藥源性低纖維蛋白原血癥危險因素和可能機(jī)制的研究進(jìn)展

鄭昕昕，王靜，朱懷軍，2，3，王敏，2，3*（.南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 20008；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 20008；3.南京臨床藥學(xué)中心，南京 20008）

1 低纖維蛋白原血癥的定義

纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）是由肝細(xì)胞合成并分泌到血液中的一種糖蛋白類的凝血因子。作為纖維蛋白的前體，纖維蛋白原在凝血過程中起到關(guān)鍵性的作用，當(dāng)血管壁出現(xiàn)損傷時，纖維蛋白原在絲氨酸蛋白酶凝血酶作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，隨后通過聚集和結(jié)合其他血細(xì)胞形成不溶性血凝塊，起到阻塞血管的作用，防止過度出血。

正常情況下，人血漿中纖維蛋白原水平在2 ～4 g·L內(nèi)半衰期為3 ～5 d，當(dāng)水平低于2 g·L即可診斷為低纖維蛋白原血癥（hypofibrinogenemia）。當(dāng)纖維蛋白原水平降低至1.5 g·L時需要輸注纖維蛋白原進(jìn)行治療，當(dāng)水平低于1 g·L可能引起出血如消化道出血、肺部出血和腦出血等，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致死亡。誘發(fā)低纖維蛋白原血癥的因素主要包括家族遺傳、肝臟疾病引起的肝功能受損、創(chuàng)傷后嚴(yán)重失血以及藥物不良反應(yīng)，引起低纖維蛋白原血癥的藥物包括替加環(huán)素、丙戊酸和蛇毒血凝酶等。近年來，隨著藥物使用的多元化，藥源性低纖維蛋白血癥的研究報道逐漸增多，發(fā)病率逐年上升，不僅給患者及家屬增加了額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也加重了患者的原發(fā)性疾病，甚至危及生命。

2 引起低纖維蛋白原血癥的相關(guān)藥物及危險因素

2.1 替加環(huán)素

替加環(huán)素（tigecycline）是一種廣譜的甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌都有效，尤其對多藥耐藥菌如耐碳青霉烯類腸桿菌和多藥耐藥鮑曼不動桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性。替加環(huán)素于2011年在我國批準(zhǔn)上市，臨床上主要用于社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性腹腔感染、嚴(yán)重的皮膚及軟組織感染的治療。常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝損傷、低血糖、皮疹、凝血功能障礙和低纖維蛋白原血癥等。替加環(huán)素導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的臨床發(fā)病率在15%～60%，可能與年齡、劑量和療程等因素有關(guān)。

2.1.1 年齡年齡是發(fā)生替加環(huán)素導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的危險因素之一，替加環(huán)素在臨床上多應(yīng)用于危及生命的多藥耐藥菌的感染，這種感染多發(fā)生于高齡患者中，且大多感染較重，不良反應(yīng)發(fā)生的概率較高，病死率也較高。Liu等回顧分析了148 例患者使用替加環(huán)素與低纖維蛋白原血癥的相關(guān)性，結(jié)果顯示出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥組的年齡高于正常組（

OR

＝8.96，95%

CI

[1.132－70.946]，

P

＝0.038）。 然而在Zhang 等的研究中，低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率與年齡無關(guān)。由此可見，年齡和替加環(huán)素所致低纖維蛋白原血癥的發(fā)病率之間的關(guān)系尚不明確。

2.1.2 劑量 替加環(huán)素的推薦用藥方案為負(fù)荷劑量100 mg，維持劑量50 mg。目前臨床治療嚴(yán)重感染多使用高劑量的給藥方案，即負(fù)荷劑量200 mg，維持劑量100 mg，以提高臨床治療效果。對于嚴(yán)重復(fù)雜感染和多重耐藥菌感染的患者，高劑量治療方案可能比低劑量治療方案更有效。一項(xiàng)臨床研究回顧性分析127 名使用替加環(huán)素的患者，發(fā)現(xiàn)高劑量應(yīng)用替加環(huán)素是發(fā)生低纖維蛋白原血癥的獨(dú)立危險因素，患者接受高劑量替加環(huán)素治療后纖維蛋白原血漿濃度明顯下降，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）顯著上升，在停止治療后逐漸恢復(fù)。另一項(xiàng)研究也表明，替加環(huán)素給藥劑量是低纖維蛋白原血癥的危險因素，較低的給藥劑量發(fā)生低纖維蛋白原血癥的風(fēng)險更低。此外，還有兩項(xiàng)臨床研究報道了高劑量治療會導(dǎo)致患者纖維蛋白原水平顯著降低。

2.1.3 療程 目前替加環(huán)素推薦的常規(guī)療程為3 ～14 d，治療時間越長，發(fā)生率越高，纖維蛋白原降低的幅度越大。Zhang 等回顧性分析引起低纖維蛋白原血癥的相關(guān)因素發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素的用藥療程是危險因素之一，用藥時間大于14 d的長療程組不良反應(yīng)的發(fā)生率高于常規(guī)療程組，表明用藥的持續(xù)時間與低纖維蛋白原血癥的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。另外一篇文獻(xiàn)也報道了使用替加環(huán)素的患者在治療過程發(fā)生低纖維蛋白原血癥，在用藥的第7日纖維蛋白原緩慢下降，且隨著治療時間的延長，纖維蛋白原顯著降低。

2.1.4 基線纖維蛋白原水平 基線纖維蛋白原與低纖維蛋白原血癥相關(guān)性較大，如果患者在治療前的基線纖維蛋白原水平比較低，則更容易發(fā)生低纖維蛋白原血癥。一項(xiàng)研究表明，低纖維蛋白原組和正常組的基線纖維蛋白原水平分別為（3.46±1.01）g·L和（4.21±1.12）g·L，治療期間低纖維蛋白原血癥組的纖維蛋白原下降56.2%，其中13.3%的患者降至1 g·L以下，正常組纖維蛋白原下降33.8%。

2.1.5 嚴(yán)重肝腎功能損傷 替加環(huán)素主要在肝臟中代謝，并將代謝產(chǎn)物分泌至膽汁中，其中59%經(jīng)膽汁/糞便消除，中度和重度肝損傷分別使替加環(huán)素的血漿清除率降低25%和55%。因此，重度肝損傷的患者推薦維持劑量為25 mg，而輕度或中度肝損傷患者在推薦中則不要求調(diào)整劑量。有報道發(fā)現(xiàn)兩例肝功能不全的患者應(yīng)用替加環(huán)素出現(xiàn)纖維蛋白原降低，并誘發(fā)了出血。腎衰竭也是替加環(huán)素誘導(dǎo)的低纖維蛋白原血癥的危險因素之一，替加環(huán)素33%通過腎臟排泄，多篇文獻(xiàn)均提到腎衰竭患者使用替加環(huán)素治療后導(dǎo)致纖維蛋白原顯著降低，停用替加環(huán)素后，纖維蛋白原水平逐漸回升。原因可能是嚴(yán)重的肝臟和腎臟功能障礙的患者可能存在藥物清除障礙，所以對于嚴(yán)重肝炎或腎衰竭的患者，應(yīng)減少給藥劑量，并密切監(jiān)測凝血功能指標(biāo)。然而有部分文獻(xiàn)資料表明肝腎損傷與低纖維蛋白原血癥的發(fā)生沒有明確的相關(guān)性，且血液透析對替加環(huán)素的清除影響甚微。

2.1.6 合并用藥 替加環(huán)素主要在ICU 重癥患者中使用，患者大多感染嚴(yán)重、病情復(fù)雜，可能同時合并使用多種藥物。目前，暫無證據(jù)證明替加環(huán)素與其他藥物的合并使用會加重凝血障礙或降低纖維蛋白原血。Liu 等回顧分析了148 例使用替加環(huán)素的患者，根據(jù)不良反應(yīng)的發(fā)生情況將其分為正常組和低纖維蛋白原血癥組，分析替加環(huán)素合并使用其他藥物對低纖維蛋白原血癥的影響，在低纖維蛋白原血癥組中，14.4%的患者接受抗凝藥物治療，17.8%的患者接受抗血小板藥物治療，24.4%的患者接受頭孢哌酮/舒巴坦治療，結(jié)果表明低纖維蛋白原血癥的發(fā)生與抗凝劑、抗血小板藥物或頭孢哌酮/舒巴坦的合并使用并不存在顯著的相關(guān)性。在Zhang 等的研究中提到，患者使用替加環(huán)素同時合并使用了抗凝藥物華法林和低分子肝素，或者合并使用了抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷，對低纖維蛋白原血癥的發(fā)生均無影響。另一篇文獻(xiàn)也表明，合并使用頭孢哌酮/舒巴坦的患者與未合并用藥的患者低纖維蛋白原血癥發(fā)生率無顯著差異。所以現(xiàn)有研究表明合并用藥可能并非是替加環(huán)素導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的一個危險因素，需要更多的研究進(jìn)行探討。

2.2 丙戊酸

丙戊酸（valproic acid）是戊酸的衍生物，為治療全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作和局灶性癲癇發(fā)作的一線抗癲癇藥物。此外，它還可以用于平穩(wěn)情緒，改善患者精神激越的癥狀，用于治療與雙向情感障礙有關(guān)的躁狂發(fā)作；還能保護(hù)神經(jīng)，對神經(jīng)外科術(shù)后、腦卒中的患者進(jìn)行預(yù)防性給藥，可以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，有效控制癲癇發(fā)作。丙戊酸主要由肝臟代謝，少量經(jīng)過腎臟排泄，半衰期在4 ～17 h，在兒童體內(nèi)半衰期則較短，24 ～48 h 達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。丙戊酸常見的不良反應(yīng)包括惡心、腹痛、過敏、腦病、肝損傷和腎小管功能障礙等，還有一些不良反應(yīng)如凝血功能異常、低纖維蛋白原血癥等近來也多有提及。據(jù)文獻(xiàn)報道，丙戊酸導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率在23%～57%，風(fēng)險因素包括年齡、性別、給藥劑量和血清濃度等。

齊曉漣等分析了丙戊酸引起的低纖維蛋白原血癥與年齡、性別和給藥劑量之間的關(guān)系，該研究納入了59 名因癲癇接受丙戊酸治療的患者，年齡為1 ～32 歲，丙戊酸的平均使用劑量為18.1 mg/（kg·d），將病例根據(jù)纖維蛋白原降低的情況分為不良反應(yīng)組和正常組，通過比較兩組患者性別、年齡和使用劑量的差異，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生與患者年齡成負(fù)相關(guān)，與使用劑量成正相關(guān)，與患者性別無關(guān)，因此該研究建議患者年齡小于14 歲，使用丙戊酸劑量超過13.31 mg·kg時，應(yīng)密切監(jiān)測纖維蛋白原水平。Vasudev 等收集了126 名接受丙戊酸治療的精神病患者信息，分為不良反應(yīng)組和正常組，分析發(fā)現(xiàn)兩組在年齡、性別和丙戊酸的血清濃度方面具有顯著性差異，且女性受試者丙戊酸血清水平高于80 μg·mL時，不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險顯著增加，但在男性受試者均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。

Kumar 等綜述了丙戊酸的使用與凝血功能異常的關(guān)系，患者在使用丙戊酸一段時間之后出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥，停用丙戊酸后纖維蛋白原水平升高，再次暴露于丙戊酸后纖維蛋白原水平降低，且丙戊酸血清濃度越高，纖維蛋白原水平下降的幅度越大。Abdallah 等也綜述了丙戊酸誘導(dǎo)凝血功能障礙發(fā)生的情況，丙戊酸的使用會導(dǎo)致血小板減少、Ⅶ因子水平降低和纖維蛋白原水平的下降等，其中纖維蛋白原水平與治療時間成正相關(guān)，與丙戊酸血清水平成負(fù)相關(guān)，丙戊酸治療超過6 個月，血清水平超過140 μg·mL時風(fēng)險增加。在發(fā)生不良反應(yīng)的情況下，減少藥物劑量或停止用藥后纖維蛋白原水平通常會升高。兩篇文獻(xiàn)均表明纖維蛋白原水平和丙戊酸的血清濃度成負(fù)相關(guān)。

然而有一項(xiàng)研究提出了不同的看法，認(rèn)為凝血參數(shù)的降低不依賴于丙戊酸的劑量或治療時間，Serdaroglu 等回顧性分析了29 名患者服用丙戊酸超過6 個月的癲癇患者，觀察凝血參數(shù)的變化，包括血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原水平等。這些患者的使用劑量為250 ～1000 mg/（kg·d），平均劑量為（639±230）mg/（kg·d），治療時間為6 ～57 個月，平均治療時間為（21.7±13.5）個月，其中20.7%的患者凝血參數(shù)異常降低，與丙戊酸劑量或治療時間無關(guān)。但這篇文獻(xiàn)存在樣本量較小的局限性，其結(jié)論仍需更多的大樣本量前瞻性試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。

2.3 蛇毒血凝酶

蛇毒血凝酶（snake venom thrombin-like enzymes）是一種止血藥，止血效果顯著，耐受性好，多用于術(shù)后止血以及呼吸道與消化道等出血的治療，且血凝酶在手術(shù)切口的止血效果明顯優(yōu)于止血藥物依他磺酸鈉和維生素K 等。蛇毒血凝酶屬于絲氨酸蛋白酶，類似于生理血凝酶，它可以催化纖維蛋白原生成單體纖維蛋白，隨后單體纖維蛋白發(fā)生聚集，形成多聚體，并在被破壞的血管局部吸附血小板形成止血凝塊，從而達(dá)到止血的效果。由于蛇毒血凝酶的止血過程是通過降解纖維蛋白原發(fā)揮作用，如果長期廣泛使用該藥物，纖維蛋白原將被持續(xù)消耗，若消耗速度大于合成速度，血漿纖維蛋白原濃度則會降低，導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的發(fā)生。由于蛇毒血凝酶本身是一種止血藥，但在臨床應(yīng)用上又有出血的可能，這一特殊性使其越來越受到重視，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道臨床應(yīng)用蛇毒血凝酶發(fā)生低纖維蛋白原血癥的概率在0.0053%～0.174%，但實(shí)際上的發(fā)生率可能遠(yuǎn)不止于此。

低纖維蛋白原血癥不良反應(yīng)的發(fā)生可能與患者年齡、療程和給藥方式等因素密切相關(guān)。黃茂娟等收集了院內(nèi)117 例使用血凝酶患者信息，分為低纖維蛋白原組（57 例）和正常組（60例），所有患者在應(yīng)用蛇毒血凝酶治療之前纖維蛋白原水平均正常，對比分析兩組患者一般情況、用藥情況以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況。分析結(jié)果表明，患者年齡大于60 歲更容易發(fā)生低纖維蛋白原血癥（

P

＝0.007，

OR

＝11.248），應(yīng)用蛇毒血凝酶的療程過長會導(dǎo)致纖維蛋白原濃度顯著下降而引起出血（

P

＜0.001，

OR

＝72.104），靜脈給藥相比于局部用藥更容易發(fā)生此不良反應(yīng)（

P

＝0.049，

OR

＝13.389）。Xu 等報道了11例長期應(yīng)用蛇毒血凝酶的患者，平均年齡為31 歲（11 ～68 歲），監(jiān)測其凝血功能的動態(tài)變化。患者在接觸血凝酶超過7 d 后，纖維蛋白原水平明顯下降，停藥后纖維蛋白原水平則逐漸恢復(fù)至正常。這可能是一種原發(fā)性纖維蛋白溶解的過程，所以該研究建議血液病患者必須謹(jǐn)慎應(yīng)用蛇毒血凝酶，并且注意使用的療程，以免出現(xiàn)纖維蛋白原降低導(dǎo)致出血的風(fēng)險。

蛇毒血凝酶引起低纖維蛋白原血癥可能也與基線纖維蛋白原有關(guān)。Lin 等采用血栓彈性圖監(jiān)測1025 名開胸手術(shù)后患者使用蛇毒血凝酶對凝血功能的影響，根據(jù)血栓彈性圖檢測結(jié)果將患者分為正常組和低凝血指數(shù)組，結(jié)果顯示低凝血指數(shù)組的患者術(shù)前纖維蛋白原含量明顯低于正常組，所以對于術(shù)前纖維蛋白原水平較低或者在正常值下限的患者，應(yīng)慎用蛇毒血凝酶，在使用此類血凝酶時需監(jiān)測患者的凝血功能。

2.4 其他藥物

有文獻(xiàn)報道垂體后葉素和別嘌醇也會引起低纖維蛋白原血癥。垂體后葉素在臨床上通常用于治療咯血，賈瑋等曾報道3 名患者使用垂體后葉素后出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥，隨著藥物劑量的減小，纖維蛋白原指標(biāo)逐漸恢復(fù)到正常水平。別嘌醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，臨床上用于降低尿酸治療痛風(fēng)，Yin 等曾報道一例80 歲的男性患者口服別嘌醇治療痛風(fēng)，一段時間后出現(xiàn)低纖維素血癥，經(jīng)過靜脈輸注纖維蛋白原和冷沉淀物的治療后逐漸恢復(fù)，研究者認(rèn)為別嘌醇可能暫時影響了肝臟的纖維素合成功能，導(dǎo)致纖維蛋白原生成的暫時性減少。

如表1 所示，藥源性低纖維蛋白原血癥的危險因素發(fā)生大多與年齡、劑量、療程、基線纖維蛋白原水平、肝腎功能等因素有關(guān)聯(lián)，因此，建議對于年齡大于60 歲或小于14 歲、大劑量、長療程、肝腎損傷以及基線纖維蛋白原水平偏低的患者應(yīng)常規(guī)檢測凝血指標(biāo)，同時密切監(jiān)測患者的出血情況，并且及時根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療方案。

表1 藥源性低纖維蛋白原血癥的危險因素匯總
Tab 1 Risk factor of drug-induced hypofibrinogenemia

文獻(xiàn)藥物研究類型樣本數(shù)量危險因素Liu[6]替加環(huán)素回顧性研究148 例患者年齡、療程、基線纖維蛋白原水平Zhang[7]替加環(huán)素回顧性研究426 例患者療程、腎損傷Campany-Herrero[8]替加環(huán)素回顧性研究78 例患者劑量、療程、基線纖維蛋白原水平Hu[9]替加環(huán)素回顧性研究128 例患者劑量、療程、基線纖維蛋白原水平、腹腔感染Routsi[10]替加環(huán)素回顧性研究45 例患者劑量Fan[11]替加環(huán)素病例報告1 例患者年齡、劑量Cui[12]替加環(huán)素文獻(xiàn)分析17 篇文獻(xiàn)/184 例患者劑量、肝腎損傷Rossitto[13]替加環(huán)素病例報告1 例患者劑量、肝損傷戴萬程[14]替加環(huán)素病例報告1 例患者肝損傷Y?lmaz[15]替加環(huán)素病例報告1 例患者年齡、腎損傷、肺部感染Brandtner[16]替加環(huán)素實(shí)驗(yàn)性研究14 例受試者劑量Kumar[19]丙戊酸綜述4 篇文獻(xiàn)/54 例患者藥物濃度齊曉漣[20]丙戊酸回顧性研究59 例患者年齡、劑量Vasudev[21]丙戊酸回顧性研究126 例患者年齡、性別Abdallah[22]丙戊酸綜述4 篇文獻(xiàn)藥物濃度Serdaroglu[23]丙戊酸回顧性研究29 例患者與劑量、治療時間無關(guān)趙珊珊[27]蛇毒血凝酶文獻(xiàn)分析10 例不良反應(yīng)報告年齡、療程、給藥方式和基線纖維蛋白原黃茂娟[28]蛇毒血凝酶回顧性研究117 例患者年齡、療程和給藥途徑Xu[29]蛇毒血凝酶回顧性研究11 例患者療程Lin[30]蛇毒血凝酶回顧性研究1025 例患者基線纖維蛋白原水平賈瑋[31]垂體后葉素病例報告3 例患者劑量Yin[32]別嘌醇病例報告1 例患者療程

3 藥源性低纖維蛋白原血癥的可能機(jī)制

3.1 影響維生素K 的合成

維生素K 是激活和合成纖維蛋白原過程中的重要因子，其合成不足會導(dǎo)致維生素K 依賴性凝血功能障礙，增加了出血的風(fēng)險?，F(xiàn)有研究推測藥物可能破壞腸道內(nèi)菌群的生態(tài)平衡，抑制有益微生物的生長，而維生素K 的合成依賴于腸道菌群的參與，菌群紊亂會引起機(jī)體維生素K 缺乏，從而導(dǎo)致纖維蛋白原的合成減少。靜脈補(bǔ)充維生素K 并不能改善藥物導(dǎo)致的低纖維蛋白原血癥，孫露等發(fā)現(xiàn)使用替加環(huán)素的同時應(yīng)用維生素K注射液的患者仍可能出現(xiàn)纖維蛋白原的下降，這些結(jié)果都表明低纖維蛋白原血癥可能并非由胃腸道菌群或維生素K 合成的缺乏引起的。因此，還需要更多的研究來深入探討腸道菌群與維生素K 以及低纖維蛋白原血癥之間的關(guān)系。

3.2 纖維蛋白原合成減少或消耗增多

纖維蛋白原是在肝臟中合成的一種作用于凝血過程的糖蛋白，若肝功能受損可能會引起纖維蛋白原的減少。Brandtner 等進(jìn)行了一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，在肝癌細(xì)胞分別加入不同濃度的替加環(huán)素，以測試替加環(huán)素對肝功能的抑制效果，結(jié)果顯示在使用超治療劑量的替加環(huán)素后，肝細(xì)胞線粒體活性迅速喪失。因此，影響肝功能的藥物（替加環(huán)素、丙戊酸和別嘌醇等）可能通過這一途徑導(dǎo)致纖維蛋白原合成的減少。

此外，纖維蛋白原的產(chǎn)生受細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，白介素-6 促進(jìn)纖維蛋白原的生物合成，而白介素-1、白介素-4、白介素-10、白介素-13 和腫瘤壞死因子-

α

抑制纖維蛋白原的合成。有研究者提出，替加環(huán)素和丙戊酸等藥物可能通過引起某些細(xì)胞因子如白介素-6 和腫瘤壞死因子-

α

等水平的變化，從而干擾纖維蛋白原的產(chǎn)生。

一些止血藥如蛇毒血凝酶可以分解纖維蛋白原生成單體纖維蛋白，隨后通過一系列聚集形成血凝塊，從而達(dá)到止血的效果。由于在藥物發(fā)揮作用的過程中會不斷地消耗纖維蛋白原，這一途徑可能造成血漿纖維蛋白原濃度降低，導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥的發(fā)生。

3.3 免疫因素

藥源性低纖維蛋白原血癥發(fā)生的同時可能會出現(xiàn)血小板降低。與血小板減少的發(fā)生機(jī)制類似，藥源性低纖維蛋白原血癥可能是由于藥物與一些大分子蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原分子，刺激體內(nèi)抗體的產(chǎn)生，這些抗體在補(bǔ)體作用下破壞纖維蛋白原，從而使體內(nèi)纖維蛋白原減少。

藥物導(dǎo)致的低纖維蛋白原血癥的發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，目前所討論的一些潛在機(jī)制只是研究者們提出的假說，仍需更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，深入探索確切的發(fā)生機(jī)制。

4 藥源性低纖維蛋白原血癥的治療和預(yù)后

目前，藥物導(dǎo)致的低纖維蛋白原血癥還沒有特異性的治療方法，但可以通過停用可疑藥物來改善。多項(xiàng)臨床案例表明，患者出現(xiàn)低纖維蛋白原血癥后，立即停用可疑藥物，纖維蛋白原水平可在3 ～8 d 內(nèi)回升至正常水平。若病情繼續(xù)進(jìn)展可補(bǔ)充纖維蛋白原替代物，包括新鮮冰凍血漿、凍干人纖維蛋白原和冷沉淀。一般在停用藥物和輸注纖維蛋白原后，數(shù)天內(nèi)出血情況即可得到緩解，纖維蛋白原水平也會逐漸恢復(fù)，較少出現(xiàn)危及生命的情況。

5 總結(jié)

藥物引起的低纖維蛋白原血癥一般認(rèn)為是可逆的，但低纖維蛋白原血癥的發(fā)生往往會增加治療難度，延長住院時間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，常見引起低纖維蛋白原血癥的藥物有替加環(huán)素、丙戊酸、蛇毒血凝酶、垂體后葉素和別嘌醇等，且與年齡、性別、用藥劑量、療程、血藥濃度、給藥方式、肝腎功能和基線纖維蛋白原等因素有關(guān)，及時停藥和輸注纖維蛋白原治療后，多數(shù)患者可以緩解，極少有嚴(yán)重出血和危及生命的情況發(fā)生。

但是目前對藥源性低纖維蛋白原血癥的研究還存在一定的局限性。首先，目前的研究多停留于對病例的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化進(jìn)行描述以及回顧性的臨床研究，無法確認(rèn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性且可能受到選擇偏倚的影響；其次，對發(fā)生機(jī)制僅處于猜測和推論的階段，沒有明確的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)行證實(shí)；再者，研究者們僅發(fā)現(xiàn)這些危險因素與藥源性低纖維蛋白原血癥之間存在聯(lián)系，尚不明確這些因素是如何引起藥源性低纖維蛋白原血癥的，難以對該不良反應(yīng)進(jìn)行早期預(yù)測。所以期待能夠開展更多前瞻性的研究以證實(shí)藥源性低纖維蛋白原血癥的發(fā)生機(jī)制和尋找出危險因素與該不良反應(yīng)的內(nèi)在聯(lián)系，為進(jìn)一步預(yù)防、診斷和治療藥源性低纖維蛋白原血癥奠定基礎(chǔ)。