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    SHP2特性及其變構(gòu)抑制劑SHP099腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展

    2022-11-16 03:17:20欒星玥中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室沈陽110122
    中國(guó)免疫學(xué)雜志 2022年18期
    關(guān)鍵詞:變構(gòu)磷酸酶酪氨酸

    欒星玥 馮 輝(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室,沈陽 110122)

    含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology-2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-2,SHP2)是由PTPN11(protein tyrosine phosphatase nonreceptor 11)基因編碼的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶,對(duì)致癌信號(hào)傳導(dǎo)或靶向藥物應(yīng)用中產(chǎn)生的耐藥性至關(guān)重要。抑制SHP2可對(duì)腫瘤微環(huán)境細(xì)胞產(chǎn)生正向免疫調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤免疫,且SHP2抑制劑與程序性死亡受體-1(programmed death-1,PD-1)阻斷療法具有協(xié)同作用[1-2]。SHP2在受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)驅(qū)動(dòng)的腫瘤和鼠類肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog,KRAS)突變腫瘤中均有望成為有效的治療靶點(diǎn)[3]。因此,本文對(duì)SHP2的基本特性、SHP2變構(gòu)抑制劑SHP099的抗腫瘤作用及其在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

    1 SHP2概述

    1.1 SHP2特性SHP2是蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases,PTPs)家族重要成員之一,由PTPN11基因編碼,分子量為68 kD,其結(jié)構(gòu)包含2個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域(N-SH2和C-SH2)、1個(gè)高度保守的PTP催化結(jié)構(gòu)域和1個(gè)含有2個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)(Tyr542和Tyr580)的C末端尾部。無活性狀態(tài)下,SHP2的N-CH2與PTP結(jié)構(gòu)域結(jié)合以維持磷酸酶活性的自抑制狀態(tài),當(dāng)SH2與結(jié)合蛋白或自身的磷酸化酪氨酸殘基相互作用時(shí),自抑制狀態(tài)解除,SHP2獲得磷酸酶活性并使靶點(diǎn)蛋白去磷酸化(圖1)[4-5]。

    圖1 SHP2蛋白結(jié)構(gòu)(A)和作用方式(B)Fig.1 SHP2 protein structure(A)and mode of action(B)

    1.2 SHP2參與胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo) 去磷酸化對(duì)信號(hào)通路和腫瘤抑制基因產(chǎn)物發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。采用siRNA敲低人三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)細(xì)胞SHP2表達(dá),SHP2/AKT途徑介導(dǎo)的血小板衍生生長(zhǎng)因子-B(platelet-derived growth factor B,PDGF-B)對(duì)miR-200a和ZEB1的調(diào)節(jié)作用失衡,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移[6]。PTPN11缺失有利于提高抗病毒效應(yīng)T細(xì)胞百分比,且SHP2削減了耗竭T細(xì)胞增殖活性[7]。

    SHP2參 與IL-15R-PI3K-AKT-mTORC1軸 信 號(hào)通路,增強(qiáng)IL-15對(duì)NK細(xì)胞的糖酵解和呼吸作用的激活[8]。由SHP2介導(dǎo)的ERK/RSK負(fù)反饋回路被抑制后,可促進(jìn)在集落刺激因子-1(colony stimulating factor,CSF-1)作用下PI3K/AKT通路介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞增殖和M2型極化[9-10]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí),采用載有巨噬細(xì)胞CSF-1受體(CSF-1 receptor,CSF1R)和SHP2雙重抑制劑的納米顆??赏瑫r(shí)抑制M-CSFCSF1-R和CD47-SIRPα-SHP2通路,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞從M2型向M1型極化(圖2)[10]。

    圖2 SHP2參與的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)Fig.2 SHP2 involved in intracellular signal transduction

    2 SHP2與腫瘤

    2.1 SHP2與PD-1 SHP2是PD-1下游的重要效應(yīng)分子,僅有PD-1的免疫受體酪氨酸抑制基序(immune receptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM)和轉(zhuǎn)換基序(immune receptor tyrosine-based switch motif,ITSM)均磷酸化后才能進(jìn)一步結(jié)合和激活SHP2,具體機(jī)制為ITSM以較強(qiáng)的親和力結(jié)合C-SH2,招募SHP2至PD-1,而ITIM結(jié)合N-SH2,將其從催化袋中移出并激活SHP2[11]。淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶(lymphocyte-specific protein tyrosine kinase,Lck or p56Lck)介導(dǎo)PD-1雙磷酸化是SHP2最佳募集的必要條件[12]。PD-1/SHP2相互作用具有高度選擇性,CD226共刺激受體是SHP2 PTP底物。抑制PD-1可阻止SHP2對(duì)CD226胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的去磷酸化,維持CD226活性,進(jìn)而以CD226依賴方式誘導(dǎo)前體效應(yīng)記憶T細(xì)胞高度增殖[13]。通過占據(jù)SHP2招募位點(diǎn)發(fā)現(xiàn),信號(hào)淋巴細(xì)胞活化分子相關(guān)蛋白(signaling lymphocytic activation molecule-associated protein,SAP)是PD-1/SHP2復(fù)合體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[14]。

    2.2 SHP2突變體與腫瘤 疾病相關(guān)SHP2突變體具有液-液相分離行為,該行為可被SHP2變構(gòu)抑制劑破壞[15]。變構(gòu)SHP2抑制劑SHP099對(duì)白血病相關(guān)SHP2E69K突變體具有選擇性抑制作用,而對(duì)其他腫瘤常見的SHP2D61Y、SHP2A72V和SHP2E76K突變體則無抑制作用[16]。通過計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)篩查發(fā)現(xiàn),SHP2抑制劑LY6對(duì)SHP2具有抑制作用,相比于SHP1,其對(duì)SHP2的選擇性高7倍,且可抑制SHP2E76K突變體[17]。

    3 SHP2變構(gòu)抑制劑SHP099在腫瘤治療中的應(yīng)用

    3.1 SHP099抗腫瘤作用機(jī)制SHP099是一種高效、選擇性強(qiáng)的口服小分子SHP2變構(gòu)抑制劑,可同時(shí) 結(jié) 合SHP2的N-SH2、C-SH2和PTP結(jié) 構(gòu) 域,將SHP2穩(wěn)定于自抑制構(gòu)象,進(jìn)而抑制其磷酸酶活性[18]。SHP099可抑制白血病細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其分化,而不影響正常造血細(xì)胞生理活動(dòng),還可通過下調(diào)Myc信號(hào)使白血病細(xì)胞中與細(xì)胞增殖和自我更新相關(guān)的基因表達(dá)程序正常化[19]。此外,SHP099通過抑制RAS/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制腫瘤細(xì)胞增殖,并在小鼠KYSE-520異種移植模型中顯示出抗人食管腫瘤細(xì)胞增殖作用,且無明顯毒性和副作用[18]。在抗腫瘤免疫方面,SHP099可上調(diào)CD8+IFN-γ+T細(xì)胞比例和細(xì)胞毒性蛋白顆粒酶素B和穿孔素表達(dá),從而降低腫瘤負(fù)荷(圖3)[2]。

    圖3 SHP099用于腫瘤治療的機(jī)制Fig.3 Mechanism of SHP099 application in tumor therapy

    3.2 SHP099與MEK抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用 失活SHP2可觸發(fā)KRAS突變的肺癌細(xì)胞對(duì)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MEK)抑制劑更加敏感。KRAS突變型非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)患者源性異種移植(patient-derived tumor xenograft,PDX)模型中,SHP2抑制可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老,抑制腫瘤生長(zhǎng)。提示MEK和SHP2雙重抑制是治療KRAS突變體肺癌的潛在治療策略[3,20]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí),SHP099與MEK抑制劑聯(lián)用對(duì)KRAS擴(kuò)增的胃腺癌具有良好抗腫瘤活性[21]。KRASG12D突變型腫瘤細(xì)胞系中,單獨(dú)使用MEK抑制劑曲美替尼治療時(shí),RTK介導(dǎo)促腫瘤通路再激活,而SHP099可逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象[22]。

    SHP099與ALK酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)色瑞替尼聯(lián)用可預(yù)防代償性RAS和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)復(fù)活,進(jìn)而阻止耐藥性NSCLC細(xì)胞生長(zhǎng)[23]。ERK信號(hào)通路抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用可靶向抑制ERK依賴性腫瘤,如TNBC、RAS和BRAF突變腫瘤模型[24]。人肝腫瘤細(xì)胞系和小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí),SHP099可阻止RTK誘導(dǎo)的MEK/ERK和AKT信號(hào)通路再激活,從而削弱腫瘤對(duì)索拉非尼的耐藥性[25]。

    3.3 SHP099與PD-1單抗聯(lián)用 口服SHP099、放射療法和腹腔注射抗PD-L1治療的三聯(lián)療法減少了患者抗PD-1耐藥性NSCLC的129Sv/Ev小鼠肺癌轉(zhuǎn)移[26]。結(jié)腸癌異種移植模型中,SHP099和PD-1單抗聯(lián)用在控制腫瘤生長(zhǎng)方面顯示出比任一種單一療法更好的治療效果[2]。異種移植KRASG12C突變型胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)和NSCLC模型中,SHP2-Ⅰ/G12C-Ⅰ組合治療在免疫微環(huán)境中引起了有利且對(duì)腫瘤部位特異性變化,減少了髓樣抑制細(xì)胞,增加了CD8+T細(xì)胞,并使腫瘤對(duì)PD-1阻斷更加敏感,由此提出了一種由KRASG12C、SHP2和PD-1三聯(lián)抑制劑組成的療法[27]。

    4 抑制劑SHP099對(duì)腫瘤突變株發(fā)揮選擇性抑制作用

    SHP099可抑制多種SHP2致癌突變體,但抑制力大小與各種變體的基礎(chǔ)磷酸酶活性成反比,且細(xì)胞中的SHP2癌蛋白越活躍,對(duì)變構(gòu)抑制就越有抗性[28]。SHP2抑制劑SHP099、Ⅱ-B08和RMC-4550與RAS-MAPK途徑(MEK/ERK)抑制劑(如曲美替尼、威羅非尼和優(yōu)立替尼)具有協(xié)同作用,在體內(nèi)外可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤對(duì)SHP2抑制的抵抗[29]。食管癌KYSE520細(xì)胞系和急性髓細(xì)胞性白血病MV4-11腫瘤細(xì)胞系中,SHP2降解劑SHP2-D26對(duì)ERK磷酸化和細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用比SHP099抑制劑強(qiáng)30倍[30]。SHP2在腫瘤微環(huán)境中發(fā)生多種致癌突變(如SHP2E76K),從而影響SHP099的變構(gòu)抑制作用,因此,應(yīng)通過選擇性或更為強(qiáng)效的抑制劑阻斷致癌信號(hào)中活性最強(qiáng)的SHP2突變體[28]。

    5 總結(jié)

    SHP2因具有磷酸酶活性廣泛參與RTK驅(qū)動(dòng)腫瘤和KRAS突變腫瘤中的促癌作用,是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵靶點(diǎn),并促進(jìn)了SHP2選擇性抑制劑的研發(fā)。SHP2小分子變構(gòu)抑制劑SHP099已在白血病、食管癌和NSCLC等腫瘤治療中顯示了顯著的抗腫瘤效果,且與MEK抑制劑、PD-1單抗等藥物聯(lián)用產(chǎn)生了協(xié)同或增強(qiáng)作用。目前,針對(duì)SHP099臨床藥物及SHP2新型抑制劑的開發(fā)仍處于臨床試驗(yàn)階段,以SHP2為靶點(diǎn)的抗腫瘤免疫治療能夠?yàn)楦嗄[瘤治療帶來希望。

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