups of patients±s

注：組間同一時點比較，aP<0.01；組內(nèi)不同時點與T0比較，bP<0.01；差值均數(shù)組間比較，*P<0.01

時點T0 T1 T2 T0/1 T0/2組別AO t值/P值A(chǔ)O t值/P值A(chǔ)O t值/P值A(chǔ)O t值/P值A(chǔ)O t值/P值PaO2 86.10±4.27 86.40±5.99-0.22/0.82 164.70±44.35 108.43±43.51a.4.96/<0.01---------OI 410.00±20.37 411.42±28.57-0.22/0.83 226.57±53.54b.129.39±43.05a.b.7.75/<0.01 367.38±23.69b.257.26±67.12a.b.6.17/<0.01 183.43±50.93 282.03±56.20*-7.12/<0.01 42.62±12.95 124.17±69.86*-6.29/<0.01 FiO2 0.21±0.00 0.21±0.00-0.73±0.08 0.84±0.15a.-3.73/<0.01 0.23±0.04 0.33±0.18a.-3.06/<0.01----

2.1.2 預處理前后SpO2變化兩組患者預處理前T'時的SpO2均維持在正常范圍內(nèi)，為98%～100%，且差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.48，P=0.63）。A組預處理期間，所有患者均未出現(xiàn)低氧血癥，最低1例SpO2為98%。而預處理后T''時兩組患者的SpO2也維持在正常范圍內(nèi)，為99%～100%，且差異無統(tǒng)計學意義（t=1.43，P=0.16）。

2.2 炎癥因子指標組內(nèi)不同時點比較，兩組T3的IL?6、TNF?α均高于T0的（P<0.01）；組間同一時點比較，T0時點兩組患者IL?6、TNF?α差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），T3時點O組的IL?6和TNF?α均高于A組的（P<0.01）。即兩組患者術(shù)后的IL?6和TNF?α均較術(shù)前升高，而O組患者升高的幅度較A組更明顯。見表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平的比較Tab.2 Comparison of the levels of inflammatory factors in two groups of patients±s

表2 兩組患者炎癥因子水平的比較Tab.2 Comparison of the levels of inflammatory factors in two groups of patients±s

注：組間同一時點比較，aP<0.01；組內(nèi)不同時點與T0比較，bP<0.01

項目IL?6（pg/mL）TNF?α（pg/mL）時點T0 T3 t值P值T0 T3 t值P值A(chǔ)組3.60±1.42 11.65±5.59b.-7.65<0.01 5.50±1.72 6.99±1.61b.-3.45<0.01 O組3.75±1.28 24.67±11.08a.b.-10.28<0.01 5.17±1.30 10.64±3.97a.b.-7.17<0.01 t值-0.42-5.75 0.84-4.68 P值0.68<0.01 0.41<0.01

2.3 SOD變化組間同一時點對比，兩組患者T0的SOD差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而T3時點，A組明顯高于O組（P<0.01）。組內(nèi)不同時點對比，A組T3的SOD明顯高于TO的（P<0.01），而O組T0與T3的SOD差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。即A組患者術(shù)后SOD的表達水平較術(shù)前升高，且明顯高于O組。見表3。

表3 兩組患者SOD水平比較Tab.3 Comparison of the levels of SOD in two groups of patients±s

表3 兩組患者SOD水平比較Tab.3 Comparison of the levels of SOD in two groups of patients±s

注：組間同一時點比較，aP<0.01；組內(nèi)不同時點與T0比較，bP<0.01

時點A組O組t值P值SOD（U/mL）T0 133.58±11.51 137.47±9.52-1.23 0.23 T3 209.18±26.05b 145.68±18.23a 9.43<0.01 t值-12.43-1.87 P值<0.01 0.07

2.4 低氧血癥發(fā)生及處理情況、術(shù)后并發(fā)癥情況兩組患者在OLV期間均有發(fā)生低氧血癥的病例，O組14例，占46.7%，A組2例，占6.7%，O組發(fā)生低氧血癥比例明顯高于A組（χ2=12.273，P<0.001）。

OLV期間兩組患者低氧血癥的處理情況如下：O組14例中有11例患者通過調(diào)整為純氧吸入，SpO2可維持在93%～95%，有2例患者需要額外行術(shù)側(cè)肺CAPA方可維持SpO2于90 %以上，最后1例患者經(jīng)以上方法循序處理后，仍無法糾正低氧血癥，需要暫停OLV，間斷TLV方可維持SpO2于88%～91%；而A組2例患者在OLV期間發(fā)生SpO2一過性下降，通過提高FiO2即可維持SpO2于95%以上。

兩組患者均順利完成手術(shù)麻醉，未發(fā)生嚴重心腦血管事件。術(shù)畢安返病房至拔除胸腔閉式引流管后3 d，O組有16例患者需持續(xù)經(jīng)鼻導管或面罩中高流量吸氧，A組所有患者術(shù)畢常規(guī)經(jīng)鼻導管低流量吸氧或不吸氧，可維持SpO295%以上。O組2例患者術(shù)后發(fā)生肺不張，其術(shù)后胸腔閉式引流時間和住院時間明顯延長；A組患者無發(fā)生肺部相關(guān)并發(fā)癥。

3 討論

OLV相關(guān)的低氧血癥，臨床上常規(guī)的對癥處理是提高吸氧濃度、術(shù)側(cè)肺行持續(xù)氣道正壓通氣系統(tǒng)（CPAP）、間斷雙肺通氣等措施，均可能增加手術(shù)風險和肺損傷程度［10-11］。術(shù)前肺功能檢查正常的患者，一旦出現(xiàn)頑固性低氧血癥，需聯(lián)合多種方法處理，通常效果欠佳，且處理過程勢必會影響手術(shù)操作，延長手術(shù)和麻醉時間，增加患者肺損傷幾率并影響患者預后［12］。

研究證實［13-15］，通過減少缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），可降低OLV相關(guān)性肺損傷，從而降低OLV期間低氧血癥的發(fā)生率和嚴重程度［13-15］。

缺血缺氧預處理是目前公認的可降低組織IRI的有效方法［16-17］。缺血缺氧預處理的方法有多種，如行肢體缺血預處理可減輕肺IRI［18］，從而減輕OLV肺損傷，且預處理時間長短均可達到效果［19-21］。另外，術(shù)前對患者行不同時長的單肺缺氧預處理，也能達到減輕單肺通氣肺損傷的作用［6-7］；類似的，不同時長、不同程度的雙肺缺氧或低氧預處理，即在手術(shù)開始前通過間斷、重復暫停供氧3～5 min或至患者出現(xiàn)低血氧飽和度后恢復供氧，也已證實具有肺保護作用［22-23］。不同研究中缺氧預處理的時間長短不一，甚至不設(shè)定時間，而是以SpO2降至90%為終點視為一個預處理周期［22-23］。相比較而言，本研究設(shè)計的非損傷性雙肺缺氧預處理（NIDLHP），暫停通氣時間明顯更短，節(jié)約時間，且不出現(xiàn)血氧飽和度明顯下降等傳統(tǒng)意義上的缺氧表現(xiàn)，試驗中預處理全程均維持患者SpO2在正常范圍內(nèi)，避免了因嚴重低氧血癥而激發(fā)全肺血管快速、劇烈收縮［16］引發(fā)生肺動脈高壓等心肺血管意外事件，更利于保護患者生命安全。

雙肺缺氧預處理通過間歇的全肺缺氧再灌注，原理類似缺血預處理，可降低肺毛細血管通透性，增加肺動靜脈氧分壓差，提高氣體交換能力和肺順應性［6，22］，可較快改善肺內(nèi)分流，縮短HPV的啟動時間，加快術(shù)側(cè)肺萎陷［7］，從而降低低氧血癥發(fā)生率和嚴重程度；短暫缺氧還能激發(fā)肺組織對后期缺氧的耐受性，降低氧化應激和炎癥表達水平［17，24］，減弱再灌注損傷［25-26］。

本研究結(jié)果顯示，預處理組患者OLV期間低氧血癥發(fā)生例數(shù)明顯減少，氧合明顯優(yōu)于對照組，術(shù)后炎癥因子表達水平更低，SOD含量更高。SOD作為體內(nèi)重要的抗氧化物質(zhì)，可特異性清除自由基，增強機體抗氧化能力，促進組織在缺血再灌注損傷后的恢復［27-28］。SOD的活性可間接反映機體清除自由基和抗氧化的能力。缺氧預處理干預措施可能更早更充分的激發(fā)機體SOD的高度表達，加快清除氧自由基，降低炎癥趨化效應，減少肺損傷。OLV后機體自身調(diào)節(jié)也會刺激SOD的分泌，但濃度相對較低，加之早期清除氧自由基需消耗大量SOD，因此對照組SOD濃度明顯低于預處理組。研究過程中還發(fā)現(xiàn)，預處理組手術(shù)開始后，患者術(shù)側(cè)肺萎陷更快更徹底，明顯降低術(shù)者操作難度和縮短等待塌肺時間，減少術(shù)中處理肺殘氣和低氧血癥的次數(shù)和時間?？梢姡琋IDLHP可有效改善OLV患者的氧合情況，縮短手術(shù)和麻醉時間，降低肺損傷和術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率，改善患者預后，降低患者診療成本。

綜上，NIDLHP作為一種無創(chuàng)無損、操作簡便的預處理方式，耗時更少，又能起到明確的肺保護作用，且適用性和可行性更高，尤其對于無法耐受長時間缺氧或合并心肺疾病等危重患者，NIDLHP可能是更安全有效、更具性價比的選擇。

OLV相關(guān)的低氧血癥和肺損傷非單一因素導致，其預防比對癥處理更為重要，目前臨床上無統(tǒng)一的、規(guī)范的防治措施?，F(xiàn)有研究中，對于不同預處理時長的不同獲益，尚未有定論，而本研究驗證了短暫的缺氧預處理亦可以達到OLV肺保護的積極作用，為預防OLV肺損傷提供了新的選擇可能性。如何為患者制定個體化肺保護方案精準防治OLV肺損傷，不同預處理方法的具體表現(xiàn)和效果差異、對患者利弊的權(quán)衡、遠期預后、腫瘤微環(huán)境的影響及其機制問題，值得進一步研究。