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    李達運用調(diào)肝扶脾和血法輔助血小板受體激動劑增效經(jīng)驗*

    2022-11-15 12:47:35蔣群武彥琴李達
    中醫(yī)藥導報 2022年3期
    關鍵詞:脈弦仙鶴草豬苓

    蔣群,武彥琴,李達

    (1.廣州醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院,廣東 廣州 510130;2.昆明市中醫(yī)院,云南 昆明 650011;3.廣東省中醫(yī)院,廣東 廣州 510120)

    原發(fā)免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia,ITP)是臨床常見的出血性疾病,成人大多易于進入慢性狀態(tài),約1/3患者遷延成難治性ITP狀態(tài),血小板極易波動,常因明顯出血和/或疲勞乏力,顯著影響生活質(zhì)量,甚至危及生命[1]。近年來,針對一線藥物治療無效患者或難治性ITP患者,西醫(yī)推薦采用血小板受體激動劑(如艾曲波帕)治療,獲得了一定療效,但部分患者效果不佳,不易耐受,經(jīng)濟負擔太重[2-3],且存在艾曲波帕依賴問題。李達教授傳承名老中醫(yī)梁冰“從少陽肝膽郁火”辨治血小板減少性紫癜的經(jīng)驗[4],感悟國醫(yī)大師薛伯壽“和法”辨治內(nèi)科雜病學術思想[5],并博采四川名醫(yī)郭子光“從肝脾論治慢性紫癜”學術經(jīng)驗,融會貫通,反復實踐,突破傳統(tǒng)與常規(guī),分層辨析此病,提出調(diào)肝扶脾法辨治促進“血和”辨治ITP[6],可減輕出血、提高安全性,緩解疲勞、提高舒適性、改善生存狀態(tài)。李達及其團隊運用調(diào)肝扶脾和血法辨治ITP,獲得了促進血小板受體激動劑增效、減撤其劑量、克服其依耐的臨床療效。筆者師從李達,乃其團隊成員之一,現(xiàn)從病機闡釋、治法用藥、隨癥加減等方面進行梳理總結(jié),旨在開拓思路,進一步提升療效。

    1 病機辨析:肝脾失調(diào),兼腎虛血瘀

    盡管本病名為“原發(fā)免疫性血小板減少癥”,但是李達認為“免疫性血小板減少性紫癜”[7]病名易于從中醫(yī)病機分層辨析。本病出血性紫癜屬于“血證”范疇,而血小板減少歸屬“虛勞”“血虛”范疇,從臨床實踐來看,貼切符合。盡管本病常以出血為主要表現(xiàn),傳統(tǒng)中醫(yī)辨治也多參照“血證”“衄血”辨治,但大部分患者,或血小板減少不嚴重,或長期慢性減少而機體代償并逐漸適應,或兒童及年輕病患等,臨床出血病狀并不明顯,反而以倦怠、乏力等表現(xiàn)影響其生活質(zhì)量為主訴求治,現(xiàn)代醫(yī)學文獻也逐漸重視除了出血之外的乏力癥狀。

    1.1 紫癜辨析 《血證論》云:“肝主藏血,是為血海;血海不擾,則周身之血,無不隨之而安”[8];“脾統(tǒng)血,血之運行上下,全賴乎脾;脾陽虛則不能統(tǒng)血,脾陰虛又不能滋生血脈”[8]。此之謂肝、脾與血的運行密切相關。肝氣舒暢條達,脾氣旺盛,則血藏于肝,統(tǒng)于脾,血行調(diào)和,循于血脈,則外溢之變。

    勞倦、飲食,或外感、藥毒,或情志、久病等,傷及肝、損及脾。肝郁化火、熱迫血行,或肝腎虧虛、陰虛火旺,或肝郁氣滯、氣滯血瘀,或脾氣虧虛、失于統(tǒng)攝等,致肝脾失調(diào),失于藏血與統(tǒng)血。血失安和,溢于脈外,則發(fā)生出血性紫癜病證。

    1.2 虛勞辨析《素問·六節(jié)臟象論篇》曰:“肝……其充在筋,以生血氣。”[9]《張氏醫(yī)通·諸血門》云:“氣不耗,歸精于腎而為精。精不泄,則歸精于肝而化清血。”[10]《靈樞·決氣》言:“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血?!盵11]此之謂肝、脾與血的生成相關,亦即“肝主藏血”,“脾乃氣血生化之源”也。肝脾調(diào)和,氣血化生、精血滋生,源源如常,則無虛勞血虛之慮。肝腎虧虛、精血不足,肝郁血瘀、新血不生,或脾氣不足,氣虛血少等,出現(xiàn)慢性難治性狀態(tài),進一步導致血小板減少性虛勞血虛之證。

    久病及腎、久病多瘀,因“肝腎同源”“精血同源”“脾腎為先后天之本”,肝脾不調(diào)亦可影響腎氣充盈;離經(jīng)之血則為瘀,肝脾失調(diào)亦可影響氣機運行,氣滯血瘀,瘀毒積聚則新血不生,從而導致難治性狀態(tài)。

    2 總治法:調(diào)肝扶脾,益腎和血

    2.1 調(diào)肝扶脾益腎以和血 調(diào)肝扶脾和血法以調(diào)肝為主,涵蓋疏肝、柔肝、清肝、養(yǎng)肝等,扶脾為輔健脾益氣;且兼顧于腎,通過益腎有助調(diào)肝;補腎健脾,氣血化生充盈,血行脈道如常,獲得和血之效,則無血虛與血溢之慮。

    調(diào)肝以藏血,使血和而不溢于脈外不致血證;調(diào)肝也滋補了肝腎以生血,促進虛勞血虛生血小板。扶脾以統(tǒng)血,血歸于經(jīng)而和血,健脾而益氣生血,同時先后天相關,益腎之精血,精血同源共生血。

    自擬“怡癜飲”加味由經(jīng)典和法方劑“小柴胡湯”化裁而成。常用藥物組成:北柴胡6~9 g,黃芩9~12 g,白芍12~18 g,黃芪15~24 g,白術9~12 g,腫節(jié)風15~24 g,牡丹皮9~12 g,仙鶴草15~24 g,女貞子12~15 g,生地黃15~24 g,補骨脂9~12 g,甘草9~15 g。方中柴胡、黃芩等疏肝清熱,白芍柔肝養(yǎng)血,黃芪、白術健脾益氣生血,腫節(jié)風、牡丹皮等清肝涼血,仙鶴草收斂止血、扶正補虛,女貞子、生地黃、補骨脂滋補肝腎,甘草調(diào)和諸藥。諸藥共奏藏血、統(tǒng)血、生血之效。

    調(diào)肝扶脾辨治ITP,可促進血和,一是歸經(jīng)而不外溢,減緩出血紫癜,二則養(yǎng)肝血健脾氣而促進生血。復發(fā)難治患者久病及腎、久病必瘀。故李達在調(diào)肝扶脾基礎上,輔以益腎化瘀,與艾曲波帕刺激骨髓巨核細胞生長血小板有異曲同工之效。其一,肝腎同源,脾腎先后天相關,補腎可促進肝脾生血;且腎主骨生髓,髓能生血,益腎能助髓生血,生血有源,氣血充則和。其二,祛瘀生新,此慢性疾病難治纏綿,常常夾瘀或夾濕,蘊久成毒,輔以或活血化瘀,可祛除瘀毒,使瘀去毒清、血活則和。

    2.2 辨證、隨癥加減促進增效 難治性ITP患者常經(jīng)過多種藥物長期治療(如激素、免疫抑制劑等),且合并較多不適癥狀,并非單一肝郁脾虛表現(xiàn)。故在辨病調(diào)肝扶脾基礎上,李達重視對于兼夾證的治療。血熱明顯者,聯(lián)合犀角地黃湯施治,并加小薊、卷柏、地錦草等,以增強清熱涼血之力;脾氣虧虛者,聯(lián)合歸脾湯施治,重用黃芪、仙鶴草扶正補虛;兼夾陰虛內(nèi)熱者,聯(lián)合知柏地黃湯施治,加女貞子、墨旱蓮、地骨皮、鱉甲之類,以滋陰清熱,涼血止血。

    臨證結(jié)合病患癥狀不同而隨癥加減。體虛明顯者易于外感和汗出,輔以桂枝湯合陽玉屏風散,以調(diào)和營衛(wèi),充實腠理,斂汗固表;伴有齒鼻衄血者,加大黃、牛膝、煅龍骨、煅牡蠣以降逆潛鎮(zhèn),引血下行;兼夾瘀血病狀者,如紫癜色暗、舌有瘀斑等,加三七片、郁金、雞血藤等以活血生血;對于激素等治療中的胃脘痞滿者,加太子參、蒲公英、連翹、石菖蒲等以調(diào)和肝胃。李達臨證配伍各種藤類,依據(jù)合并癥狀靈活運用,活血和血用雞血藤,益腎安眠用首烏藤,清熱養(yǎng)陰用忍冬藤,健脾補虛,涼血止血用番薯藤等。

    此外,李達常加入引經(jīng)藥,如升麻之類?!侗静菥V目》載升麻“引陽明清氣上行……脾胃引經(jīng)要藥也”[12],長于升舉脾胃清陽之氣。柴胡可升舉陽氣、調(diào)肝扶脾。兩藥合用,可使脾胃運化相彰。脾氣健運則統(tǒng)血有權,滋養(yǎng)血脈,達到止血及補虛作用以促進血小板生成。

    3 衷中參西探討中醫(yī)輔助艾曲波帕增效機制

    3.1 調(diào)節(jié)肝脾腎促造血 現(xiàn)代醫(yī)學認為ITP的主要發(fā)病機制為免疫失耐受與骨髓造血生成不足[13]。肝臟分泌促血小板生成素(thrombopoietin,TPO),參與免疫調(diào)節(jié),骨髓為造血器官,可生成血小板。TPO可刺激巨核系祖細胞增殖、分化來調(diào)節(jié)巨核細胞的增殖、分化及成熟,促進血小板生成,增加血小板數(shù)量。肝臟分泌的凝血因子是血小板發(fā)揮止血作用的重要部分。脾臟在血小板儲存、破壞和代謝方面發(fā)揮關鍵作用。故對復發(fā)難治的ITP患者,應用脾區(qū)放射治療、脾動脈栓塞術、脾臟切除術等治療,療效明顯,但國內(nèi)接受度不高。

    基于上述現(xiàn)代醫(yī)學認識,血小板生成、代謝和肝臟、脾臟、骨髓等關系密切。與李達從中醫(yī)角度辨析,ITP與中醫(yī)肝脾腎密切相關的認識有一定重合度。故以調(diào)肝扶脾為主,涵蓋疏肝、柔肝、清肝、養(yǎng)肝等,可輔助肝臟分泌TPO;扶脾為輔助健脾益氣,有助于調(diào)節(jié)脾臟功能減少被其對于血小板的破壞,尤其為國內(nèi)不愿切脾患者提供了中醫(yī)調(diào)脾的思路和療效;針對復發(fā)難治ITP,增加益腎藥味,基于腎主骨、生髓及髓生血理論,可一定程度促進骨髓巨核細胞的增殖、分化和成熟;祛瘀可清除體內(nèi)瘀血病理產(chǎn)物,瘀血去新血生,有助于改善藥物依賴或耐藥情況,等等。

    3.2 調(diào)節(jié)免疫促進造血 TPO受體激動劑作用于TPO受體不僅可以直接誘導血小板生成,還可調(diào)節(jié)Tregs免疫系統(tǒng)免疫介導血小板生成[13]。本病發(fā)生與免疫紊亂相關,研究[14]表明巨核細胞的成熟到血小板的產(chǎn)生過程受正性、負性作用因子等多層調(diào)控,維護免疫穩(wěn)態(tài)作用,相互之間形成反饋調(diào)節(jié)網(wǎng),從而影響血小板生成。李達辨病加味菌類、藤類中藥,可協(xié)同調(diào)節(jié)免疫、調(diào)控巨核細胞成熟及生成。

    常用菌類如茯苓、豬苓、靈芝等,具有健脾補腎功效,能改善虛勞病證。藥理研究顯示此類中藥具有良好調(diào)節(jié)或增強細胞免疫和體液免疫功能。其中,茯苓能有效調(diào)節(jié)體內(nèi)Th1/Th2細胞因子的分泌[15];靈芝多糖能顯著提高吞噬細胞的吞噬能力[16];豬苓多糖能提高小鼠淋巴細胞轉(zhuǎn)化率,增強T細胞活性發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)活性[17]。

    對于自身抗體諸如抗核抗體陽性,或結(jié)締組織疾病繼發(fā)免疫性血小板減少者,李達常用藤類藥物。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤、番薯藤、雞血藤等均具免疫調(diào)節(jié)/抑制效應。其中雷公藤內(nèi)酯醇能調(diào)節(jié)ITP免疫異常,且可通過輔助降低血小板相關抗體,促進產(chǎn)板巨核細胞增多[18]。而首烏藤能調(diào)節(jié)機體免疫,促進腎上腺皮質(zhì)功能[19]。主要成分為番薯藤的金薯葉止血合劑,可提升ITP模型小鼠血小板計數(shù),升高血小板生成型巨核細胞比例,改善T淋巴細胞的失衡[20]。

    4 驗案舉隅

    4.1 驗案1 患者,男,25歲,2019年7月19日初診。主訴:發(fā)現(xiàn)血小板減少4年?;颊?015年7月體檢發(fā)現(xiàn)血小板輕度減少(80×109/L),未行特殊診治。2019年5月7日復查血小板計數(shù)為15×109/L,住院后經(jīng)查,診斷為ITP,先后予激素、丙種球蛋白、重組人血小板生成素注射液治療,可以恢復至300×109/L,但易于反復。2019年6月20日序貫口服艾曲波帕(75 mg/d),仍有頭暈、乏力不適,患者尋求中藥調(diào)理??淘\:疲倦乏力,時有頭暈,無發(fā)熱及出血,睡眠欠佳,納及二便可;舌淡紅,苔微黃,脈滑。西醫(yī)診斷:ITP。中醫(yī)診斷:紫癜?。ǜ斡羝⑻?,腎虛血瘀)。治法:調(diào)肝扶脾和血。處方:北柴胡10 g,黃芩10 g,白芍20 g,桂枝10 g,黃芪30 g,麩炒白術10 g,腫節(jié)風30 g,升麻10 g,女貞子20 g,補骨脂15 g,茯神30 g,豬苓10 g,仙鶴草30 g,煅牡蠣30 g(先煎),水牛角30 g(先煎)。15劑,1劑/d,水煎服,分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕,75 mg/d。

    2診:2019年9月16日。查血小板計數(shù)波動在200×109~400×109/L,無發(fā)熱及出血,偶有頭暈,睡眠欠佳,納及二便可,舌淡紅,苔微黃,脈弦。處方:北柴胡5 g,黃芩10 g,白芍20 g,桂枝5 g,黃芪20 g,麩炒白術20 g,穿山龍20 g,升麻10 g,女貞子20 g,補骨脂20 g,茯神20 g,薄樹芝10 g,仙鶴草30 g,煅牡蠣30 g(先煎),小薊20 g。20劑,1劑/d,水煎服,分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕,75 mg/d。

    3診:2019年10月10日。血小板計數(shù)為197×109/L,無發(fā)熱及出血,少許頭暈,睡眠欠佳,納及二便可,間或大便不實,舌淡紅,苔微黃,脈弦細。予2診處方去女貞子,加鹽山萸肉20 g,豬苓15 g。20劑,1劑/d,水煎服,分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕,減量至50 mg/d。

    4診:2019年10月29日。血小板計數(shù)為160×109/L,無發(fā)熱及出血,少許頭暈,睡眠欠佳,納及二便可,大便較前改善,舌淡紅,苔微黃,脈弦細。予3診處方去鹽山萸肉、豬苓,加墨旱蓮20 g。20劑,1劑/d,水煎服,分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕,50 mg/d。

    5診:2019年11月18日。復查血小板計數(shù)為350×109/L。無發(fā)熱及出血,頭暈及睡眠逐漸改善,偶有外感,余無特殊,舌淡紅,苔微黃,脈弦細。效不更方,守方續(xù)服,20劑,1劑/d,水煎服,分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕,減量至25 mg/d。此后門診規(guī)律復診,基于前方隨癥加減治療,治療5個月余,艾曲波帕由既往75 mg/d減量至25 mg/d,且血小板計數(shù)由15×109/L上升并穩(wěn)定至300×109/L以上,癥狀得到明顯改善。

    按語:本病案患者為青年男性,慢性病程,辨證屬肝脾失調(diào),腎虛血瘀?;颊叻磸陀盟帗p傷脾胃,脾虛無以濡養(yǎng)肢體則疲倦乏力;脾氣升清,脾氣虛,清陽不升則頭暈;脾虛濕邪內(nèi)生、久蘊化熱則脈滑;病情反復導致情志不暢,肝氣不疏、內(nèi)擾心神、陰陽失調(diào)則失眠。治以調(diào)肝扶脾和血。方中柴胡、黃芩疏肝清熱;白芍柔肝調(diào)血;腫節(jié)風祛風通絡,水牛角清肝涼血;輔以黃芪、白術健脾益氣;女貞子、補骨脂益腎;穿山龍通經(jīng)化瘀;仙鶴草收斂止血,補虛;睡眠欠佳,加用煅牡蠣重鎮(zhèn)潛陽安神(且煅性收斂可止血)、茯神養(yǎng)心安神;豬苓淡滲利濕,且為菌類可提高免疫力;升麻提升脾胃清陽,為引經(jīng)之品。2診患者濕邪已去,熱象已除、脾氣健運改善,則無滑脈,故去豬苓、水牛角等,仍有睡眠欠佳,加薄樹芝、煅牡蠣安神。3診患者癥狀較前改善,脈弦變?yōu)槊}弦細,考慮傷陰,予2診處方加山萸肉入肝腎益精,大便不實予豬苓祛濕,菌類提高機體免疫力。4診患者大便較前改善,予3診處方去山萸肉、豬苓,加墨旱蓮滋陰益腎涼血。5診患者癥狀均改善,血小板計數(shù)穩(wěn)定,故守方續(xù)服。

    4.2 驗案2 患者,女,29歲,2020年10月30日初診。主訴:發(fā)現(xiàn)血小板減少4年余。2016年7月發(fā)現(xiàn)血小板減少,外院經(jīng)過骨髓檢查考慮ITP伴甲狀腺功能亢進,先后經(jīng)激素、丙種球蛋白、重組人血小板生成素注射液等治療,病情反復。2020年1月序貫口服艾曲波帕(25 mg/d)治療,血小板計數(shù)波動在30×109~50×109/L,患者為求穩(wěn)定,尋求中醫(yī)調(diào)理??淘\:晨起少許牙齦出血,睡眠欠佳,大便不實;舌淡紅,苔黃,脈弦細。查血小板計數(shù)為50×109/L。西醫(yī)診斷:ITP;甲狀腺功能亢進。中醫(yī)診斷:紫癜病(肝郁脾虛,腎虛血瘀)。治法:調(diào)肝扶脾和血。處方:北柴胡5 g,黃芩10 g,白芍15 g,法半夏9 g,桂枝5 g,黃芪15 g,太子參15 g,蒲公英10 g,白術10 g,腫節(jié)風15 g,生地黃15 g,茯神15 g,薄樹芝10 g,天麻10 g,甘草10 g,水牛角45 g(先煎)。24劑,1劑/d,水煎服,分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕,25 mg/d。

    2診:2020年11月30日。查血小板計數(shù)97×109/L,無牙齦出血,睡眠欠佳,大便不實,舌淡紅,苔微黃,脈弦細。予初診處方去蒲公英、天麻、水牛角,加穿山龍15 g,地榆炭30 g。24劑,1劑/d,水煎服,分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕,25 mg/d。

    3診:2020年12月31日,查血小板計數(shù)45×109/L,無出血,睡眠欠佳,大便改善,舌淡紅,苔微黃,脈弦細。予2診處方加女貞子15 g,淫羊藿10 g。30劑,1劑/d,水煎服,分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕,25 mg/d。

    4診:2021年2月1日。查血小板計數(shù)83×109/L,睡眠欠佳,大便不實明顯改善,舌淡紅,苔微黃,脈弦細。予3診處方加仙鶴草20 g。20劑,1劑/d,水煎服,分早晚溫服。續(xù)服艾曲波帕,25 mg/d。

    5診:2021年3月8日。查血小板計數(shù)136×109/L,睡眠欠佳,大便不實,舌淡紅,苔微黃,脈弦細。予4診處方去仙鶴草、淫羊藿,加三七片10 g,首烏藤20 g,牛膝10 g,骨碎補20 g。20劑,1劑/d,水煎服,分早晚溫服。艾續(xù)服曲波帕,25 mg/d。后守方續(xù)服,隨證加減,隨訪半年,艾曲波帕逐漸減停,血小板計數(shù)波動在167×109~230×109/L,病情穩(wěn)定,無明顯不適。

    按語:本病案患者為青年女性,慢性病程,證屬肝脾失調(diào)?;颊叻磸陀盟帗p傷脾胃,脾主統(tǒng)血,脾虛則攝血無權導致牙齦出血;脾虛濕邪內(nèi)生則大便不實;濕蘊而化熱亦可熱邪上炎加重牙齦出血、苔黃;病情反復導致情志不暢,肝氣不疏、肝風內(nèi)動、內(nèi)擾心神、陰陽失調(diào)則失眠。治以調(diào)肝扶脾和血。方中柴胡、黃芩疏肝清熱;白芍柔肝調(diào)血;法半夏調(diào)和肝胃(脾);輔以黃芪、白術健脾益氣;太子參補肺益氣;桂枝、腫節(jié)風、天麻祛風通絡;水牛角清肝涼血;蒲公英清脾胃之熱;生地黃瀉脾土之濕熱,除肝木之血熱;睡眠欠佳,加用茯神安神;薄樹芝益氣、安神,且為菌類可提高免疫力;甘草健脾,調(diào)和諸藥。2診患者無出血,苔黃轉(zhuǎn)為微黃,提示熱邪較前減輕,說明脾氣健運改善,故去蒲公英、水牛角涼血清熱之品;出血已止,離經(jīng)之血則為瘀,瘀血難除,故加穿山龍通經(jīng)化瘀。3診患者癥狀較前改善,但血小板恢復欠佳,考慮久病傷腎,髓府失養(yǎng),故加女貞子補腎益精,淫羊藿溫補腎陽。4診時,患者經(jīng)過益腎治療后血小板計數(shù)較前明顯升高,大便較前改善,故守方續(xù)服,加仙鶴草補虛,鞏固止血。5診患者血小板計數(shù)持續(xù)恢復正常,無出血風險,故去仙鶴草、淫羊藿,溫補太過會影響睡眠,改為牛膝、骨碎補平補肝腎,加三七片祛瘀生新。睡眠改善不明顯,配伍首烏藤安神,且藤類藥物具免疫調(diào)節(jié)效應。6診時血小板計數(shù)穩(wěn)定在正常水平,大便不實間斷發(fā)作,守方加升麻提升脾胃清陽,引藥入脾胃。

    兩則病案均為慢性久病對艾曲波帕療效欠佳,考慮久病及腎,導致髓府生血欠佳,常在調(diào)肝扶脾基礎上,輔以益腎藥味施治,獲得增效之果,取肝腎同源之理。且常因久病內(nèi)有瘀血,兼夾瘀血病狀者,加穿山龍通經(jīng)化瘀以活血生血。病案2則合并出血,離經(jīng)之血則為瘀,瘀血內(nèi)阻新血難生,故出血控制后,先利用穿山龍通經(jīng)化瘀,后加三七片化瘀加大祛瘀生新血之力;同藤類藥物具免疫調(diào)節(jié)效應,妙用引經(jīng)之品升麻直達病所脾胃,配伍豬苓、薄樹芝等菌類提高機體免疫力,能有助于艾曲波帕增效,或逐漸減量穩(wěn)定病情,以共奏血和之功,收獲良效。

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