卵泡發(fā)育不良綜合征現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展＊

文/陳晶

卵泡發(fā)育不良是指在卵泡發(fā)育中后期，卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育始終難以發(fā)育為成熟卵泡的尺寸，且作用與功能較弱，雌性激素分泌不夠，使得宮頸評(píng)分在臨床醫(yī)學(xué)查驗(yàn)中不能滿足應(yīng)有的高值?，F(xiàn)階段，此病的實(shí)際發(fā)病機(jī)制在醫(yī)學(xué)研究中并未確立，影響因素包含生長(zhǎng)激素、細(xì)胞因子、遺傳基因和數(shù)據(jù)信號(hào)通絡(luò)等。多見于下丘腦垂體和腦垂體功能減退性停經(jīng)、多囊卵巢征、高催乳素血癥、卵巢功能早衰、子宮不敏感性綜合征等病癥。因此，尋找卵泡發(fā)育不良綜合征的發(fā)病機(jī)制以及一種合理、便捷、可行的防治辦法成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者們廣泛關(guān)注的課題，卵泡發(fā)育不良綜合征的研究進(jìn)展綜述如下。

1 卵泡發(fā)育不良簡(jiǎn)述

卵泡發(fā)育不良是一種生長(zhǎng)發(fā)育出現(xiàn)異常的卵泡，就是指卵泡的尺寸和作用與成熟卵泡的水準(zhǔn)有較大偏差。許多參考文獻(xiàn)也稱作“小卵泡”或“卵泡發(fā)育不良綜合征”，主要包含卵泡生長(zhǎng)發(fā)育速率出現(xiàn)異常、形狀出現(xiàn)異常、尺寸出現(xiàn)異常、總數(shù)出現(xiàn)異常、部位出現(xiàn)異常。生長(zhǎng)發(fā)育結(jié)果具體表現(xiàn)為未熟卵泡停滯不前、鎖閉、排卵日不排卵，具備患病率高、易反復(fù)的特性。從病理生理學(xué)的視角，有學(xué)者強(qiáng)調(diào)“卵泡發(fā)育不良”一詞用以敘述生長(zhǎng)發(fā)育中的卵泡形狀出現(xiàn)異常，顆粒細(xì)胞繁殖混亂，無(wú)濾泡腔，或雖然卵泡尺寸一切正常但仍有很多CallExner 小體。據(jù)1998年報(bào)告，卵泡發(fā)育不良造成不孕的患病率為27%，重復(fù)率高達(dá)63.8%。后續(xù)還有研究稱，高達(dá)86.17%的原發(fā)性不孕女性排卵日時(shí)卵泡較小。數(shù)據(jù)的持續(xù)上升體現(xiàn)了卵泡發(fā)育不良的臨床醫(yī)學(xué)診斷率不斷提升，很有可能與超聲波技術(shù)實(shí)力和臨床醫(yī)生對(duì)此病的關(guān)注相關(guān)。小卵泡排卵周期懷孕率低，自然流產(chǎn)率高。有研究提出，卵泡發(fā)育不良的患病率為73%，自然流產(chǎn)為2%。在對(duì)此類患者進(jìn)行醫(yī)治的周期中發(fā)現(xiàn)，假如檢測(cè)卵泡的最大直徑低于18mm，那么其妊娠后自然流產(chǎn)率可達(dá)80%。在卵泡發(fā)育階段中，生長(zhǎng)發(fā)育中的卵細(xì)胞是成熟穩(wěn)重或是鎖卵遭受各種要素的嚴(yán)苛管控，包含內(nèi)分泌失調(diào)和子宮的旁分泌和自代謝要素，及其卵細(xì)胞與顆粒細(xì)胞中間、顆粒細(xì)胞之間體細(xì)胞通信的綜合性管控。任意一階段的失調(diào)都有可能造成卵泡生長(zhǎng)發(fā)育出現(xiàn)異常。

2 激素的影響

卵泡生長(zhǎng)發(fā)育主要是受下丘腦垂體－腦垂體－卵巢軸（HPOA）的影響。在下丘腦垂體釋放的促性腺素釋放生長(zhǎng)激素（GnRH）的控制下，腦垂體分泌尿促卵泡素（FSH）和黃體素(LH)。在FSH 和LH 的作用下，卵巢分泌雌性激素、性激素、雄性激素等激素類物質(zhì)。雌二醇（E2）的分泌和周期時(shí)間出現(xiàn)異常，或可能是其高至不足以刺激排卵日時(shí)的LH 分泌高峰期，還可能是由于它不足以再度刺激性FSH 分泌，究其原因，均與卵泡發(fā)育不良致使輸卵管阻塞有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高E2 水準(zhǔn)能抑制GnRH 的釋放，進(jìn)而降低GnRH 的分泌，并根據(jù)HPOA 減少血清蛋白FSH或LH 水準(zhǔn)，進(jìn)而危害卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育和完善，使鎖閉卵泡總數(shù)提升，最后造成功能性失調(diào)無(wú)法排卵，直接影響受孕。除此之外，因?yàn)橐认偌?xì)胞蛋白激酶普遍出現(xiàn)胰島β 細(xì)胞受體，而胰島素能夠直接作用于卵巢，推動(dòng)黃體酮值的生成和分泌，推動(dòng)卵泡膜細(xì)胞生成雄烯二酮，進(jìn)而調(diào)整卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育。研究表明，高質(zhì)量的甘精胰島素可以根據(jù)IGF-Ⅰ影響卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，卵泡液中黃體酮值、IGF-Ⅰ和E2 水準(zhǔn)的上升可以推動(dòng)卵母細(xì)胞完善的最終環(huán)節(jié)。

3 相關(guān)基因的影響

現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的全過(guò)程受多種多樣遺傳基因的調(diào)節(jié)與控制，基因根據(jù)表達(dá)產(chǎn)物的意見反饋管控卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，管控效果不一致。研究證明，PTX3 遺傳基因的表達(dá)可以推動(dòng)卵丘細(xì)胞外栽培基質(zhì)的產(chǎn)生，平穩(wěn)卵丘的黏彈性栽培基質(zhì)，使卵丘充足擴(kuò)大，進(jìn)而影響排卵。GDF-9 遺傳基因的表達(dá)協(xié)同F(xiàn)SH 和LH，刺激產(chǎn)生抑制素，從而在FSH 釋放出來(lái)的反饋?zhàn)饔弥衅鸬街饕π?，進(jìn)而提升小白鼠卵母細(xì)胞總數(shù)、高品質(zhì)卵泡率，推動(dòng)卵細(xì)胞排出來(lái)。CyclinD2 遺傳基因的表達(dá)可以加快細(xì)胞周期的過(guò)程，推動(dòng)顆粒物細(xì)胞分化，進(jìn)而推動(dòng)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。調(diào)整凋亡調(diào)節(jié)遺傳基因（bcl-2/bax）的表達(dá)，可以顯著降低AzpAb 的表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)整免疫反應(yīng)，抑制抗原積聚，避免卵泡過(guò)多凋亡，提高子宮免疫功能，提升活卵泡，降低網(wǎng)織紅細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)維護(hù)子宮、改進(jìn)子宮。推動(dòng)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育完善的功效。近期的研究表明，非編碼RNA[如長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)，小非編碼RNA(mircoRNA，miRNA)，內(nèi)源小影響RNA (Endo-SiRNA)，PIWI 相互影響RNA(piRNA)等]在子宮中也起著關(guān)鍵功效。它參加顆粒細(xì)胞繁殖、分裂、凋亡和生長(zhǎng)激素生成的調(diào)整，在卵母細(xì)胞的生存和生長(zhǎng)發(fā)育中起主要功效。有研究發(fā)現(xiàn)，LNC RNA 的表達(dá)與黃體素的生成相關(guān)。Dicer 在miRNA 的生成中起主導(dǎo)作用，普遍表達(dá)于從初始卵泡到有腔卵泡的卵母細(xì)胞中。Dicer 在卵母細(xì)胞中的表達(dá)長(zhǎng)期保持，授精后逐漸降低。其轉(zhuǎn)錄本在卵母細(xì)胞中的表達(dá)比在其他組織和體細(xì)胞高中級(jí)10 ~ 15 倍。MiR133b 危害卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，而Mir-376a 降低卵母細(xì)胞的凋亡，提升初始卵泡的總數(shù)。Mir-143 抑制初始卵泡的產(chǎn)生，mir-145 抑制初始卵泡的運(yùn)行并保持其靜止不動(dòng)情況，mir-181a 抑制顆粒物細(xì)胞分化mir-132 和mir-133b 推動(dòng)雌性激素的生成，mir-125a-5p 推動(dòng)顆粒細(xì)胞的凋亡，miR -125b促進(jìn)卵泡的生存，Mir-378。據(jù)推測(cè)，卵泡液中出現(xiàn)很多的mirnas，他們直接或以囊泡的形態(tài)出現(xiàn)于卵泡液中，顆粒細(xì)胞可以攝入這種囊泡，這種mirnas 很有可能來(lái)自不一樣的體細(xì)胞，受體不同體細(xì)胞間的信息交換，調(diào)整卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。Endo-SiRNA 主要在卵母細(xì)胞和初期嵌入試管胚胎中表達(dá)，在卵母細(xì)胞的發(fā)育階段中發(fā)揮重要功效。

4 細(xì)胞因子的影響

多種因子存在于卵巢部分，也在卵泡募集到最優(yōu)卵泡排出來(lái)的歷程中起到主要功效。胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）可與細(xì)胞質(zhì)非特異蛋白激酶融合，刺激顆粒細(xì)胞的繁殖和分化，進(jìn)而調(diào)整卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育、成熟及鎖閉。有研究發(fā)現(xiàn)，卵泡液中IGF-I 水準(zhǔn)高的IVF 病人的受胎率、卵裂率、胚胎產(chǎn)生率、受精卵著床率和臨床醫(yī)學(xué)懷孕率也明顯提升。IGF － Ⅱ的mRNA 以及對(duì)應(yīng)的蛋白在最優(yōu)卵泡的卵泡液和顆粒細(xì)胞中含量更加豐富，與優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育和完善相關(guān)。結(jié)果證明，已妊娠的患者血清蛋白和卵泡液中IGF- 1 含量有高過(guò)非懷孕患者的發(fā)展趨勢(shì)。表皮生長(zhǎng)因子可以影響子宮顆粒細(xì)胞的DNA 生成，推動(dòng)卵泡顆粒細(xì)胞的瓦解、繁殖和分化。還有研究證實(shí)，水牛卵泡液中的VEGF 可以根據(jù)推動(dòng)子宮機(jī)構(gòu)的毛細(xì)管增長(zhǎng)來(lái)推動(dòng)卵泡的挑選、生長(zhǎng)發(fā)育和完善。卵泡的顆粒細(xì)胞和膜體細(xì)胞表述一種機(jī)構(gòu)非特異毛細(xì)血管形成因素（EG-VEGF)。有學(xué)者確認(rèn)，水牛卵泡液中VEGF 和EG-VEGF 的含量與卵巢反映性和卵細(xì)胞生命周期成熟度呈成反比。抗苗勒管生長(zhǎng)激素（AMH)、激活素/抑制素大家族和白細(xì)胞介素－1(IL-1）都是在卵細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和完善歷程中充分發(fā)揮緩沖作用。近些年，愈來(lái)愈多的學(xué)者逐漸開始注重初期卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育。在初始卵泡向初中級(jí)卵泡轉(zhuǎn)換的歷程中，初始卵泡的運(yùn)行是重要環(huán)節(jié)。發(fā)覺(jué)初始卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的運(yùn)行不依賴于腦垂體促性腺素，反而是受子宮自代謝或旁分泌因素的調(diào)整，在其中干細(xì)胞因子以及蛋白激酶（SCF/C-Kit）在初始卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的開啟和初中級(jí)卵泡后的生長(zhǎng)發(fā)育中起主要功效。

5 信號(hào)通路參與調(diào)控

研究發(fā)現(xiàn)，卵泡的一切正常生長(zhǎng)、成熟、排卵以及黃體產(chǎn)生的過(guò)程均受一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的系統(tǒng)管控，該系統(tǒng)由很多信號(hào)通路構(gòu)成，包含Wnt、EGFR-ERK、PI3K-Akt 等。Wnt2 影響著β－catenin 的體細(xì)胞精準(zhǔn)定位來(lái)調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的繁殖，Wnt4 在卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的許多個(gè)途徑進(jìn)行表述，利用各種方式調(diào)節(jié)卵泡的生長(zhǎng)、生長(zhǎng)發(fā)育和完善；Egfr-ERK 信號(hào)通路可以推動(dòng)黃體素完善和顆粒物黃細(xì)胞代謝黃體酮值。管控卵巢中PI3K-Akt 信號(hào)分子的表達(dá)，對(duì)顆粒細(xì)胞的成活率、卵泡生長(zhǎng)發(fā)育和卵巢的改善有著關(guān)鍵實(shí)際意義。PI3K/Akt 信號(hào)通路中的很多分子結(jié)構(gòu)參加調(diào)節(jié)卵細(xì)胞的生長(zhǎng)、初始卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育、顆粒細(xì)胞的繁殖和分化等。顆粒細(xì)胞中的PI3K/Akt 信號(hào)通路在調(diào)節(jié)促性腺素誘發(fā)的顆粒細(xì)胞繁殖和分化中起著關(guān)鍵功效，在激活卵泡的生長(zhǎng)和完善中起著非常重要的功效。

6 診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療

6.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①完婚兩年以上或有兩年以上妊娠分娩史的夫妻共同生活、性生活正常、生殖系統(tǒng)作用一切正常，未實(shí)行避孕措施無(wú)法生育?？砂殡S月經(jīng)失衡的臨床癥狀。②基礎(chǔ)體溫：測(cè)的體溫曲線是持續(xù)單相電.③宮頸黏液：4 ~ 7 分。④ B超檢查：從月經(jīng)周期時(shí)間第11 天開始，每天一次，B 超持續(xù)檢測(cè)3 個(gè)月以上，提醒無(wú)成熟卵泡（17 ~ 18 mm）或5mm 則卵泡閉鎖。⑤雌二醇（E)、促卵泡生成素（FSH）和黃體素（LH）均小于標(biāo)準(zhǔn)值。上述2-5 條為必備。

6.2 治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)醫(yī)治卵泡發(fā)育不良造成的不孕不育癥，通常選用藥物誘發(fā)排卵，根據(jù)提升內(nèi)源或外源促性腺激素來(lái)調(diào)整下丘腦垂體－腦垂體－卵巢軸的作用。促排卵藥物合理，但藥物醫(yī)治通常體現(xiàn)出一些缺點(diǎn)，如高排卵低孕、花費(fèi)高、副作用顯著，如卵巢過(guò)多刺激性綜合征、卵巢反映差、流產(chǎn)、多胎妊娠、乳癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜容受性降低等。常見藥物有氯米芬促卵泡激素、尿促性腺素、促性腺激素釋放激素等。

7 結(jié)語(yǔ)

總的來(lái)說(shuō)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)認(rèn)為卵泡生長(zhǎng)發(fā)育是一個(gè)比較復(fù)雜的過(guò)程。從原始卵泡逐漸到優(yōu)勢(shì)卵泡的產(chǎn)生需經(jīng)歷大約一年的時(shí)間，先后歷經(jīng)四個(gè)環(huán)節(jié)：原始卵泡、竇前卵泡、竇狀卵泡和排卵前卵泡。卵泡發(fā)育不良綜合征患病率高，發(fā)病機(jī)制繁雜。在各種各樣生長(zhǎng)激素和要素的綜合作用和影響下，較難醫(yī)治。因此，在日后的研究和臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐工作中應(yīng)給予充分的重視。