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    NLRP3炎癥小體在心血管疾病中的研究進展

    2022-11-14 19:07:46劉鉑王瑞瑩周嘉惠孫曉波孫桂波于蕾哈爾濱商業(yè)大學藥學院藥物工程技術研究中心哈爾濱50076中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所北京0093中國醫(yī)學科學院基于經(jīng)典名方的新藥發(fā)現(xiàn)重點實驗室北京0093教育部中藥生物活性物質與資源利用重點實驗室北京0093中藥天然產物創(chuàng)新藥物研發(fā)北京市重點實驗室北京0093中草藥物質基礎與資源利用重點實驗室北京0093
    中南藥學 2022年6期
    關鍵詞:小體心肌細胞纖維化

    劉鉑,王瑞瑩,周嘉惠,孫曉波,3,4,5,6,孫桂波,3,4,5,6*,于蕾*(.哈爾濱商業(yè)大學藥學院藥物工程技術研究中心,哈爾濱 50076;.中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所,北京 0093;3.中國醫(yī)學科學院基于經(jīng)典名方的新藥發(fā)現(xiàn)重點實驗室,北京 0093;4.教育部中藥生物活性物質與資源利用重點實驗室,北京 0093;5.中藥(天然產物)創(chuàng)新藥物研發(fā)北京市重點實驗室,北京 0093;6.中草藥物質基礎與資源利用重點實驗室,北京 0093)

    炎癥在心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVDS)發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。常見的致病性、代謝性或缺血性致病因子誘發(fā)炎性細胞因子有白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-1

    β

    (IL-1

    β

    )、白介素-18(IL-18)和腫瘤壞死因子-

    α

    (TNF-

    α

    )。臨床研究表明抗炎治療可降低心血管事件的發(fā)生率。因此,研究心血管疾病中抗炎治療可能是未來研究的重點。越來越多的研究表明核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domainlike receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。NLRP3 通過活化天冬氨酸蛋白水解酶-1(Caspase-1)和焦亡蛋白(GSDMD),釋放大量炎癥因子并且開啟一種新的、可控的、有序的細胞死亡模式——細胞焦亡,加速心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。NLRP3 作為研究比較深入的炎癥小體,參與多種心血管疾病的過程。本文就NLRP3 參與心血管疾病的研究進展進行綜述。

    1 NLRP3 的介紹

    1.1 NLRP3 的結構

    炎癥小體由模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR)形成的多蛋白復合物,Toll樣受體、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(nucleotide-bindingoligomerization domain-like receptor,NLR)、黑色素瘤缺乏因子2 受體都屬于模式識別受體。NLR 由亮氨酸重復區(qū)域、核苷酸結合和寡聚化結構域、氨基末端熱蛋白結構域3 個結構域構成。NLR 家族中的NLRP3 最受關注。NLRP3 受體蛋白、凋亡相關斑點狀蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)和Caspase-1 前體蛋白(pro-Caspase-1)組成了經(jīng)典的NLRP3 炎癥小體。NLRP3 炎癥小體可識別許多危險信號,參與多種疾病病理過程中的炎癥反應。

    1.2 NLRP3 的激活

    NLRP3 炎癥小體的激活需要啟動和激活兩個信號。啟動:在病原體相關分子模式(PAMPs)或損傷相關分子模式(DAMPs)的刺激下,Toll樣受體激活NF-

    κ

    B 通路,增加NLRP3、IL-1

    β

    前體蛋白(Pro-IL-1

    β

    )的表達。激活:繼續(xù)在PAMPs、DAMPs 和其他危險信號的刺激下,NLRP3、ASC 和pro-Caspase-1 三者進行組裝,形成具有活性的NLRP3 炎癥小體,然后釋放出活化的Caspase-1?;罨腃aspase-1 對無活性的促炎細胞因子 pro-IL-1

    β

    、IL-18 前體蛋白(pro-IL-18)進行切割加工,使其轉化為成熟的促炎細胞因子IL-1

    β

    、IL-18。此外,活化的Caspase-1 還作用于焦亡蛋白,使其產生具有打孔特性的N 端結構域,N 端結構域與細胞磷脂雙分子層結合,使細胞膜形成蜂窩狀的孔洞,釋放大量的促炎細胞因子IL-1

    β

    、IL-18,從而產生炎癥風暴,介導細胞焦亡。

    2 NLRP3 與心血管疾病

    NLRP3 廣泛表達于髓系細胞,如樹突細胞、單核/巨噬細胞和中性粒細胞。此外,樹突細胞、單核/巨噬細胞和中性粒細胞及一些其他免疫細胞常常在心臟發(fā)揮作用,而巨噬細胞占免疫細胞的70%以上。其他非免疫細胞,如內皮細胞和心臟成纖維細胞也屬于心臟天然免疫的重要參與者。這些細胞和心肌細胞中的NLRP3 炎癥小體激活啟動炎癥反應,在動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷(MIRI)和不同病因的心力衰竭(HF)中起重要作用。

    2.1 NLRP3 與動脈粥樣硬化

    動脈粥樣硬化是MIRI 的主要原因,是一種血管病理過程,發(fā)病機制復雜,主要由遺傳、環(huán)境和全身因素共同作用。動脈粥樣硬化主要特征包括內皮損傷,脂蛋白聚集,單核細胞黏附、遷移及分化為巨噬細胞和泡沫細胞,平滑肌細胞募集和增殖。誘發(fā)動脈粥樣硬化的因素包括吸煙,高脂肪飲食,高血壓和缺乏運動引起的超重或肥胖。諸多研究表明,NLRP3 炎癥小體在動脈粥樣硬化的病理過程中具有重要作用。

    內皮損傷或內膜完整性喪失是動脈粥樣硬化的第一步。吸煙是動脈粥樣硬化的主要危險因素之一。尼古丁增加NLRP3 和ASC 的表達,并觸發(fā)主動脈內皮細胞中的NLRP3 炎性小體激活和內皮細胞焦亡。污染是NLRP3 炎性小體激活介導的內皮損傷的另一個重要原因。丙烯醛和鎘這兩種常見的環(huán)境污染物同樣會提高NLRP3炎性小體的表達,導致內皮損傷。據(jù)報道NLRP3 炎性小體與代謝病引起的內皮損傷有關,包括氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)和膽固醇等脂質的異常吸收。Ox-LDL 以劑量依賴的方式上調血管內皮細胞NLRP3、Caspase-1 和IL-1

    β

    的蛋白水平,介導內皮細胞焦亡。進一步的研究表明,Ox-LDL 通過改善線粒體功能和阻斷NF-

    κ

    B 通路來抑制甲基胞嘧啶雙加氧酶2(TET2)的活性,從而顯著降低Caspase-1、NLRP3 和IL-1

    β

    的表達??偠灾姸嗟难芯勘砻髟贛IRI 的發(fā)病機制中NLRP3 炎癥小體發(fā)揮著關鍵作用,因此NLRP3-Caspase-1 信號通路軸的研究可作為治療動脈粥樣硬化引起MIRI 的一個潛在的靶點。

    2.2 NLRP3 與心肌缺血再灌注損傷

    大多數(shù)MIRI 病例涉及繼發(fā)性阻塞性動脈粥樣硬化血管疾病的血液供應減少。雖然早期再灌注可減輕心臟損傷,但晚期再灌注會激活NLRP3炎癥小體,加重MIRI。研究表明抑制NLRP3 炎癥小體可明顯減輕心肌缺血再灌注損傷,減小心肌梗死面積。Caspase-1 抑制劑VX-765 對大鼠急性心肌梗死有很強的保護作用,VX-765 可使大鼠心肌梗死面積縮小至(29.2±4.9)%,而未用VX-765 的心肌梗死面積為(60.3±3.8)%。此外,VX-765 可降低血清中IL-1 水平,保持線粒體復合體Ⅰ酶的活性,并抑制心臟乳酸脫氫酶的釋放。

    2.2.1 心臟NLRP3 炎癥小體的初始激活位點成纖維細胞 心臟纖維化是許多心臟病理生理狀況的一個共同特征,細胞焦亡和炎癥是心臟成纖維化的重要過程之一。心臟成纖維細胞是MIRI 中炎癥激活的最初部位,其中NLRP3 炎癥小體的激活被認為是MIRI 的關鍵。在缺氧復氧刺激下心臟成纖維細胞會分泌大量IL-1

    β

    ,誘導NLRP3炎癥小體活化,這種活化作用由心臟成纖維細胞K外流和活性氧(ROS)生成所介導。Sandanger等研究表明,在大鼠非再灌注模型中,左心室心臟成纖維細胞中的NLRP3、IL-1

    β

    和IL-18 表達升高。心臟中主要細胞群為成纖維細胞群,可參與調節(jié)心肌纖維化、修復和重構的過程。2.2.2 NLRP3 炎癥介導的心肌缺血再灌注損傷的關鍵分子TXNIP NLRP3 炎性小體介導的MIRI的關鍵分子是硫氧還蛋白(TRX)相互作用蛋白(TXNIP),在MIRI 過程中,心肌組織中TXNIP水平升高;免疫沉淀實驗顯示TXNIP 與NLRP3 具有直接相互作用關系,

    TXNIP

    基因敲除降低了小鼠心肌組織中NLRP3 的表達和梗死面積。研究表明,MIRI 可刺激心肌微血管內皮細胞(CMECs)的NLRP3 炎癥體激活,但對心肌細胞無明顯影響;

    TXNIP

    基因敲除可抑制CMECs 的NLRP3 炎癥體激活;ROS 刺激可激活TXNIP 介導的NLRP3 炎癥小體,而這種作用可被ROS 清除劑EUK134.45 抑制。激活蛋白C(APC)通過抑制凋亡、調控NLRP3 炎癥,對MIRI 發(fā)揮心臟保護作用。體內研究表明MIRI 經(jīng)APC 治療梗死范圍顯著縮小,NLRP3 炎癥小體的表達水平降低。心臟成纖維細胞、心肌細胞和巨噬細胞的體外實驗表明,APC通過蛋白酶激活受體1 和雷帕霉素復合物靶點1 信號通路全面抑制NLRP3 炎性小體的激活。由此可見,NLRP3 炎癥小體的作用機制復雜多樣,在不同細胞中有不同的機制表現(xiàn)。

    2.3 NLRP3 與充血性心力衰竭

    HF 通常指充血性心力衰竭,是許多心臟疾病的最后階段。多種因素引起的心肌病和心肌炎是HF 的特殊病因。NLRP3 炎癥小體在HF 的發(fā)生、發(fā)展和預后中起重要作用。一項涉及54名HF 患者的臨床試驗報道顯示,運動組與對照組相比,ASC 甲基化增加,血漿IL-1

    β

    和ASC mRNA 水平降低,提示運動通過對ASC 的表觀遺傳調節(jié)改善HF。此外,心臟重構和纖維化是HF 發(fā)生的主要機制,NLRP3 炎性小體在其中同樣起著至關重要的作用。2.3.1 壓力負荷引起的心力衰竭 鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ

    δ

    (CaMK Ⅱ

    δ

    )在HF 發(fā)病機制中起重要作用。在HF 期間,NLRP3 炎癥小體激活CaMK Ⅱ

    δ

    ,這種CaMK Ⅱ

    δ

    激活主要發(fā)生在血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)輸注的早期,巨噬細胞明顯募集之前。

    NLRP3

    基因敲除或MCC950介導的NLRP3 炎癥小體抑制作用可減輕心臟缺血引起的炎癥,主要表現(xiàn)為Ang Ⅱ輸注過程中巨噬細胞聚集和纖維化減少,這與CaMK Ⅱ

    δ

    缺失的效果相似。另一項研究發(fā)現(xiàn),心肌細胞中CaMK Ⅱ

    δ

    缺失可減輕壓力負荷引起的CD68、IL-1

    β

    和IL-18 等細胞因子的累積。從心肌細胞特異性CaMK Ⅱ

    δ

    缺失和主動脈縮窄(TAC)的小鼠分離的心肌細胞顯示NLRP3 水平、Caspase-1 活性和IL-18 活性降低,表明壓力負荷時CaMK Ⅱ

    δ

    誘導了NLRP3 炎癥小體的激活。有報道稱TET2 的突變可促進HF,TET2缺乏可增加IL-1

    β

    的表達,誘導NLRP3 激活加速HF,而MCC950 治療可顯著抑制HF 的發(fā)生。2.3.2 心肌病和心肌炎引起的心力衰竭 心肌病和心肌炎可誘發(fā)HF,而NLRP3 炎癥體參與其中。由于糖尿病的高發(fā)病率特點,糖尿病性心肌病的患者正在迅速增加。NLRP3 炎癥體可介導果糖對大鼠心肌細胞的細胞毒作用。此外,果糖處理的H9c2 細胞中CD36、TLR4、TLR6、NLRP3、IL-1

    β

    、Smad 2/3 磷酸化和Smad 4 表達增加,而

    NLRP3

    基因敲除則顯著減輕果糖所致的大鼠心臟炎癥和纖維化。H3 松弛素是一種活性肽,在高葡萄糖條件下能顯著抑制心肌細胞中的 NLRP3 炎癥激活和膠原蛋白合成。此外,ROS 的過量生產和配體門控離子通道7 在NLRP3介導的高糖誘導的纖維化過程中起著至關重要的作用。利用糖尿病心肌病動物模型進行的基因敲除實驗表明,非編碼RNA 如miRNA-30d 和lncRNA Kcnq1ot1,分別在介導NLRP3 激活和細胞焦亡中起重要作用。多種病原體,包括細菌、病毒和寄生蟲會導致心臟病。柯薩奇病毒B3(CVB3)引起的心肌炎是最常見和最重要的感染性心臟病。NLRP3 炎癥小體與CVB3 誘導的心肌炎密切相關。IL-1

    β

    、Caspase-1和ASC 在感染后的前7 d 持續(xù)升高。而使用抑制劑抑制Caspase-1 或使用中和抗體阻斷IL-1

    β

    /caspase-1途徑會降低心肌酶活性,改善心功能,提高存活率。在HF 的發(fā)展過程中,體內的NLRP3 炎癥小體通過上調Caspase-1、IL-1

    β

    及IL-18 等多種炎癥因子,誘發(fā)一系列炎癥反應,促使離子通道功能異常,進而誘發(fā)心律失常。提示沉默

    NLRP3

    基因,可降低NLRP3 的表達從而達到治療心血管疾病的目的,但還需要進一步的研究證實。

    3 以NLRP3 炎癥小體為靶點治療心血管疾病的藥物

    盡管有各種治療方案可供選擇,但心血管疾病仍是一個嚴重的健康問題。目前心血管疾病治療的一個新方向便是NLRP3 炎癥小體。針對NLRP3 炎癥小體的心血管疾病治療藥物可分為化學藥物和天然藥物兩類。

    3.1 化學藥物

    別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑,主要用于痛風治療,它通過抑制NLRP3 炎癥小體的激活,減少心臟炎癥和纖維化,從而改善果糖誘導的代謝綜合征的心臟損傷。秋水仙堿通過調節(jié)NLRP3 炎癥小體,顯著減輕心臟炎癥,提高存活率,并防止心肌梗死發(fā)展為慢性心力衰竭。二甲雙胍和恩格列凈這兩種抗糖尿病藥物均可以抑制NLRP3 炎癥小體,減緩糖尿病心肌病的發(fā)展,但機制不同,二甲雙胍促進AMPK磷酸化,而恩格列凈抑制sGC-cGMP-PKG 通路。吡非尼酮作為第一個用于治療特發(fā)性肺纖維化的小分子藥物,通過抑制NLRP3 炎癥小體的形成來減少心肌纖維化和心室重構。代謝調節(jié)劑他汀類藥物靶向調節(jié)OxLDL 誘導的內皮細胞NLRP3 炎癥小體激活,對心臟具有保護作用。MCC 950 是一種NLRP3 炎癥抑制劑,能特異性阻斷NLRP3 炎癥小體的激活,而不影響其他炎癥小體,不僅在研究中得到了廣泛的應用,而且具有潛在的臨床應用價值。這些藥物都能靶向作用于NLRP3 炎癥小體,通過改善新陳代謝、減輕炎癥,起到保護心血管系統(tǒng)的作用。

    3.2 天然藥物

    芥子酸是一種從傳統(tǒng)中藥中分離出來的化合物,在體外和體內動脈粥樣硬化模型中都能減輕NLRP3 炎癥小體的激活和表達。冠心寧是一種廣泛用于各種心血管疾病的B 類保護性中藥復方,它可以抑制中性粒細胞在心肌中的浸潤,改善心功能,降低Caspase-1 活性和IL-1

    β

    的水平。腦心通對MIRI 具有相似的作用。大黃素通過抑制心肌細胞松弛發(fā)揮抗炎作用,并通過TLR4/MyD88/NF-

    κ

    B/NLRP3 炎癥小體途徑減輕MIRI。肉桂醛通過CD 36 介導的TLR 4/6-IRAK 4/1信號通路抑制NLRP3 炎癥小體的激活,從而降低果糖對心肌的細胞毒性作用。云芝作為一種具有藥用價值的食用菌,通過抑制糖尿病大鼠模型的NLRP3 炎癥小體和TGF

    β

    1/Smad 信號通路,顯著改善心臟炎癥和纖維化。天然藥物可通過調節(jié)NLRP3 炎癥小體抑制心血管疾病的發(fā)展。

    4 結語

    綜上所述,心血管疾病受多種因素共同影響,且發(fā)病機制較為復雜。NLRP3 炎癥小體的活化效應對心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程具有重要影響。抑制NLRP3 炎癥小體相關信號通路的蛋白表達,降低Caspase-1、IL-1

    β

    和IL-18 等細胞因子水平,可減輕心血管疾病中的炎癥,有效發(fā)揮心肌保護作用。目前,大多數(shù)治療心血管的藥物傾向于靶向干預NLRP3 炎癥小體以及下游基因的表達,但是臨床研究尚少,且NLRP3 炎癥小體在心血管疾病中的作用機制尚未完全闡明。

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