復方甘草酸苷片聯(lián)合第二代抗組胺藥物治療慢性蕁麻疹有效性及安全性的Meta分析①

譚曉霞 李 俊 李亞玲（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥學部，瀘州 646000）

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）是常見的皮膚疾病，臨床表現(xiàn)為風團每天或間歇性發(fā)作，持續(xù)時間不短于6周，其發(fā)病頻率較高、病程較長、發(fā)病機制復雜且難以治愈［1］。有研究顯示，CU的患病率呈逐年上升趨勢，一般在40～60歲達到高峰，嚴重影響患者的工作及生活質量［2-4］。目前，抗組胺藥仍是CU的一線治療藥物，但其單用時難以達到理想效果。復方甘草酸苷是從中藥甘草中提取的一種復方制劑，具有抗炎止癢、調節(jié)免疫功能、護肝等作用，為臨床上抗組胺藥治療CU的常用聯(lián)合藥物之一。但該聯(lián)合用藥并未作為CU推薦的治療方案，且缺乏完善的系統(tǒng)性評價，急需要有力證據來證明其療效及安全性。為了全面客觀的評價復方甘草酸苷片（Fufang Gancaosuangan Pian，F(xiàn)GP）聯(lián)合第二代抗組胺藥治療CU的療效及安全性，筆者對該類文獻進行了Meta分析，以期為臨床醫(yī)師治療CU時聯(lián)合用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種限制為中、英文。

1.1.2 研究對象 明確診斷的CU患者，患者性別、種族、地域不限，年齡≥12歲。

1.1.3 干預措施 對照組患者口服第二代抗組胺藥（枸地氯雷他定、左西替利嗦、咪唑斯汀、司他斯汀、依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定、鹽酸氮罩斯汀、西替利嗪、依匹斯汀、苯磺貝他斯汀等）；試驗組患者在此基礎上加服FGP。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：①痊愈率；②總有效率；③復發(fā)率。次要結局指標：④不良反應發(fā)生率。臨床療效評價結合歐洲MILOR四級評分法，癥狀積分下降指數（symptom score reduce index，SSRI）計算痊愈率及總有效率［5］。療效指數（%）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%，痊愈（療效指數≥90%）、顯效（療效指數60%～89%）、有效（療效指數20%～59%）、無效（療效指數＜20%），總有效率（%）=（痊愈+顯效）/總例數×100%，以跟蹤回訪期間再次出現(xiàn)臨床癥狀或體征評價復發(fā)率，以不良反應發(fā)生率評價安全性。

1.1.5 排除標準 ①非RCT；②重復發(fā)表文獻；③評分、統(tǒng)計方法不同，如未將SSRI作為療效評價標準；④分組不符合納入標準，如聯(lián)合其他藥物及非常規(guī)使用第二代抗組胺藥或FGP；⑤文獻質量差、試驗數據不完整且無法聯(lián)系原作者的研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed，Embase，The cochrane Library、知網、維普、萬方，檢索時限自各數據庫建庫至2021年6月21日。中文檢索詞為“復方甘草酸苷”“蕁麻疹”“慢性蕁麻疹”“隨機對照”，英文檢索詞為“Compound glycyrrhizin”“Chronic Urticarial”“Randomized controlled trial”。運 用 通 配符、邏輯符及范圍運算符等制定檢索式，同時手工檢索其他文獻，如納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取與質量評價

1.3.1 文獻篩選與資料提取 由兩位評審員同時、獨立按納入與排除標準篩選文獻并提取資料，進行對比分析，期間如遇分歧，討論決定或由第三人裁決。提取信息主要包括文獻題目、第一作者、發(fā)表年份、研究的樣本量、研究對象、干預措施、療程、隨訪情況等。

1.3.2 文獻方法學質量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊對納入研究的質量進行評價。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用Stata12.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。若各研究結果間無統(tǒng)計學意義（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；反之，若各研究之間存在統(tǒng)計學意義（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型，并分析偏倚來源。采用Begg's檢驗對納入文獻的發(fā)表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息 初步檢索獲得文獻1 731篇，使用EndNote剔除重復文獻176篇，閱讀題目及摘要剔除文獻930篇后得到625篇，經過逐級剔除，最終納入26篇文獻［6-31］，均為中文文獻，共計2 765例患者，文獻篩選流程見圖1，文獻基本情況見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of study screening

2.2 納入文獻質量評價 納入的26篇文獻均為RCT，均提及“隨機”字樣，4篇文獻具體描述了隨機序列的產生，為隨機數字表法［12-13，23，26］。所有研究均未說明隨機序列的隱藏，評為未知風險；所有研究均未提及盲法，可認為對研究者及受試者實施盲法與否對于結果的影響未可知，評為未知風險，對結果評價者可能存在影響，評為高風險。所有文獻無數據不全，無選擇性報道，無其他偏倚，評價為低風險，具體見圖2。

圖2 偏倚風險圖Fig.2 Risk of bias graph

2.3 Meta分析結果

2.3.1 痊愈率26篇文獻均報道了痊愈率，研究組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.384，I2=5.5%），采用固定效應模型進行Meta分析［6-31］。結果顯示，試驗組患者痊愈率顯著高于對照組［RR=1.55，95%CI（1.43，1.68），P＜0.001］，差異有統(tǒng)計學意義，見圖3。根據研究中抗組胺藥的不同進行亞組分析顯示，咪唑斯汀［RR=1.44，95%CI（1.03，2.01），P=0.032］、地 氯 雷 他 定［RR=1.58，95%CI（1.22，2.03），P＜0.001］、左 西 替 利 嗪［RR=1.40，95%CI（1.15，1.71），P=0.001］、枸地氯雷他定［RR=1.48，95%CI（1.05，2.00），P=0.024］、氯 雷 他 定［RR=2.20，95%CI（1.39，3.49），P=0.001］、西 替 利 嗪［RR=2.16，95%CI（1.62，2.88），P＜0.001］、依 巴 斯 ?。跼R=1.38，95%CI（1.16，1.64），P＜0.001］試驗組與對照組痊愈率顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。

圖3 實驗組與對照組痊愈率的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot of recovery rate of experimental group and control group

2.3.2 總有效率25項研究報道了總有效率，各研究間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.626，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析［6，8-31］。結果顯示，試驗組總有效率顯著高于對照組［RR=1.34，95%CI（1.28，1.40），P＜0.001］，差異具有統(tǒng)計學意義，見圖4。根據研究中抗組胺藥的不同進行亞組分析顯示，地氯雷他定［RR=1.25，95%CI（1.09，1.44），P=0.001］、左 西 替 利 嗪［RR=1.28，95%CI（1.14，1.44），P＜0.001］、枸 地 氯 雷 他 定［RR=1.32，95%CI（1.12，1.56），P=0.001］、氯 雷 他 定［RR=1.55，95%CI（1.27，1.89），P＜0.001］、西 替 利 嗪［RR=1.37，95%CI（1.19，1.57，P＜0.001］、依巴斯?。跼R=1.39，95%CI（1.25，1.55），P＜0.001］聯(lián)用復方甘草酸苷后有效率顯著提高，差異均具有統(tǒng)計學意義。

圖4 實驗組與對照組總有效率的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest plot of total effective rate of experimental group and control group

2.3.3 復發(fā)率7篇文獻報道了復發(fā)率，各研究間無統(tǒng)計學意義（P=0.84，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析［6，11-13，15-16，23］。結果顯示，試驗組復發(fā)率顯著低于對照組［RR=0.23，95%CI（0.16，0.35，P＜0.001］，差異具有統(tǒng)計學意義，見圖5。

圖5 實驗組與對照組復發(fā)率的Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest plot of recurrence rate of experimental group and control group

2.3.4 不良反應發(fā)生率21項研究報道了不良反應的發(fā)生，主要可分為5類：頭暈、頭痛、乏力嗜睡、口干、顏面水腫，但皆未影響后續(xù)用藥［8-16，18-26，28，31］。各研究間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.940，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組與對照組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.04，95%CI（0.79，1.38），P=0.76］，見圖6。

圖6 實驗組與對照組不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plot of incidence of adverse reactions between experimental group and control group

2.4 發(fā)表偏倚 以痊愈率為指標，運用漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚，圖形基本對稱，提示發(fā)表偏倚較小，見圖7。

圖7 基于痊愈率的漏斗圖Fig.7 Funnel chart based on recovery rate

3 討論

目前CU的治療仍以第二代抗組胺藥物為首選，常規(guī)劑量無效時可更換抗組胺藥物或增加劑量，以控制癥狀和提高患者生活質量［1］，但單獨使用時常難以達到理想效果，且有研究發(fā)現(xiàn)此類藥物存在藥動學、藥效學差異，可能導致療效差異和潛在毒性［32］。

此次Meta分析結果顯示，第二代抗組胺藥物聯(lián)用復方甘草酸苷治療CU時顯著提高了痊愈率和總有效率、降低了復發(fā)率；對抗組胺藥物的不同進行亞組分析發(fā)現(xiàn)地氯雷他定、左西替利嗪、氯雷他定、枸地氯雷他定、依匹斯汀、西替利嗪聯(lián)合復方甘草酸苷后具有更高的痊愈率、總有效率；且地氯雷他定、鹽酸左西替利嗪、氯雷他定、西替利嗪聯(lián)合復方甘草酸苷后復發(fā)率也顯著降低；試驗組與對照組在不良反應方面無顯著差異。

本研究也存在一定局限性：①所納入的26篇文獻均針對中國人群，因此其結果在臨床應用時須考慮對其他國家人群的適用性；②鑒于兒童與成人之間在治療CU時存在差異，本研究僅納入了12歲以上的患者作為研究對象，因此該結果對于12歲以下患者的療效尚不明確；③各研究組間關于CU診斷標準上存在一定差異，在計分方法上雖都參考歐洲方法［5］，但在具體評分項目上存在一定差異，這些差異可能會造成研究結果的偏倚；④絕大多數研究報道了不良反應事件的類型及例數，但僅極少數研究提及用藥后患者肝腎功能的情況，這些在評價治療措施及安全性方面十分重要；⑤CU作為慢性易復發(fā)性皮膚疾病，應當重視長期觀察、隨訪在療效評估方面的作用，但只有少數研究報道了停藥后的長期隨訪情況；⑥文獻大多只提及CU，鮮有對其分型，只有9篇文獻明確提及為慢性自發(fā)性蕁麻疹，且亞組文獻少，因此需要謹慎對待此次評價結果［6，10-11，13-16，28，31］。為了更加明確療效，尚需要更多證型明確，設計嚴格、長期隨訪的高質量文獻進一步證實，期望未來的研究者們能將生活質量作為評價CU的重要指標之一，增加隨機方法、分配隱藏及盲法等的應用，從方法學上進一步提高研究質量。

綜上所述，復方甘草酸苷聯(lián)合二代抗組胺藥物在治療CU中體現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢，較單獨使用抗組胺藥具有更高的痊愈率、有效率、且降低了復發(fā)率，在控制患者癥狀和提高患者生活質量上具有較好的效果，是值得臨床推薦使用的聯(lián)合用藥治療方案。