妊娠高血壓綜合征的治療及用藥安全性的研究進展

何 心 支 娟

南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院 南京市婦幼保健院臨床藥學(xué)科，江蘇南京 210004

妊娠高血壓綜合征（hypertensive disorders during pregnancy，HDP）是妊娠與血壓（blood pressure，BP）升高并存的一組疾病，發(fā)病率為5%～10%。 該組疾病包括妊娠高血壓、子癇前期-子癇、妊娠合并慢性高血壓以及慢性高血壓合并子癇前期，是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥，嚴重威脅母嬰健康和安全，也是孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的重要原因之一，尤其子癇前期-子癇是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒病死率升高的主要原因之一。妊娠期是女性的一個特殊生理時期， 由于胎兒在母體里發(fā)育成長，子宮、胎盤逐漸增大，母體的內(nèi)分泌系統(tǒng)會發(fā)生改變， 代謝、 血容量和心肌氧耗量也會增加， 母體的心血管系統(tǒng)無法耐受沉重的負擔(dān)以致心血管疾病。 從而在妊娠期間的治療不但要考慮母體心血管系統(tǒng)的治療效果和預(yù)后， 還要兼顧胎兒的安全， 目前有些抗高血壓藥物認為是安全的并在產(chǎn)科中普遍使用， 而某些其他藥物因其致畸或?qū)μ河卸拘宰饔枚墒褂?，因此抗高血壓藥物的安全性是HDP 治療的首要問題。 本文對常用抗高血壓藥物、藥物治療的注意事項及其對母親、胎兒和哺乳期的影響作一介紹。

1 HDP 患者的治療

1.1 降壓治療的總體原則

HDP 的治療取決于BP 的水平、胎齡，以及相關(guān)孕母和胎兒危險因素的存在，同時需要考慮到對孕母和胎兒的影響。治療的目的主要是為了降低產(chǎn)婦和胎兒與高血壓相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，以及盡量延長孕齡，讓胎兒在分娩前有更多的時間發(fā)育成熟。然而由于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的規(guī)模有限，相關(guān)信息主要來源于meta 分析及管理數(shù)據(jù)庫， 因此HDP 的藥物治療仍存在研究的不足和爭議。此外，推薦一種藥物優(yōu)于另一種藥物的數(shù)據(jù)非常有限，而且認為不同種類的藥物都存在其不同的潛在毒性。 因此目前妊娠期降壓藥應(yīng)根據(jù)患者的種族、現(xiàn)有的治療、藥物的有效性和安全性、臨床醫(yī)生的經(jīng)驗和對藥物的熟悉程度進行選擇。另一方面，降壓治療的過程力求平穩(wěn)， 控制BP 不可波動過大，力求維持較穩(wěn)定的目標(biāo)血壓；在出現(xiàn)嚴重高血壓或發(fā)生器官損害如急性左心室功能衰竭時，需要緊急降壓到目標(biāo)血壓范圍，注意降壓幅度不能太大，以平均動脈壓 （mean arterial pressure，MAP） 的10%～25%為宜，24～48 h 達到穩(wěn)定。

1.2 妊娠期輕中度高血壓的藥物治療

目前妊娠期輕中度高血壓[140～159/90～109 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]以及無終末器官損害高血壓的治療仍存在爭議，臨床指南對何時開始降壓治療、最佳降壓靶點以及推薦的治療藥物尚未達成一致。2018年歐洲心臟病學(xué)會相關(guān)指南建議對所有BP 持續(xù)升高≥150/95 mmHg 和BP≥140/90 mmHg 的妊娠期高血壓婦女（有或無蛋白尿）均開始抗高血壓治療。而2020 美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會相關(guān)指南建議對輕度妊娠期高血壓或沒有終末器官損害的子癇前期患者不必使用抗高血壓藥物治療。 2020 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會相關(guān)指南提出收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥160 mmHg 和 （或） 舒張壓 （diastolic blood pressure，DBP）≥110 mmHg 的高血壓孕婦應(yīng)進行降壓治療，SBP≥140 mmHg 和 （或）DBP≥90 mmHg 的高血壓孕婦建議降壓治療。甲基多巴、拉貝洛爾和硝苯地平是許多指南推薦首選的藥物。

對于妊娠期輕中度高血壓不推薦降壓治療的原因主要有以下幾個方面：①由于妊娠初期BP 會出現(xiàn)生理性的下降，對于既往無嚴重高血壓病史、腎功能正常的孕婦出現(xiàn)心血管并發(fā)癥風(fēng)險較低。 ②胎兒灌注依賴于適當(dāng)?shù)脑心秆獕?，降低血壓可能會危及子宮胎盤灌注，增加發(fā)生子癇前期、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）和低出生體重兒的風(fēng)險。 ③雖然對妊娠期輕中度高血壓的治療能夠減少向重度高血壓的進展，但治療并不能改善孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期的不良結(jié)局，也不能預(yù)防在妊娠后期發(fā)生子癇前期。 因此，目前證據(jù)尚不清楚妊娠期輕中度高血壓是否應(yīng)進行降壓治療， 可密切監(jiān)測孕婦及胎兒的臨床表現(xiàn)，根據(jù)臨床指標(biāo)的變化及臨床醫(yī)生的經(jīng)驗個體化考慮是否進行降壓治療。

1.3 妊娠期重度高血壓的治療

大多數(shù)指南將妊娠期重度高血壓定義為SBP/DBP≥160/110 mmHg，妊娠期重度高血壓的降壓目標(biāo)是在幾分鐘至幾小時內(nèi)將BP 降低至160/105 mmHg，隨后將BP 穩(wěn)步降至并維持在140～150/90～100 mmHg，防止孕母長期暴露于嚴重的收縮期高血壓導(dǎo)致腦血管自動調(diào)節(jié)功能的喪失從而避免發(fā)生中風(fēng)和其他器官的損傷。 目前沒有證據(jù)表明將BP 降至“正?！狈秶ǎ?40/90 mmHg）會帶來額外的益處，同時若將BP 快速降低超過MAP 的25%以上反而會導(dǎo)致孕母終末器官灌注不足、影響胎盤灌注和胎兒生長。 因此對于重度高血壓的降壓治療應(yīng)遵循 “降壓不要太快，不要過多”的原則。硫酸鎂靜脈用藥是預(yù)防和治療妊娠期和/或產(chǎn)后具有嚴重癥狀的妊娠高血壓、 子癇前期產(chǎn)婦的癲癇發(fā)作以及子癇的首選藥物。 對于妊娠期急性重癥高血壓患者應(yīng)及時進行硫酸鎂靜脈用藥，它能夠降低子癇發(fā)生的風(fēng)險以及產(chǎn)婦的發(fā)病率和死亡率而不會對胎兒產(chǎn)生有害的影響，但硫酸鎂不應(yīng)作為降壓藥進行使用。 大多數(shù)指南建議使用拉貝洛爾、甲基多巴或硝苯地平進行降壓治療。 這些藥物使用時不需要心臟監(jiān)測，不會減少子宮胎盤血流量，如有需要可以靜脈和口服藥物聯(lián)合使用。

2 抗高血壓治療藥物及其對母嬰的影響

2.1 鈣離子通道阻滯劑

妊娠期使用鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）類藥物被認為是安全的，而且在妊娠初期使用也不是致畸的主要風(fēng)險。硝苯地平是妊娠期最常用和研究最多的CCB 類藥物，大部分指南均推薦短效硝苯地平作為高血壓急癥的一線治療，特 別是在無法獲得靜脈途徑或尚未開放時。硝苯地平緩釋制劑對胎兒及子宮胎盤血管影響很小，在嚴重高血壓急癥控制中與拉貝洛爾或肼屈嗪靜脈使用一樣有效，同時對孕產(chǎn)婦和圍生期結(jié)局的影響與這些藥物一致。而在動物模型中地爾硫卓會引起骨骼異常，地爾硫卓和維拉帕米均會導(dǎo)致胎兒生長發(fā)育遲緩、低血壓和心動過緩，因此不推薦它們用于HDP 的治療。

2.2 β 受體阻滯劑

β 受體阻滯劑被廣泛研究，妊娠期間使用目前沒有明顯的致畸性證據(jù)，理論上來說β 受體阻滯劑可能會減少胎盤灌注，導(dǎo)致胎兒生長受限和低出生體重兒的發(fā)生。然而大多數(shù)研究否定了這些風(fēng)險，其中研究最廣泛的是拉貝洛爾。 拉貝洛爾是在HDP 治療中應(yīng)用最廣泛的藥物之一， 為非選擇性β 受體阻斷劑，具有α 和β 受體阻斷活性。 有研究報道拉貝洛爾不會改變子宮胎盤血流，在妊娠期間使用是安全的，大多數(shù)指南也均推薦拉貝洛爾作為治療HDP 的一線藥 物。 一 項meta 分 析（納 入19 項RCTs，包 括1282 例患者） 結(jié)果也顯示β 受體阻滯劑比甲基多巴似乎更能夠降低嚴重高血壓的風(fēng)險，但對子癇前期發(fā)生風(fēng)險沒有明顯的差異。 但阿替洛爾能夠透過胎盤對子宮胎盤血流動力學(xué)產(chǎn)生不良影響從而導(dǎo)致低出生體重、早產(chǎn)、SGA、新生兒低血糖以及心動過緩，因此在妊娠期間不推薦使用。

2.3 中樞α2 受體激動劑

甲基多巴和可樂定能夠刺激腦干α受體從而減少中樞交感神經(jīng)的輸出， 其中甲基多巴早在1963年首次用于產(chǎn)科，由于其安全性和有效性至今仍在廣泛使用。 甲基多巴能夠在6～8 h 內(nèi)逐步控制BP 而不影響子宮胎盤和胎兒的血流動力學(xué)或產(chǎn)生致畸作用從而廣泛用于HDP 的治療。 但與β 受體阻滯劑相比，甲基多巴可能會增加子癇前期以及早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險，同時妊娠中晚期暴露于甲基多巴或可樂定可能會增加SGA 的風(fēng)險，但不會增加圍生兒的死亡率。 此外甲基多巴和可樂定會引起新生兒低血壓和產(chǎn)婦抑郁，產(chǎn)后第二天以后應(yīng)避免使用。

2.4 肼屈嗪

與妊娠高血壓相比，肼屈嗪對子癇前期的降壓作用更為明顯，但也會導(dǎo)致胎兒窘迫的發(fā)生風(fēng)險增加。妊娠早期使用肼屈嗪可能與發(fā)生尿道下裂相關(guān)，妊娠晚期使用可能與新生兒血小板減少、產(chǎn)婦或新生兒紅斑狼瘡樣綜合征之間存在關(guān)聯(lián)。 因此基于藥物安全性的考慮， 肼屈嗪已不再是HDP 患者急性治療的首選藥物， 但當(dāng)其他一線治療方法不能充分控制血壓，尤其是高血壓的癥狀對孕母或胎兒產(chǎn)生嚴重風(fēng)險時仍然可以使用。

2.5 α 受體阻滯劑

酚妥拉明為非選擇性α和α腎上腺素能受體阻滯劑，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會相關(guān)指南提及酚妥拉明靜脈用于HDP 的治療。烏拉地爾具有中樞和外周雙重作用機制，在外周可阻斷突觸后α受體，在中樞通過興奮5-羥色胺1A 受體調(diào)整循環(huán)中樞的活性，防止因交感反射引起的血壓升高及心率加快。ESC 相關(guān)指南推薦其用于妊娠期重度高血壓及高血壓危象的治療。 哌唑嗪是選擇性突觸后α受體阻滯劑，不推薦用于HDP 的治療， 而有部分指南推薦其作為妊娠期輕中度高血壓的二線治療。

2.6 硝酸甘油

硝酸甘油作用于氧化亞氮合酶，可同時擴張動脈和靜脈，降低前后負荷，主要用于子癇前期合并肺水腫和/或冠狀動脈疾病時的治療。 靜脈輸注硝酸甘油與口服硝苯地平同樣有效。

2.7 硝普鈉

硝普鈉為強效血管擴張劑，能夠產(chǎn)生非常迅速和強有力的動脈和靜脈血管擴張作用，但其通過生物轉(zhuǎn)化可以產(chǎn)生氰化物及硫氰酸鹽而對胎兒有毒性作用，不宜在妊娠期使用，僅在其他藥物治療都無法控制的妊娠期嚴重子癇前期或高血壓急癥合并左心室衰竭和難治性肺水腫情況下方可考慮使用，同時需要在動脈血壓監(jiān)測下使用。 盡可能地減少使用時間以降低對胎兒的毒性作用，產(chǎn)前應(yīng)用時間不宜超過4 h，分娩期或產(chǎn)后血壓過高，應(yīng)用其他降壓藥效果不佳時方可考慮使用。

2.8 利尿劑

噻嗪類和髓袢利尿劑能夠透過胎盤但對胎兒無致畸作用，但該類藥物會引起產(chǎn)婦血容量減少、羊水過少、血小板減少、低血糖以及電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。 而產(chǎn)婦在子癇前期或哺乳期本身已經(jīng)存在血容量減少的情況， 利尿劑的使用會導(dǎo)致血容量的過度減少從而產(chǎn)生羊水減少以及乳汁減少甚至抑制泌乳，因此妊娠期間不推薦使用此類藥物。

2.9 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）類藥物具有胎兒毒性， 妊娠期使用ACEI 或ARB 類藥物與流產(chǎn)、死胎、先天性心血管疾?。òǚ渴议g隔缺損、肺動脈狹窄等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常（包括腦積水等）、肌肉骨骼畸形（包括多指趾等）、胃腸畸形（包括幽門狹窄、腸閉鎖）和腎臟異常（包括腎小管發(fā)育異常、腎衰竭伴少尿/無尿等）有關(guān)。 因此，妊娠后應(yīng)立即停止使用ACEI或ARB 類藥物， 計劃懷孕的女性ACEI 或ARB 類藥物應(yīng)調(diào)整為其他合適的抗高血壓藥物。

3 母乳喂養(yǎng)與抗高血壓藥物

哺乳期母親服用的大多數(shù)抗高血壓藥物都可以被排泄到乳汁中而被新生兒吸收，但其藥物水平遠遠低于母親的血漿藥物濃度，除外普萘洛爾和硝苯地平，因其乳汁濃度與母體的血藥濃度相似。但硝苯地平和拉貝洛爾對母乳喂養(yǎng)的新生兒幾乎沒有影響，而阿替洛爾和美托洛爾在乳汁中能夠達到較高的藥物濃度，對新生兒有潛在的不良影響，因此這兩種藥物應(yīng)避免使用。某些ACEI 類藥物如卡托普利、依那普利以及喹那普利可以在母乳喂養(yǎng)期間安全使用。甲基多巴和可樂定會產(chǎn)生或加重抑郁，而利尿劑有可能減少甚至抑制泌乳，因此這兩類藥物在哺乳期間不推薦使用。

4 展望

隨著我國生育政策的調(diào)整，HDP 的群體會越來越多，HDP 不僅關(guān)乎母嬰安危，還與母子兩代遠期心血管病風(fēng)險密切相關(guān)，應(yīng)引起廣泛重視。 首先需要進一步的研究以更好地了解其病理生理機制，這是確定有效的預(yù)防策略和新的治療靶點的第一步，從而可能改善孕產(chǎn)婦和胎兒的結(jié)局并在以后的生活中降低患心腦血管疾病的風(fēng)險。其次迫切需要高質(zhì)量的隨機對照試驗來確定何時啟用抗高血壓治療、 理想靶標(biāo)BP范圍、各種抗高血壓藥物的有效性和安全性以及最有效和最安全的藥物組合， 以改善HDP 患者遠期母嬰的結(jié)局。