連續(xù)性腎臟替代治療在肺移植邊緣性供肺維護(hù)中的臨床價(jià)值

黃健 尹攀 岳冰清 王梓濤 衛(wèi)棟 趙晉 陳靜瑜

肺移植是治療終末期肺疾病的唯一有效手段[1]，供肺短缺是阻礙肺移植發(fā)展的主要障礙[2]。供肺易受誤吸、炎癥、肺不張、神經(jīng)源性水腫等因素的影響[3]，且常因缺乏正確的管理與維護(hù)而被大量棄用。隨著現(xiàn)代肺移植術(shù)后管理技術(shù)的日趨成熟，部分邊緣性供肺經(jīng)合理維護(hù)后，移植預(yù)后與達(dá)標(biāo)供肺無(wú)明顯差異[4]。持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)技術(shù)是通過(guò)模擬腎小球?yàn)V過(guò)原理，達(dá)到對(duì)血液進(jìn)行凈化的目的，在平衡液體、調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)及清除炎癥介質(zhì)方面起著重要作用。既往研究主要集中在其對(duì)腎功能衰竭及液體量超載的預(yù)防方面[5]。本文對(duì)邊緣性供肺采用聯(lián)合/不聯(lián)合CRRT的維護(hù)策略的維護(hù)案例進(jìn)行分析，對(duì)比供體液體平衡、感染指標(biāo)、供肺氧合及維護(hù)后的達(dá)標(biāo)率，探討CRRT在供肺維護(hù)過(guò)程中的價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2019年1月1日～2019年10月31日經(jīng)無(wú)錫市人民醫(yī)院肺移植中心經(jīng)初始評(píng)估的腦死亡邊緣供肺30例。該邊緣性供肺中，實(shí)驗(yàn)組12例，予以CRRT聯(lián)合常規(guī)維護(hù)方式進(jìn)行維護(hù)；對(duì)照組18例，予以無(wú)CRRT聯(lián)合的常規(guī)方案維護(hù)。兩組病人年齡、性別、氧合指數(shù)及氣管插管時(shí)間等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組供肺一般資料比較

合格供肺標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)ABO血型相容；(2)年齡<55歲；(3)吸煙史<400支/年；(4)痰液病原學(xué)無(wú)特別致病菌；(5)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)/吸入氧濃度(FiO2)>300 mmHg [給氧濃度(FiO2)=100%,呼氣末正壓(PEEP)=5 cmH2O ]；(6)X線胸片檢查顯示肺野相對(duì)清晰；(7)無(wú)明顯胸部創(chuàng)傷；(8)無(wú)誤吸或敗血癥，支氣管鏡檢查各氣管腔相對(duì)清潔。如供肺經(jīng)氣管纖支鏡、肺部影像學(xué)等評(píng)估，其存在明顯的氣道黏膜水腫、肺挫傷、氧合不佳等表現(xiàn)，能達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)，即為邊緣性供肺的納入標(biāo)準(zhǔn)。

表2 兩種不同維護(hù)方式血?dú)?、胸片及纖支鏡下表現(xiàn)的比較

二、方法

1.對(duì)照組維護(hù)方法：對(duì)照組主要予以常規(guī)維護(hù)方案：(1)廣譜/敏感抗生素治療；(2)氣道管理；適量翻身、拍背，積極吸痰、肺復(fù)張；(3)液體管理：減少晶體量，提高膠體比例，循環(huán)穩(wěn)定的情況下盡量負(fù)平衡，控制中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)8～10 cmH2O；(4)保護(hù)性通氣：FiO2控制在40%～50%，潮氣量6～8 ml/kg，PEEP：5 cmH2O；(5)常規(guī)早期使用甲潑尼龍(15 mg/kg)。

2.實(shí)驗(yàn)組維護(hù)策略：實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組維護(hù)方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用CRRT進(jìn)行維護(hù)：(1)設(shè)定CRRT持續(xù)時(shí)間為48小時(shí)；(2)血流量180～280 ml/min，液體排出量由ICU醫(yī)生或器官維護(hù)醫(yī)生根據(jù)供者的液體出入量和臨床情況決定。

3.數(shù)據(jù)收集：兩組病人在維護(hù)過(guò)程中，每24小時(shí)留取外周血樣檢測(cè)血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)和動(dòng)脈血?dú)夥治龅戎笜?biāo)，并行胸片、氣管纖支鏡檢查，對(duì)比肺部影像學(xué)及氣道黏膜水腫等情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1.兩組供肺氧合、胸片及氣道黏膜情況比較：治療前兩組病人的PaCO2、PaO2/FiO2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后CRRT組PaO2/FiO2顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組氧合指數(shù)增加分別為(93.58±16.92)%和(57.72±11.41)%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);胸片的滲出、纖支鏡下氣道黏膜的水腫情況，CRRT組也較對(duì)照組明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。兩組PaCO2及血乳酸(Lac)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。影像學(xué)變化見(jiàn)圖1。

A：維護(hù)前，肺紋理模糊，肺部滲出明顯；B：維護(hù)后，肺紋理明顯清晰，滲出明顯減少圖1 兩種不同維護(hù)方式胸部影像學(xué)的顯著改變

2.兩種維護(hù)方案對(duì)供者內(nèi)環(huán)境電解質(zhì)、肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)的比較：治療前兩組病人的電解質(zhì)、Scr及BUN水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后，兩組血電解質(zhì)及Scr、BUN等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩種不同維護(hù)方式對(duì)內(nèi)環(huán)境的影響

3.兩組治療前后WBC、CRP及PCT變化的比較：治療前兩組病人WBC、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及降鈣素原(PCT)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組病人WBC、CRP及PCT水平均有不同程度降低，其中實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組CRP的下降分別為(36.04±22.30)和(18.01±6.78)；PCT的降幅分別為(1.09±0.45 )和(0.59±0.82),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩種不同維護(hù)方式對(duì)血WBC、CRP及PCT的影響

4.兩組供肺使用率及移植術(shù)后情況比較：實(shí)驗(yàn)組中8例(8/12)、對(duì)照組中5例(5/18)經(jīng)最終評(píng)估達(dá)到供肺使用標(biāo)準(zhǔn)，用于肺移植手術(shù)。實(shí)驗(yàn)組供肺使用率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討論

我國(guó)現(xiàn)階段供體器官的主要來(lái)源是腦死亡供者的捐獻(xiàn)，而對(duì)腦死亡供體器官進(jìn)行維護(hù)極具挑戰(zhàn)性。因腦死亡捐獻(xiàn)者的特殊病理機(jī)制，如直接外傷、心肺復(fù)蘇、神經(jīng)源性肺水腫、誤吸及呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷的存在，使得肺臟損傷相較于其他器官更為普遍，進(jìn)而影響供肺質(zhì)量。相應(yīng)地，對(duì)于腦死亡病人供肺的維護(hù)應(yīng)當(dāng)著力于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、有效的液體管理、供肺的保護(hù)性通氣，以及減少感染和炎癥對(duì)肺部的損傷等幾方面進(jìn)行。

維持供體的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定難度較大。腦死亡所產(chǎn)生交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，使大量去甲腎上腺素進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致小動(dòng)脈收縮，靜脈回流增加，右心室輸出增加，大量血液進(jìn)入肺循環(huán)，肺泡毛細(xì)血管通透性增加，常常形成神經(jīng)源性肺水腫，嚴(yán)重影響供肺的氧合水平。臨床上常通過(guò)大劑量利尿和血管活性藥物來(lái)減輕肺水腫，而我們?cè)谂R床實(shí)際操作中發(fā)現(xiàn)，大劑量利尿可能影響多器官捐獻(xiàn)供體其他器官，尤其是肝，腎的灌注，影響其他器官的獲取質(zhì)量；另一方面，從確定潛在供體，腦死亡判定，到最終獲取器官之間可供進(jìn)行供肺維護(hù)的時(shí)間十分有限，這要求我們探索一種能夠快速改善全身血流動(dòng)力學(xué)條件，減少肺水腫，同時(shí)對(duì)其他器官影響盡可能小的維護(hù)方法。

CRRT是一組持續(xù)、緩慢清除機(jī)體水分及溶質(zhì)的相關(guān)治療方式的總稱，通過(guò)超濾、對(duì)流和吸附的原理可有效清除體內(nèi)過(guò)多的水分、血液中的炎癥介質(zhì)及有害的中、小分子物質(zhì)，在臨床上廣泛應(yīng)用于各種危重病例的急救。在移植供體的維護(hù)中，CRRT與體外肺膜氧合(ECMO)管路相連主要用于提供穩(wěn)定的水、電解質(zhì)平衡，清除循環(huán)中炎癥介質(zhì)以保證機(jī)體正常的生理功能，在液體管理方面有著其他治療手段無(wú)法比擬的效果。目前，CRRT已運(yùn)用于全身炎性反應(yīng)綜合征和細(xì)胞因子釋放綜合征等非腎臟疾病的危重癥管理之中，起到了控制炎癥反應(yīng)，減少靶器官損傷的作用，其經(jīng)驗(yàn)值得我們?cè)诠┓尉S護(hù)中借鑒。在減少肺部炎癥損傷方面，由于CRRT使用了高生物相容性、高通透性濾器，通過(guò)對(duì)流機(jī)制能夠清除1～30萬(wàn)的中小分子物質(zhì)，對(duì)于循環(huán)內(nèi)炎性介質(zhì)有較好的清除作用。Chen等[7]的研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)4小時(shí)的CRRT轉(zhuǎn)流后即可顯著降低循環(huán)內(nèi)炎癥因子水平。Servillo等[8]觀察CRRT轉(zhuǎn)流后12小時(shí)即能顯著降低IL-6 mRNA的表達(dá)水平。這提示了短期CRRT治療已足夠起到控制炎癥反應(yīng)損傷的作用。值得注意的是，CRRT非選擇性濾過(guò)的特點(diǎn)使之在清除炎性介質(zhì)時(shí)同樣可以引起抗炎性介質(zhì)的丟失，目前這一作用的遠(yuǎn)期效果尚無(wú)定論。本研究中我們對(duì)于供體維護(hù)中短期進(jìn)行CRRT治療。發(fā)現(xiàn)，抗炎因子存在丟失，但對(duì)供肺質(zhì)量并不產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響，這可能與CRRT減少了促炎因子對(duì)供肺的損傷作用更明顯有關(guān)。

此外，雖然CRRT還可通過(guò)置換液提供營(yíng)養(yǎng)支持、各種藥物治療，糾正電解質(zhì)紊亂等多種治療有較好的應(yīng)用前景，然而，在真正推廣運(yùn)用于供肺維護(hù)時(shí)，移植維護(hù)團(tuán)隊(duì)仍需克服CRRT的諸多局限性。首先，CRRT的應(yīng)用需要連續(xù)抗凝，90%病人需肝素防止凝血，僅有10%不用抗凝劑。其次，CRRT對(duì)分子量小或蛋白結(jié)合率低的藥物有清除作用，因而需要在供體維護(hù)中綜合考慮用藥。最后，CRRT治療費(fèi)用昂貴，往往是常規(guī)透析的幾倍，且常優(yōu)先用于搶救危重病人，較少能夠用于腦死亡供體維護(hù)。

體外肺灌注(ex vivo lung perfusion,EVLP)在國(guó)外已是一項(xiàng)較成熟的技術(shù)，可改善邊緣供肺質(zhì)量，提高供肺使用率。EVLP灌注液有著較高的膠體滲透壓，可減輕肺水腫，是一種“體外脫水”方式，但由于其高昂的價(jià)格，EVLP在發(fā)展中國(guó)家中普及還需要很長(zhǎng)一段時(shí)間。我們使用的CRRT方案，能夠模仿腎臟生理功能，持續(xù)、緩慢清除溶質(zhì)和水分，是一種相對(duì)較為經(jīng)濟(jì)且方便的“體內(nèi)脫水”技術(shù)，已被廣泛運(yùn)用于循環(huán)紊亂供體的維護(hù)中[9-10]。本研究結(jié)果表明，在聯(lián)合CRRT進(jìn)行維護(hù)的12例供肺中，肺部影像學(xué)表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，纖支鏡下氣道黏膜水腫較常規(guī)維護(hù)組同期改善明顯。此外，實(shí)驗(yàn)組可根據(jù)循環(huán)情況，有效調(diào)整液體平衡量，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與調(diào)控。經(jīng)聯(lián)合維護(hù)后，實(shí)驗(yàn)組氧合指數(shù)顯著高于對(duì)照組，表明CRRT能夠在有限時(shí)間內(nèi)達(dá)到快速緩解肺水腫，提高供肺氧合功能的目的。

綜上，我們對(duì)CRRT在肺移植供肺維護(hù)中的應(yīng)用進(jìn)行單中心回顧性研究，相較于常規(guī)維護(hù)方案，對(duì)于潛在邊緣性供肺，短時(shí)間CRRT聯(lián)合常規(guī)維護(hù)方案能夠顯著減輕肺水腫，減少循環(huán)炎癥因子，從而改善供肺質(zhì)量，對(duì)邊緣性供肺質(zhì)量的扭轉(zhuǎn)有積極的優(yōu)勢(shì)。