能量代謝與氧化應(yīng)激在腫瘤中的作用及其相互關(guān)系

閻鑫宇，張紹林，陳海燕，戴琴升（中國(guó)藥科大學(xué)，南京 210009）

癌癥是嚴(yán)重威脅人類生命健康的一類疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球約有2360 萬癌癥新發(fā)病例，約1000 萬人死于癌癥。雖然自1991年起，美國(guó)的癌癥病死率持續(xù)下降，總體約下降32%。但是，全球的形式仍然不容樂觀，科學(xué)家們?nèi)匀辉诓粩嗵剿?，希望能夠通過更加深入地了解癌癥以找到有效的治療方法。在對(duì)癌癥生物學(xué)的研究中，癌癥代謝是研究最為深入的熱門研究方向之一。早在20 世紀(jì)20年代，Warburg 就觀察到腫瘤細(xì)胞中的糖酵解速率會(huì)明顯升高，即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞仍然會(huì)以糖酵解為主，這種現(xiàn)象被稱作“有氧糖酵解”或“Warburg 效應(yīng)”。2011年，能量代謝重編程被列入了腫瘤的十大特征之一。能量代謝重編程不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖提供能量和生物大分子合成所需的物質(zhì)，同時(shí)還支持腫瘤細(xì)胞在應(yīng)激條件下能夠生存下來。近年來，越來越多的研究表明腫瘤能量代謝與氧化應(yīng)激關(guān)系密切，腫瘤代謝重編程與氧化應(yīng)激反應(yīng)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用。本文旨在對(duì)腫瘤能量代謝，氧化應(yīng)激以及它們之間的關(guān)系作一綜述。

1 腫瘤細(xì)胞中的能量代謝

能量代謝是機(jī)體生命活動(dòng)的基本特征之一，無論是在正常細(xì)胞還是腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖都需要能量來支持。細(xì)胞中的能量主要是由三磷酸腺苷（ATP）所提供，而細(xì)胞中大部分的ATP 是通過葡萄糖分解所產(chǎn)生的，少量由谷氨酰胺分解以及脂肪酸代謝補(bǔ)充提供。

1.1 糖代謝

Warburg 假說在腫瘤糖代謝的研究領(lǐng)域是一個(gè)里程碑式的標(biāo)志。該假說認(rèn)為糖酵解是腫瘤細(xì)胞的主要供能途徑，即使氧氣充足，腫瘤細(xì)胞依舊依賴于糖酵解供能。1 分子的葡萄糖通過糖酵解途徑分解成丙酮酸共涉及9 ～10 個(gè)步驟，期間會(huì)產(chǎn)生2 分子ATP，而通過線粒體的氧化磷酸化完全氧化則會(huì)產(chǎn)生32 ～33 分子ATP。腫瘤細(xì)胞為了快速增殖需要大量的能量供應(yīng)，但是它卻選擇了產(chǎn)能更低的糖酵解。Warburg 認(rèn)為這是由于腫瘤細(xì)胞的線粒體功能受損，使其只能依賴于糖酵解產(chǎn)生能量。但是，通過對(duì)腫瘤細(xì)胞線粒體的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中的線粒體保持著完整的功能，而且當(dāng)靶向敲除線粒體DNA 時(shí)，無論是體外還是體內(nèi)的癌細(xì)胞系致瘤功能都會(huì)下降。甚至有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞會(huì)積累大量的線粒體，其中具有更多受損線粒體的腫瘤細(xì)胞更趨向于維持良性狀態(tài)，而積累了更多形態(tài)完整、功能正常線粒體的腫瘤細(xì)胞則更易發(fā)展為惡性。

事實(shí)上，大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞仍然依賴于線粒體的氧化磷酸化供能。對(duì)于腫瘤細(xì)胞而言，線粒體代謝是必不可少的。三羧酸（TCA）循環(huán)不僅可以提供氧化磷酸化所需的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH），還能產(chǎn)生用于合成核苷酸、脂質(zhì)、氨基酸等生物大分子的代謝物，當(dāng)TCA 循環(huán)中某些蛋白突變時(shí)會(huì)造成致癌代謝物的積累，如琥珀酸和富馬酸。Gentric 等通過代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)以及遺傳組學(xué)相結(jié)合發(fā)現(xiàn)高級(jí)別漿液性卵巢癌可分為高氧化磷酸化型和低氧化磷酸化型（即有氧糖酵解）。而通過正電子斷層掃描（PET）成像技術(shù)也觀察到小鼠的肺癌組織部位線粒體膜電位更高，即線粒體活性更強(qiáng)；另外，在黑色素瘤、膽管癌、白血病、乳腺癌等癌癥中均發(fā)現(xiàn)線粒體是細(xì)胞的主要能量來源，使用二甲雙胍或PGC-1

α

等靶向氧化磷酸化的藥物可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。這些研究均表明線粒體在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮著重要的作用。既然線粒體功能如此強(qiáng)大，那么為什么有些腫瘤細(xì)胞仍然會(huì)選擇產(chǎn)能更低的糖酵解途徑來作為主要供能方式呢？首先，細(xì)胞質(zhì)生成ATP 的速度要比線粒體快100 倍，即產(chǎn)量低但速率高，只要葡萄糖供應(yīng)充足，單位時(shí)間內(nèi)糖酵解產(chǎn)生的ATP 就高于氧化磷酸化；其次，糖酵解的增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致代謝中間物積累，它們可以通過其他反應(yīng)生成腫瘤細(xì)胞增殖所需的生物大分子，如核酸、脂質(zhì)、氨基酸等；最后，糖酵解中大量堆積的丙酮酸在乳酸脫氫酶A（LDHA）的作用下生成乳酸，乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（MCT4）轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，使細(xì)胞外形成一個(gè)酸性環(huán)境，有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。而有些腫瘤細(xì)胞之所以表現(xiàn)出高糖酵解率，是由致癌基因的激活（如

Kras

），

c-Myc

、腫瘤抑制因子

P53

或磷酸酯酶與張力蛋白同源物（

Pten

）的喪失，PI3K-AKTmTOR 信號(hào)通路的失調(diào)所導(dǎo)致的。另外，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞會(huì)通過改變自身的代謝方式以適應(yīng)不同的生存挑戰(zhàn)，這一過程被稱為代謝可塑性。在使用靶向腫瘤細(xì)胞增殖期化療藥物時(shí)，腫瘤干細(xì)胞（CSC）可以通過調(diào)節(jié)自身的代謝過程，使其處于一種能量代謝低下的“靜息”狀態(tài)，從而逃避化療藥物的殺傷作用。同時(shí)，CSC 還會(huì)促進(jìn)磷酸戊糖途徑的代謝，加強(qiáng)自身的抗氧化能力以適應(yīng)不同的腫瘤微環(huán)境（TME）。Elgendy 等通過間歇性節(jié)食及給藥也證明腫瘤細(xì)胞具有代謝可塑性，為了適應(yīng)不同的生存挑戰(zhàn)可以在糖酵解和氧化磷酸化之間進(jìn)行改變。腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）和缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1 是氧化磷酸化和糖酵解的兩種主要調(diào)控因子。當(dāng)細(xì)胞處在氧化應(yīng)激，葡萄糖匱乏或急需能量供應(yīng)的狀態(tài)時(shí)，AMPK 就會(huì)被激活，通過調(diào)控多條信號(hào)通路促進(jìn)脂肪酸氧化、氨基酸代謝加強(qiáng)回補(bǔ)途徑從而促進(jìn)細(xì)胞的氧化磷酸化，最終實(shí)現(xiàn)ATP 相對(duì)含量的升高。在缺氧情況下，大多數(shù)真核細(xì)胞會(huì)通過HIF-1 誘導(dǎo)參與糖酵解基因的表達(dá)；而常氧狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞依舊會(huì)通過多種機(jī)制表現(xiàn)出組成性HIF-1 的激活，以此來抑制丙酮酸脫氫酶（PDH）的活性，促進(jìn)

α

-酮戊二酸脫氫酶（KGDH）的蛋白水解，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解以及谷氨酰胺代謝相關(guān)的脂質(zhì)合成。Jia 等通過對(duì)AMPK、HIF-1 和混合型數(shù)學(xué)模型的建立以及對(duì)乳腺癌患者臨床樣本的代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究驗(yàn)證了腫瘤細(xì)胞能夠在糖酵解和氧化磷酸化之間相互轉(zhuǎn)變，只有當(dāng)兩種途徑被同時(shí)抑制時(shí)，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖才會(huì)被有效抑制。

1.2 谷氨酰胺代謝

谷氨酰胺代謝是腫瘤細(xì)胞的另一大標(biāo)志。正常情況下，谷氨酰胺是人體血液中含量最豐富的一種非必需氨基酸，由谷氨酸和氨在谷氨酰胺合成酶（GS）的催化作用下合成。但是，在腫瘤細(xì)胞或快速增殖的細(xì)胞中，從頭合成谷氨酰胺不能滿足細(xì)胞能量代謝對(duì)于谷氨酰胺的需求，故其轉(zhuǎn)變?yōu)闂l件性必需氨基酸。谷氨酰胺通過氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC1A5 和 SLC7A5/SLC3A2 進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，并在線粒體中經(jīng)谷氨酰胺酶（GLS）的作用脫氨轉(zhuǎn)化為谷氨酸，谷氨酸在谷氨酸脫氫酶（GDH）或者氨基酸轉(zhuǎn)氨酶的作用下生成

α

-酮戊二酸（KG）回補(bǔ)到TCA 循環(huán)中，通過氧化磷酸化為細(xì)胞提供能量。研究發(fā)現(xiàn)，相比于TME 中的免疫細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞會(huì)攝取更多的谷氨酰胺和更少的葡萄糖。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)觀察到谷氨酰胺的攝取及代謝能夠明顯抑制葡萄糖代謝，具體機(jī)制尚不清楚，但說明谷氨酰胺代謝對(duì)于腫瘤細(xì)胞非常重要。在腫瘤細(xì)胞中，原癌基因

c-Myc

能夠誘導(dǎo)SLC1A5 和SLC7A5/SLC3A2以及GLS 的表達(dá)，從而促進(jìn)谷氨酰胺代謝。而大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的HIF-1 會(huì)通過促進(jìn)

α

-KGDH 的泛素化和蛋白水解，使谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的KG 在異檸檬酸脫氫酶（IDH）的作用下通過消耗NADPH 逆反應(yīng)最終生成乙酰輔酶A（CoA），用于脂質(zhì)合成。

1.3 脂肪酸代謝

近年來，研究人員對(duì)于腫瘤細(xì)胞中的脂肪酸代謝越來越關(guān)注，因?yàn)樵诳焖僭鲋车哪[瘤細(xì)胞中，脂肪酸不僅是膜形成的主要成分，還是能量供應(yīng)的一種來源以及信號(hào)傳導(dǎo)的二級(jí)信使。在能量應(yīng)激的狀態(tài)下，線粒體中的脂肪酸會(huì)通過

β

-氧化產(chǎn)生乙酰CoA，并伴有NADH 和FADH的生成，從而支持細(xì)胞的生物合成途徑并產(chǎn)生ATP。另外，磷脂肌醇3-激酶（PI3K）調(diào)控多條重要的信號(hào)通路：PI3K-AKT 信號(hào)通路通過激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT1）及己糖激酶促進(jìn)葡萄糖攝取和糖酵解；PI3K-AKT 信號(hào)通路還能夠通過激活谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶增強(qiáng)谷氨酰胺的回補(bǔ)反應(yīng)以及脂質(zhì)的重塑。

2 氧化應(yīng)激對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)被打破時(shí)，細(xì)胞就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激。從理論上來說，氧化應(yīng)激是指與抗氧化劑相比，細(xì)胞內(nèi)的活性物質(zhì)ROS 或活性氮（RNS）相對(duì)過量。本文主要討論ROS 對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響。

ROS 包括超氧陰離子（O·），過氧化氫（HO）和羥基自由基（OH·），它們的氧化性由強(qiáng)到弱依次是OH·、O·、HO，但即使是它們中氧化性最弱的HO仍然具有很強(qiáng)的氧化能力。細(xì)胞內(nèi)ROS 的主要來源包括：① 線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ處的反向電子泄露或復(fù)合物Ⅲ中半醌形式的輔酶Q（CoQ）與O之間的反應(yīng)生成O·；② 在生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)過程中，NADPH氧化酶（NOXs）將O還原為O·；③ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的折疊過程產(chǎn)生HO。

在腫瘤細(xì)胞中ROS 的影響根據(jù)濃度的不同而不同，過量的ROS 對(duì)腫瘤細(xì)胞是有損傷的，嚴(yán)重情況會(huì)造成細(xì)胞衰老、凋亡或者鐵死亡；但是，少量或者適量的ROS 則會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)增殖，甚至是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中必不可少的一部分。

2.1 ROS 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展

適量的ROS 可以參與細(xì)胞信號(hào)調(diào)控，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。較為經(jīng)典的有ROS 對(duì)生長(zhǎng)因子信號(hào)的影響，對(duì)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路的調(diào)控以及對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的作用。據(jù)報(bào)道，ROS 可以氧化表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的Cys-797，增加EGFR酪氨酸磷酸化，刺激下游的信號(hào)通路，如Ras/MAPK 通路和PI3K/AKT 通路，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。ROS 也可直接作用于MAPK 相關(guān)信號(hào)通路，HO作為乳腺癌雌激素代謝的副產(chǎn)物，可以直接激活MAPK-ERK1/2 通路，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，同時(shí)有利于腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。而在促腫瘤轉(zhuǎn)移方面，ROS 可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞中VEGF 的表達(dá)，激活基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），從而促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；也可以在缺氧誘導(dǎo)因子-1

α

（HIF-1

α

）的作用下與VEGF 相互作用，誘導(dǎo)新生血管的生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

2.2 ROS 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡

ROS 對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用是雙面的，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的ROS 水平超過閾值時(shí)就會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性，造成腫瘤細(xì)胞凋亡或鐵死亡。Huang 等通過對(duì)抑制素（PHB）的研究發(fā)現(xiàn)PHB 會(huì)抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞中ROS 的產(chǎn)生，造成腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后；而一些小分子探針或納米粒子也被設(shè)計(jì)通過光動(dòng)力療法或光熱療法刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量ROS，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。ROS 是細(xì)胞凋亡的有效刺激劑，在線粒體途徑，死亡受體途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激途徑中都發(fā)揮著核心作用。而每一種途徑中，線粒體都是觸發(fā)凋亡的核心。高濃度ROS 會(huì)損傷線粒體膜，使線粒體內(nèi)膜通透性喪失，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開放，導(dǎo)致線粒體膜電位被破環(huán)，細(xì)胞色素C 釋放，從而激活caspase-9，進(jìn)一步激活caspase-3 和caspase-7，造成細(xì)胞凋亡。ROS 還可以與腫瘤壞死因子-

α

（TNF-

α

）在反饋回路中相互串?dāng)_，激活死亡受體通路。另外，ROS 還會(huì)加劇蛋白的錯(cuò)誤折疊，造成嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而激活凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

近幾年來鐵死亡成為引起細(xì)胞死亡的又一研究熱點(diǎn)，這是一種鐵依賴性的死亡形式，有別于細(xì)胞凋亡、自噬和壞死。有研究表明，ROS可以觸發(fā)鐵死亡，當(dāng)細(xì)胞中谷胱甘肽過氧化酶（GPX4）被抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽（GSH）耗竭，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物累積，最終，在過渡金屬鐵的存在下磷脂過氧化物發(fā)生催化反應(yīng)，引起細(xì)胞死亡。Badgley 等的研究發(fā)現(xiàn)，在基因小鼠中半胱氨酸（Cys）的耗竭可以誘發(fā)鐵死亡。嵌于細(xì)胞膜表面的SLC3A2 和SLC7A11 以二聚體形式組成了xCT，它們作用于谷氨酸和胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)。其中，SLC7A11 將胱氨酸運(yùn)送至細(xì)胞內(nèi)生成Cys，當(dāng)SLC7A11 的表達(dá)被抑制后，細(xì)胞內(nèi)的Cys 耗竭，誘發(fā)鐵死亡。

3 腫瘤能量代謝與氧化應(yīng)激的關(guān)系

腫瘤細(xì)胞為了應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激，將ROS 的濃度維持在一個(gè)既不會(huì)傷害到細(xì)胞又能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的合適范圍內(nèi)，腫瘤細(xì)胞需要改變代謝或者基因的表達(dá)增加自身的抗氧化能力，而這一過程與能量代謝有著密切的關(guān)聯(lián)。

3.1 腫瘤能量代謝對(duì)ROS 的影響

細(xì)胞中O·在超氧化物歧化酶（SOD1，SOD2 和SOD3，分別定位于細(xì)胞質(zhì)、線粒體基質(zhì)或細(xì)胞外）的作用下生成氧化性稍差的HO，HO隨后在過氧化物酶（PRXs）或者過氧化氫酶的作用下生成水，而這一過程中PRXs 的活性位點(diǎn)Cys 被氧化，需要靠硫氧還蛋白（TXN）還原氧化的PRXs 來完成催化；當(dāng)然HO還可以通過GSH 氧化成氧化型谷胱甘肽（GSSG）的過程中解毒生成水，最后GSSG 再在谷胱甘肽還原酶（GR）的作用下還原成GSH 完成催化循環(huán)。人體中的抗氧化劑有很多，基本可分為水溶性和脂溶性兩大類，它們協(xié)同作用，共同維持細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)。其中，GSH 體系和TXN 體系是兩種重要的抗氧化酶體系，而它們均由NADPH 來維持，使其一直處于還原狀態(tài)。所以，NADPH 在細(xì)胞抗氧化方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

細(xì)胞中的NADPH 主要來源于磷酸戊糖途徑（PPP），還有一部分來自于由絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶2（SHMT2）和亞甲基四氫葉酸脫氫酶2（MTHFD2）調(diào)節(jié)的絲氨酸（Ser）分解代謝。當(dāng)細(xì)胞短時(shí)間急性暴露于ROS 后，細(xì)胞會(huì)主要調(diào)整自身的代謝以應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激。大量的ROS會(huì)迅速消耗細(xì)胞中的NADPH，但由于NADPH對(duì)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PDH）活性起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)，所以細(xì)胞中的G6DPH 被激活并通過PPP 的氧化將糖酵解轉(zhuǎn)化為核苷酸的合成，增加NADPH 的含量。同時(shí)，ROS 還會(huì)通過氧化3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）的Cys-152 和丙酮酸激酶同工酶M2（PKM2）的Cys-358抑制GAPDH 和PKM2 的活性，從而導(dǎo)致糖酵解被中斷，TCA 循環(huán)及氧化磷酸化通量減少，ROS 的產(chǎn)生降低，而糖酵解上游代謝中間體的大量堆積使得葡萄糖-6-磷酸從糖酵解途徑中溢出，進(jìn)入到PPP 途徑中產(chǎn)生大量的NADPH，維持細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)。

PKM2 是有氧糖酵解的一個(gè)標(biāo)志性蛋白，同時(shí)它對(duì)細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)十分敏感。PKM2失活不僅會(huì)使葡萄糖代謝從糖酵解重新路由至PPP 途徑，造成細(xì)胞內(nèi)葡萄糖-6-磷酸溢出，促進(jìn)NADPH 的生成，還有助于GSH 的合成。研究表明，由于PKM2 的失活造成的3-磷酸甘油醛的累積可以通過Ser 合成途徑消耗，產(chǎn)生的Ser 可用于形成甘氨酸（Gly）和Cys，用于合成GSH。不過，也有研究表明PKM2 表達(dá)的升高，有利于有氧糖酵解，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。Wang等的研究證明外泌體PKM2 可以中和順鉑引起的ROS，抵抗細(xì)胞凋亡，造成耐藥性；Liang 等的研究也發(fā)現(xiàn)PKM2 可以磷酸化Bcl2，從而穩(wěn)定ROS 引起的細(xì)胞凋亡。

另外，生長(zhǎng)在低糖低氧環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞，由于營(yíng)養(yǎng)匱乏，細(xì)胞中ROS 水平升高，氧化PPP的通量被限制，使得細(xì)胞中的NADPH 水平下降無法抵抗氧化應(yīng)激。在這種情況下，細(xì)胞會(huì)通過減少需要消耗高水平NADPH 的合成代謝途徑（如脂質(zhì)合成）和刺激PPP 依賴性的NADPH 來激活A(yù)MPK 從而提高NADPH 水平。

3.2 ROS 造成的基因改變對(duì)腫瘤能量代謝的影響

當(dāng)細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間慢性暴露于ROS 時(shí)，細(xì)胞會(huì)改變基因的表達(dá)，激活多種轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，如激活蛋白1（AP-1）、HIF-1

α

、熱休克因子1（HSF1）、核因子-

κ

B（NF-

κ

B）、核因子紅細(xì)胞2-相關(guān)因子2（NRF2）和腫瘤蛋白P53。這些轉(zhuǎn)錄因子都與致癌作用有關(guān)。此外，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白BTB 和CNC 同系物1（BACH1）是一種拮抗NRF2 的氧化應(yīng)激反應(yīng)的阻遏物，本身被促氧化劑抑制，也會(huì)影響癌癥的進(jìn)化轉(zhuǎn)移。這些轉(zhuǎn)錄因子不可能同時(shí)激活，但是它們的差異化激活程度目前尚不明確。目前存在一種假說，是氧化應(yīng)激“分層反應(yīng)”假說，以NRF2 作為抗氧化的第一層防御，AP-1 和NF-

κ

B 作為第二層防御，涉及細(xì)胞凋亡的激活作為最后一層防御。研究表明，腫瘤形成早期隨著細(xì)胞中ROS 水平的升高，GLUT1、己糖激酶2（HK2）、MCT4、G6PDH 和TP53 誘導(dǎo)糖酵解及凋亡調(diào)節(jié)因子（TIGAR）的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)氧化磷酸化及琥珀酸脫氫酶被抑制，以此來減少細(xì)胞的氧化磷酸化通量，增加葡萄糖分解向PPP 的轉(zhuǎn)化，從而減少ROS 的產(chǎn)生，增加抗氧化劑的生成，以此來抵抗氧化應(yīng)激，維持細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。而其中抗氧化轉(zhuǎn)錄因子HIF-1

α

可能會(huì)影響GLUT1、HK2、MCT4 的轉(zhuǎn)錄，NF-

κ

B 影響GLUT1 的表達(dá)，P53影響TIGAR 的轉(zhuǎn)錄。

4 總結(jié)

綜上所述，腫瘤細(xì)胞需要大量的能量來維持其發(fā)生發(fā)展，而在氧化磷酸化（產(chǎn)ATP 這一過程中）所釋放的ROS 也會(huì)隨之增多，造成腫瘤細(xì)胞處在一個(gè)相比于正常細(xì)胞ROS 水平更高的環(huán)境中。為了維持細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，腫瘤細(xì)胞會(huì)通過改變自身的代謝以及基因表達(dá)來增加抗氧化能力，與此同時(shí)，代謝的轉(zhuǎn)變以及一些抗氧化轉(zhuǎn)錄因子又會(huì)影響到細(xì)胞能量代謝的相關(guān)通路。它們之間相互影響、相互作用，共同促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。通過對(duì)能量代謝及氧化應(yīng)激的研究，可以為抗腫瘤藥物的研發(fā)及其作用機(jī)制的研究提供一些新方向；同時(shí)，通過對(duì)它們之間關(guān)系的研究，也可以為后續(xù)的腫瘤治療以及藥物聯(lián)用等拓寬新思路。