PD-1抑制劑聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌不良反應(yīng)的觀察與護(hù)理

劉娟 李艷

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060）

胃癌發(fā)病率、病死率高，我國(guó)新發(fā)胃癌患者中約40%為晚期胃癌，大多已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差[1-3]。程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑可以有效阻止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，促使人體自身免疫識(shí)別、殺傷腫瘤細(xì)胞，被用于晚期胃癌的免疫治療[4-6]。信迪利單抗及特瑞普利單抗為我國(guó)自主研發(fā)的PD-1抑制劑，已被廣泛應(yīng)用于臨床。甲磺酸阿帕替尼通過抑制腫瘤血管生成用于晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的靶向治療[7]。多項(xiàng)研究證明，免疫治療聯(lián)合靶向治療具有很好的有效性和安全性[8]。臨床上越來越多的胃癌晚期患者接受PD-1抑制劑聯(lián)合阿帕替尼的方案治療。治療過程中患者會(huì)出現(xiàn)高血壓、免疫相關(guān)性不良反應(yīng)等，根據(jù)患者不同癥狀給予良好的護(hù)理有利于降低不良反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展，減輕不適癥狀，有助于患者順利完成后續(xù)治療?，F(xiàn)將我科2020年7月至2021年5月應(yīng)用PD-1抑制劑聯(lián)合阿帕替尼治療的晚期胃癌患者的不良反應(yīng)及護(hù)理總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組47例患者，男21例，女26例，年齡25～65歲。均經(jīng)病理診斷為胃癌，其中胃腺癌25例，胃-食管結(jié)合部腺癌22例。行胃部腫瘤根治術(shù)者25例，行胃大部腫瘤切除術(shù)者16例，未手術(shù)治療者6例。47例患者均排除肝腎功能及凝血功能異常，排除藥物不可控的高血壓?；颊呖ㄊ瞎δ軤顟B(tài)量表評(píng)分（KPS）≥70分或體力狀況評(píng)分（ECOG）≤1分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。應(yīng)用信迪利單抗患者19例，應(yīng)用特瑞普利單抗者28例。47例患者在應(yīng)用PD-1抑制劑聯(lián)合阿帕替尼后均出現(xiàn)不良反應(yīng)，經(jīng)過對(duì)癥處理，不良反應(yīng)均得到改善，順利完成治療。

1.2 治療方法PD-1抑制劑：應(yīng)用特瑞普利單抗者遵醫(yī)囑每2～3周靜脈泵入特瑞普利單抗1次，劑量240 mg；應(yīng)用信迪利單抗者每3周靜脈泵入信迪利單抗1次，劑量200 mg。兩種藥物均以0.9%氯化鈉100 mL稀釋，靜脈滴注時(shí)間60 min，于常規(guī)化療前用輸液泵控制滴速靜脈泵入，輸注前后用0.9%氯化鈉沖洗管路。阿帕替尼：每日早餐后口服甲磺酸阿帕替尼，劑量250～500 mg，1次/天，無特殊不良反應(yīng)者持續(xù)服用，醫(yī)生根據(jù)患者個(gè)體的耐受性和安全性隨時(shí)調(diào)整用藥。

1.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及中國(guó)腫瘤臨床學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南[9]對(duì)本組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，1級(jí)為較輕程度，級(jí)別越高，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。本組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況見表1。

2 護(hù)理

2.1 用藥指導(dǎo) 囑患者戒煙酒，避免影響藥效。指導(dǎo)患者藥物服用的時(shí)間、方法，囑患者每日早餐后采用溫水送服，不可嚼服，按時(shí)服用，漏服后不可補(bǔ)服。講解藥物副反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，指導(dǎo)患者自我護(hù)理的方法，如血壓監(jiān)測(cè)、皮膚護(hù)理等。采用回授法判斷患者宣教知識(shí)的掌握程度并對(duì)薄弱環(huán)節(jié)反復(fù)進(jìn)行指導(dǎo)。根據(jù)患者情況選擇微信平臺(tái)、電話溝通等方式進(jìn)行隨訪及記錄，了解患者用藥副反應(yīng)并及時(shí)給予指導(dǎo)。本組患者中，3例患者用藥初期對(duì)居家自我護(hù)理不重視，1例未定期監(jiān)測(cè)血壓，2例未進(jìn)行皮膚的日常護(hù)理。護(hù)理人員反復(fù)對(duì)其講解高血壓及手足綜合征發(fā)生的后果及嚴(yán)重性，并強(qiáng)調(diào)居家自我護(hù)理的重要性。經(jīng)反復(fù)宣教，患者能夠定期測(cè)量血壓，血壓波動(dòng)時(shí)及時(shí)向護(hù)理人員匯報(bào)，加強(qiáng)皮膚護(hù)理，預(yù)防手足綜合征的發(fā)生。

表1 47例患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）

2.2 心理護(hù)理 腫瘤患者治療周期長(zhǎng)、治愈難、經(jīng)濟(jì)損耗大，本組患者及家屬均有不同程度的焦慮不安等負(fù)性情緒。針對(duì)此情況護(hù)理人員耐心講解疾病及用藥相關(guān)知識(shí)，提前告知患者可能出現(xiàn)的不適癥狀，幫助患者正確認(rèn)識(shí)不良反應(yīng)。按時(shí)隨訪，增加與患者的溝通，及時(shí)了解患者及家屬的心理變化，向患者介紹治療成功的病例，給予正向的引導(dǎo)，增強(qiáng)患者的治療勇氣及信心。本組患者在回訪中表示，可感受到醫(yī)生與護(hù)士的關(guān)心與支持，能夠積極配合后續(xù)治療。

2.3 藥物不良反應(yīng)及護(hù)理

2.3.1 高血壓 高血壓為抗血管生成藥物阿帕替尼的常見不良反應(yīng)[10]，多在服藥后2周左右出現(xiàn)。因此，血壓監(jiān)測(cè)非常重要。住院期間測(cè)量患者血壓，每日2次。輸注PD-1抑制劑前需測(cè)量患者血壓正常方可輸注，血壓偏高者遵醫(yī)囑給予硝苯地平對(duì)癥處理，待血壓降至正常即可用藥。指導(dǎo)患者及照護(hù)者血壓測(cè)量注意事項(xiàng)，保證測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性，并做好記錄。高血壓發(fā)生時(shí)及時(shí)與醫(yī)生溝通，糾正患者的錯(cuò)誤理念，不可因血壓正常隨意停用降壓藥，囑其遵醫(yī)囑按時(shí)服用降壓藥物。指導(dǎo)患者合理膳食，堅(jiān)持低鈉、低脂、低膽固醇飲食，少鹽少油。限制動(dòng)物脂肪、動(dòng)物內(nèi)臟、甲殼類食物的攝入，多吃新鮮蔬菜、水果，防止便秘。控制體質(zhì)量，避免肥胖。血壓增高時(shí)注意休息，避免重體力勞動(dòng)。本組17例患者出現(xiàn)高血壓，15例患者為1級(jí)高血壓，血壓140～159/90～99 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。其中7例發(fā)生在第3、4療程，遵醫(yī)囑給予口服苯磺酸氨氯地平，每日1次，每次5 mg，于服藥當(dāng)天血壓即降至正常。8例有既往高血壓史，6例平日自服甲磺酸氨氯地平控制血壓正常，于第2、3療程發(fā)生1級(jí)高血壓，遵醫(yī)囑調(diào)整降壓藥用量后，于1～3天后降至正常；2例無高血壓病史，遵醫(yī)囑給予硝苯地平5 mg口服，于1天后降至正常。2例患者為2級(jí)高血壓，血壓最高達(dá)170/105 mmHg，發(fā)生在第4療程，暫停阿帕替尼口服并給予降壓治療1周后血壓降至正常，遵醫(yī)囑將阿帕替尼劑量下調(diào)至每日250 mg繼續(xù)口服治療，其中1例患者用藥第6療程再次發(fā)生2級(jí)高血壓伴頭痛，遵醫(yī)囑停止阿帕替尼口服，只維持免疫治療，未再發(fā)生高血壓及頭痛癥狀。

2.3.2 蛋白尿 為特瑞普利單抗和阿帕替尼共同的不良反應(yīng)之一。輸注特瑞普利單抗引起的蛋白尿多為1級(jí)或2級(jí)[11]，而服用阿帕替尼蛋白尿發(fā)生率可達(dá)45%，可在用藥3周后發(fā)生，嚴(yán)重者可達(dá)3級(jí)或4級(jí)[12]。指導(dǎo)患者定期復(fù)查尿常規(guī)，囑患者用藥開始后每2周檢查1次尿常規(guī)，2個(gè)月后可調(diào)整為每4周檢查1次，一旦出現(xiàn)蛋白尿，應(yīng)定時(shí)監(jiān)測(cè)24 h尿蛋白定量。本組患者共9例發(fā)生蛋白尿，4例認(rèn)為尿常規(guī)為住院常規(guī)檢查，常拒絕檢查或遺漏檢查，護(hù)理人員及時(shí)發(fā)現(xiàn)并對(duì)其講解檢測(cè)的重要性，糾正了患者對(duì)尿常規(guī)檢查的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。1級(jí)蛋白尿5例，尿常規(guī)檢查結(jié)果為“蛋白尿+”，24 h尿蛋白＜1.0 g，遵醫(yī)囑繼續(xù)用藥并定時(shí)監(jiān)測(cè)尿蛋白定量。2級(jí)蛋白尿3例，檢查結(jié)果為“蛋白尿++”，24 h尿蛋白1.0～3.5 g。3級(jí)蛋白尿1例，檢查結(jié)果為“蛋白尿++++”，24 h尿蛋白≥3.5 g。3例2級(jí)蛋白尿和1例3級(jí)蛋白尿患者遵醫(yī)囑暫停用藥1周后均降至正常?；謴?fù)用藥后2例再次發(fā)生≥2級(jí)的蛋白尿，遵醫(yī)囑停藥2周后降至正常，將阿帕替尼服用劑量調(diào)整為每日250 mg后繼續(xù)用藥?；颊呶丛侔l(fā)生蛋白尿，均順利完成治療。

2.3.3 骨髓抑制 為阿帕替尼和PD-1抑制劑較少見的不良反應(yīng)[13]。用藥期間，指導(dǎo)患者進(jìn)食紅棗、桂圓等補(bǔ)血飲食，也可向患者介紹補(bǔ)血相關(guān)食譜。囑患者定期復(fù)查血常規(guī)，出現(xiàn)白細(xì)胞降低時(shí)避免去人多的場(chǎng)所，以免增加交叉感染的機(jī)會(huì)，注意個(gè)人衛(wèi)生。血小板減少者應(yīng)注意有無牙齦出血、鼻黏膜出血的發(fā)生，指導(dǎo)患者采用軟毛刷刷牙，避免摳挖鼻孔、牙簽剔牙等。行靜脈穿刺或肌內(nèi)注射后需增加按壓止血時(shí)間，女性患者需注意月經(jīng)量。本組患者中5例發(fā)生骨髓抑制，實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（2.23～2.89）×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（1.31～1.57）×109/L，遵醫(yī)囑給予重組人粒細(xì)胞刺激因子200 ug皮下注射，2天后血常規(guī)復(fù)查結(jié)果恢復(fù)正常。2例出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低，發(fā)生于第5療程，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為（89～93）×109/L，遵醫(yī)囑給予重組人白介素-11皮下注射對(duì)癥治療，3天后血常規(guī)復(fù)查結(jié)果恢復(fù)正常。

2.3.4 手足綜合征 口服阿帕替尼可誘發(fā)或加重手足綜合征，多在服藥后2～3周出現(xiàn)[14]。表現(xiàn)為手掌、足底感覺異常、紅腫、伴或不伴疼痛。而PD-1抑制劑亦可引起皮膚干裂癥狀[15]。因此，需指導(dǎo)患者用藥期間注意加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免摩擦、磕碰，避免接觸過熱、過冷的物品，以免錯(cuò)誤判斷溫度造成燙傷或凍傷?？纱┐魇痔住⒐枘z襪套等保護(hù)手足部皮膚。甘油甘草混合劑對(duì)手足綜合征具有良好的預(yù)防和治療作用[16]，可指導(dǎo)患者每日溫水浸泡手、足后，使用甘油甘草按摩以保持皮膚濕潤(rùn)。出現(xiàn)手足綜合征癥狀時(shí)亦可涂抹皮炎平、派瑞松等皮質(zhì)類固醇外用藥物輔助治療。本組患者共13例發(fā)生手足綜合征。其中3例為2級(jí)手足綜合征，皮膚改變并伴有疼痛，輕度影響日常活動(dòng)，皮膚表面完整，每日2次給予患者甘油甘草進(jìn)行濕敷治療，濕敷后每小時(shí)補(bǔ)涂1次進(jìn)行常規(guī)保濕護(hù)理。于1周后患者手足綜合征癥狀降至1級(jí)，疼痛消失，僅存在感覺異常。13例均未影響后續(xù)治療。

2.3.5 皮疹 發(fā)生率為28%～37%，為PD-1抑制劑常見不良反應(yīng)[17]，口服阿帕替尼也可使患者出現(xiàn)皮疹、瘙癢的皮膚不良反應(yīng)[18]。本組共15例患者發(fā)生皮疹。8例為1級(jí)，表現(xiàn)為斑疹，斑疹區(qū)域＜10%全身體表面積（BSA），伴皮膚緊繃、瘙癢，患者需注意避免搔抓皮膚，以防皮膚破潰。采用中性無刺激的皮膚清潔劑清潔皮膚，浴后涂抹身體乳或凡士林加強(qiáng)皮膚保濕，給予患者口服氯雷他定對(duì)癥止癢治療，1周后患者主訴癥狀較前緩解。6例為2級(jí)，表現(xiàn)為大面積斑疹，斑疹區(qū)域10%～30% BSA，皮膚干燥伴脫屑，給予患處涂抹皮質(zhì)類固醇藥物如皮炎平等對(duì)癥治療，指導(dǎo)患者不要自行撕去皮屑以免造成出血、破潰。著棉質(zhì)、柔軟衣物，注意防曬，沐浴時(shí)避免水溫過高。過敏體質(zhì)者避免食用羊肉、海鮮等易致敏食物。告知患者皮疹為自限性不良反應(yīng)，用藥停止即可緩慢消失，不留瘢痕。特別是女性患者，加強(qiáng)心理護(hù)理，以免出現(xiàn)恐懼、抗拒用藥的情緒。經(jīng)對(duì)癥處理后，6例患者皮疹均降至1級(jí)，未影響后續(xù)用藥。1例3級(jí)皮疹，遵醫(yī)囑暫停用藥，內(nèi)服潑尼松聯(lián)合皮質(zhì)類固醇軟膏外用對(duì)癥治療，于3周后皮疹降至1級(jí)，遵醫(yī)囑繼續(xù)用藥至療程結(jié)束，未再出現(xiàn)2級(jí)以上的皮膚反應(yīng)。

2.3.6 毛細(xì)血管增生癥 即血管瘤，為PD-1抑制劑的不良反應(yīng)之一[19]。于皮膚表面生長(zhǎng)，可分布全身，大多為紅痣型或桑葚型，可破裂出血，但不累及內(nèi)臟。嚴(yán)重時(shí)可遵醫(yī)囑予以激光或外科切除處理。本組3例患者出現(xiàn)此癥狀。2例為1級(jí)，表現(xiàn)為紅痣型，邊界清晰，最大直徑4 mm，未給予特殊處理。1例為2級(jí)，表現(xiàn)為桑葚型，最大直徑13 mm，偶有出血，向患者介紹毛細(xì)血管增生癥停藥后可自行消退，安撫患者情緒。指導(dǎo)患者注意保護(hù)局部皮膚，勿抓搔、摩擦，避免破損出血，出血部位及時(shí)給予局部消毒止血處理。定期隨訪，監(jiān)測(cè)患者血管瘤直徑大小、部位。本組3例患者未予激光及外科切除處理，均未停止PD-1藥物治療，血管瘤于用藥停止后逐漸消退。

2.3.7 免疫相關(guān)性肺炎 為PD-1抑制劑的致命性不良反應(yīng)之一,多發(fā)生于用藥后2～3個(gè)月內(nèi)，常見癥狀為呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱、胸痛，影像學(xué)可出現(xiàn)彌漫性或局灶性肺部浸潤(rùn)影[20]。本組1例患者于第3療程結(jié)束后發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，達(dá)到3級(jí)，遵醫(yī)囑給予永久停藥。患者于家中出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰返院，實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞11.45×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值8.89×109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.7 %，CT提示雙肺大面積間質(zhì)改變，彌漫實(shí)變浸潤(rùn)，雙側(cè)胸腔積液。患者入院后體溫波動(dòng)在37.1～38.7℃，每日4次監(jiān)測(cè)患者體溫，遵醫(yī)囑給予甲潑尼龍激素沖擊治療及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療?；颊吒邿?，囑其大量飲水，每日2 000 mL，進(jìn)食高熱量、高維生素、高蛋白的半流質(zhì)或流質(zhì)飲食，補(bǔ)充機(jī)體需要能量。每日給予2次口腔護(hù)理，預(yù)防高熱引起的口腔潰瘍?；颊呖忍道щy，痰液黏稠，色黃，給予沐舒坦霧化吸入，每日2次。囑患者霧化時(shí)經(jīng)口深吸氣，經(jīng)鼻呼氣，有助于將藥液吸入肺深部，增加霧化效果，霧化后協(xié)助翻身拍背咳痰，幫助提高排痰效果。住院2周后患者體溫恢復(fù)正常，復(fù)查CT示雙肺浸潤(rùn)較前吸收，胸腔積液較前減少，實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞14.58×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值9.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比67.9%，白蛋白39.2 g/L，均較前好轉(zhuǎn)，出院。出院后患者需遵醫(yī)囑口服醋酸潑尼松及莫西沙星治療。于5周后患者復(fù)查CT示雙肺浸潤(rùn)緩解，未再用藥治療。

2.3.8 腎上腺皮質(zhì)功能減退PD-1抑制劑的免疫不良反應(yīng)可累及全身，可致腎上腺皮質(zhì)功能減退[21]。本組1例患者于第4療程結(jié)束后發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能減退，遵醫(yī)囑停藥。患者入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：鈣2.08 mmol/L，鈉117 mmol/L，氯84 mmol/L，皮質(zhì)醇1.93μg/dL，促腎上腺皮質(zhì)激素1.65 pg/mL。患者神志淡漠，反應(yīng)遲鈍，電解質(zhì)紊亂，有心力衰竭的危險(xiǎn)。遵醫(yī)囑行甲潑尼龍60 mg激素沖擊治療及靜脈營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)液對(duì)癥治療，給予心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)患者病情變化，如有異常及時(shí)匯報(bào)醫(yī)生。指導(dǎo)患者少量多餐，多食富含鈉、鈣等微量元素的食物，如牛奶、雞蛋等，及時(shí)根據(jù)電解質(zhì)變化調(diào)整飲食。提前告知患者電解質(zhì)紊亂可能出現(xiàn)的癥狀及不適，如低鈣可致肌肉抽搐，出現(xiàn)時(shí)不要焦慮驚慌，補(bǔ)充電解質(zhì)對(duì)癥治療后即可緩解，安撫患者情緒。1周后患者實(shí)驗(yàn)室檢查：鈣2.38 mmol/L，鈉138 mmol/L，氯97 mmol/L，皮質(zhì)醇2.23μg/dL,促腎上腺皮質(zhì)激素1.99 pg/mL較前好轉(zhuǎn)，出院。出院后患者需每日口服醋酸潑尼松60 mg繼續(xù)進(jìn)行激素沖擊治療?；颊呶丛傩蠵D-1抑制劑聯(lián)合阿帕替尼方案治療。

3 小結(jié)

PD-1抑制劑越來越多的用于更多病種的惡性腫瘤患者，PD-1抑制劑聯(lián)合阿帕替尼對(duì)晚期胃癌患者進(jìn)行聯(lián)合用藥治療，效果顯著。但是其不良反應(yīng)也是護(hù)理中應(yīng)當(dāng)注意與防護(hù)的。用藥前指導(dǎo)患者用藥注意事項(xiàng)并告知可能發(fā)生的不良反應(yīng)，幫助患者積極應(yīng)對(duì)，積極預(yù)防。用藥時(shí)監(jiān)測(cè)患者情況，及時(shí)根據(jù)患者體質(zhì)進(jìn)行個(gè)性化的宣教指導(dǎo)。用藥后監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，及時(shí)給予對(duì)癥處理及心理支持，增強(qiáng)患者繼續(xù)治療的勇氣和信心，順利完成后續(xù)治療。