基于數(shù)據(jù)挖掘的高祥福治療干燥綜合征用藥規(guī)律研究

柳銳凡 蔣 合 高祥福

1 臨床資料

1.1 病例來源 收集2019 年9 月至2022 年2 月來自浙江省中醫(yī)院、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院由高祥福教授門診診治的SS 患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）參照2010 年《干燥綜合征診斷及治療指南》[3]，符合SS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）姓名、性別、年齡、處方用藥等病歷資料相對完整；（3）年齡18～80 歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不符合干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病歷資料信息不完整；（3）首次就診無復(fù)診者；（4）合并有惡性腫瘤、嚴(yán)重心、肺或其他系統(tǒng)疾病的危重癥患者。

2 方 法

2.1 中藥名稱規(guī)范化處理 參照第九版《中藥學(xué)》及2020 年版《中華人民共和國藥典》對藥物名稱進(jìn)行規(guī)范，藥物產(chǎn)地、炮制方法不同以及相同中藥的多種別稱統(tǒng)一命名，如川斷→續(xù)斷，炒白術(shù)→白術(shù)，炙甘草→甘草。功效差別較大則分別錄入，如生地黃、熟地黃。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將患者病案號、就診時間、姓名、性別、年齡、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷及證型、治法、處方等錄入Microsoft Excel 2007，建立原始數(shù)據(jù)庫，并對藥物功效、性味、歸經(jīng)進(jìn)行補(bǔ)充。對處方中常用藥物名稱、四氣、五味、歸經(jīng)、功效類別進(jìn)行頻數(shù)分析；運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 軟件，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，總結(jié)常用藥對；運(yùn)用SPSS Statistics 25 軟件，對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得出聚類樹狀圖，挖掘核心處方。

3 結(jié)果

3.1 高頻藥物分析結(jié)果 本次研究共納入處方432張，涉及藥物190 味，用藥頻次6621 次，其中使用頻率≥20%的中藥共23 味，根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，排名前10 的藥物分別是丹參、麥冬、生地黃、黃芩、黃芪、川芎、白芍、山藥、當(dāng)歸、青蒿。見表1。

表1 高頻藥物使用頻次、頻率

3.2 功效類別分析結(jié)果 對處方中藥物功效類別進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)藥物類別合計(jì)21 類，累計(jì)頻數(shù)最高的前5 項(xiàng)依次為補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、解表藥。見表2。

表2 藥物功效類別分析

3.3 性味、歸經(jīng)分析結(jié)果 對190 味藥物包含藥性9 種，藥味10 種，其中藥物四氣多屬微寒、寒、平，微寒藥物使用最多，頻數(shù)達(dá)1762（26.61%），五味偏甘、苦、辛，甘味藥物使用最多，頻數(shù)達(dá)3642（34.56%），見表3。藥物歸經(jīng)涉及十二經(jīng)，多歸肝、肺、脾、胃經(jīng)，其中以肝經(jīng)最多，頻數(shù)達(dá)3354（18.94%）。見圖1。

表3 藥物性味分析

3.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果 運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件，采用Apriori 算法，對40 味高頻藥物（使用頻率≥10%）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度20%，最小置信度80%，最大前項(xiàng)數(shù)2，按置信度從大到小選擇排名前15 的二項(xiàng)關(guān)聯(lián)，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)，見表4-5。對高頻藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)鏈接分析結(jié)果見圖2。

表4 高頻藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)

表5 高頻藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)

3.5 聚類分析結(jié)果 運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0軟件，對使用頻率≥10%的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，共得出6 類常用組合。其中類1：天冬、茵陳、枳殼、石斛、谷精草、川芎、麥冬。類2：牡丹皮、鱉甲、知母、青蒿、石膏、紅景天、佛手、酸棗仁、甘草。類3：丹參、生地黃、山藥、車前草、地龍、茯苓、杜仲。類4：黃芪、太子參、白芍、大黃、當(dāng)歸、北沙參。類5：桃仁、薏苡仁、苦杏仁、黃芩、蒲公英。類6：白術(shù)、黨參、防風(fēng)、桔梗、蟬蛻、牛膝。見表6、圖3。

表6 核心藥物聚類分析

4 討論

4.1 用藥頻數(shù)、頻率分析 SS 有眼干、口干的臨床特點(diǎn)，歸屬中醫(yī)“燥痹”范疇[4]。高老師認(rèn)為氣虛、陰虛及瘀熱為SS 發(fā)病的關(guān)鍵。燥痹病程纏綿，久病不復(fù)，正氣消耗過多又化生無源，以致氣虛；燥邪致病，易傷陰津，導(dǎo)致陰虛；陰虛又生內(nèi)熱，煎灼津液，血枯不榮，難以濡養(yǎng)周身，引發(fā)內(nèi)燥?！氨栽谟诠莿t重，在于脈則血凝而不流”，燥痹久病入絡(luò)，脈道受阻容易致瘀。

統(tǒng)計(jì)顯示，高頻藥物中以丹參使用頻次最高，其次為麥冬、生地、黃芩。丹參味苦，微寒，入心、肝經(jīng)，功能祛瘀止痛，活血通經(jīng)，《日華子本草》謂其能破宿血，補(bǔ)新生血，其主要化學(xué)成分有丹參酮、丹酚酸等，現(xiàn)代藥理表明丹參能激活纖溶酶原以抗血小板聚集，還能通過抑制炎癥細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子產(chǎn)生從而發(fā)揮抗炎作用[5]?！爸T澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥”（《素問·玄機(jī)原病式》），燥勝則津虧，治宜以潤劑潤燥。麥冬能養(yǎng)陰潤肺、益胃生津，生地清熱涼血、養(yǎng)陰生津，津液潤則燥邪除，皆能體現(xiàn)“燥者潤之”。黃芩清熱瀉火，配伍丹參能清互結(jié)之瘀熱，還能有效治療口腔潰瘍及齲齒[6]。

根據(jù)藥物功效頻數(shù)分析結(jié)果可以看出用藥類別最多的是補(bǔ)虛藥，其中以補(bǔ)氣、補(bǔ)陰藥多見，代表藥物麥冬、黃芪、山藥。其次為清熱藥，代表藥生地黃、青蒿、黃芩。以丹參、川芎、桃仁為代表的活血化瘀藥同樣較多使用。符合高老師認(rèn)為SS 以氣陰兩虛為本，瘀熱互結(jié)為標(biāo)的基本病機(jī)，反映高老師治療SS以補(bǔ)氣和血，養(yǎng)陰生津?yàn)橹?，在補(bǔ)虛的同時兼顧化瘀清熱，扶正祛邪并治，體現(xiàn)了標(biāo)本兼治的思想。

4.2 性味歸經(jīng)分析 從藥性看，微寒、寒性藥使用最多，共占47.67%；其次為平性藥，占19.8%。從藥味看，甘、苦、辛味藥頻數(shù)最高。燥邪傷陰，陰虛則熱，燥邪往往與火熱之邪相伴，因此高老師治療SS 多用寒性藥除燥熱。平性藥以甘味居多，多應(yīng)用于補(bǔ)益劑[7]，甘味“能補(bǔ)、能緩、能和”，平補(bǔ)藥效和緩，與SS 病程日久，正氣虛損的特點(diǎn)相符，高老師常用麥冬、生地滋陰潤燥，黃芪、山藥益氣養(yǎng)陰?？辔丁澳苄?、能堅(jiān)”，有清熱瀉火以堅(jiān)陰的作用。辛味藥能發(fā)散布津、開腠祛燥、通絡(luò)活血[8]，達(dá)到潤燥目的。綜合分析，高老師治療SS 藥物多以甘寒存津液，苦寒瀉火熱，甘平緩復(fù)虛損，再加辛味藥辛潤祛燥。

從歸經(jīng)結(jié)果看，以肝、肺、脾經(jīng)為多。肝藏血，肝血不足則血虛津虧；肝主疏泄，肝氣不舒則血瘀津液不能輸布；肝開竅于目，肝陰不足則雙目干澀?！霸餅殛柮髑锝鹬鹪飫t水源竭，而灌溉不周，兼以風(fēng)生燥，火化燥”（《類證治裁》），肺臟宣發(fā)水液功能失調(diào)可致鼻竅皮膚干燥，肝氣亢盛又反勝己之肺金使之燥化[9]。脾虛運(yùn)化無力，水道受阻，陰血津液不榮而致SS。高老師認(rèn)為，SS 多為肝失調(diào)達(dá)，肺脾虧虛所致，治療常注重養(yǎng)肝疏肝，補(bǔ)肺健脾，使氣血和調(diào)，津液輸布。

4.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可見，麥冬-茵陳、麥冬-石斛、生地黃-青蒿、麥冬-天冬等關(guān)聯(lián)度較高，為常用藥對。燥痹口眼干燥的臨床表現(xiàn)與陰津虧虛關(guān)系密切，加之辛溫之激素、免疫抑制劑長期使用，高老師認(rèn)為，化燥傷陰貫穿本病，故治療SS 始終以“補(bǔ)陰”為基本大法。麥冬具有養(yǎng)陰生津的功效，是補(bǔ)陰的常用藥之一。研究表明，麥冬除了改善口干眼干的癥狀，還能通過有效降低γ 干擾素（IFN-γ）/白細(xì)胞介素-4（IL-4）比值來調(diào)控Th1/Th2 細(xì)胞失衡，麥冬多糖能保護(hù)水分子通道蛋白-5（AQP5）表達(dá)，從而緩解SS 病情[10-11]。麥冬、天冬都可入肺經(jīng)，合用對于肺熱火勝的津液虧損具有良效；石斛滋陰清熱、益胃生津，配伍麥冬清養(yǎng)肺胃，可治口瘡；茵陳清熱解毒，配伍麥冬去熱存陰液；生地養(yǎng)陰生津、青蒿透熱滋陰，并用顧護(hù)陰液，均為高老師養(yǎng)陰的常用藥對。

高老師認(rèn)為，該病臨床表現(xiàn)以陰虛為主，根據(jù)癥狀表現(xiàn)又有不同兼證夾雜。陰虛熱像明顯，口眼干燥兼見目赤腫痛、口瘡難愈、心煩易怒、手足心熱等，常配升降散加減，再加用焦梔子、黃芩、夏枯草、石膏、知母等清熱之藥；若陰虛肺燥，表現(xiàn)咳嗽氣急、咽干痰堵，常加用荊芥、麻黃、連翹、桔梗、半夏、枇杷葉等增強(qiáng)潤肺止咳之功；陰虛兼氣虛，表現(xiàn)少氣懶言、潮熱盜汗者，加防風(fēng)、白術(shù)、黨參、紅景天等增強(qiáng)補(bǔ)氣滋陰之力。

4.4 聚類分析 將高頻藥物聚類分析得出6 類組合。類1 組藥物由《太平惠民和劑局方》中的甘露飲化裁而來，SS 除外陰虛燥干癥狀，還常出現(xiàn)口中黏膩、雙目分泌液多、關(guān)節(jié)腫痛等濕熱表現(xiàn)[12]，再加久病血滯于經(jīng)絡(luò)，易形成陰虛夾濕兼瘀之證。本組藥物中二冬、石斛養(yǎng)肺胃之陰、兼清虛熱以生津，茵陳清熱利濕，枳殼調(diào)暢氣機(jī)、清上蒸濕熱，再加谷精草明目退翳，川芎味辛以潤，又為血中氣藥，能理氣活血，共奏滋陰清熱潤燥，行氣活血利濕之效，體現(xiàn)高老師治療總體原則。類2 組藥物為青蒿鱉甲湯加減。青蒿鱉甲湯具有養(yǎng)陰透熱的功效，是高老師補(bǔ)陰的常用方，加石膏增強(qiáng)清熱瀉火之力，紅景天益氣活血、佛手疏肝理氣、酸棗仁生津，在補(bǔ)陰基礎(chǔ)上調(diào)暢氣血。類3組為六味地黃丸合活血化瘀藥加減。肝藏血，腎藏精，肝腎同源相生，故治療常常兼顧二臟。方中熟地黃改用生地黃養(yǎng)陰生津，防止滋膩太過，山藥補(bǔ)脾氣，茯苓健脾滲濕，車前草清熱利濕，杜仲補(bǔ)益肝腎，丹參、地龍活血祛瘀通經(jīng)，高老師常以此藥組治療燥痹日久，反復(fù)口干眼干，伴腰膝酸軟、盜汗乏力的肝腎陰虛證。類4 組藥中黃芪、太子參益氣生津，固脾氣、補(bǔ)肺氣，北沙參養(yǎng)陰益胃，當(dāng)歸、白芍補(bǔ)血滋陰，大黃瀉熱行瘀。血虛則津虧，氣虛則津液輸布無力，干燥綜合征患者可伴面色萎黃、神疲乏力的癥狀，以本組藥治療，體現(xiàn)高老師重視補(bǔ)益氣血的思想，精血上榮，則陰液宣通。類5 組藥物是高老師治療燥痹合并間質(zhì)性肺病的常用基本方，在治療上高老師常以肺癰論治，千金葦莖湯加減。其中桃仁活血消癰，薏苡仁宣肺利濕，加苦杏仁潤肺止咳，黃芩、蒲公英清熱瀉火。類6 組藥為玉屏風(fēng)散加減。其中白術(shù)健脾益氣，防風(fēng)祛風(fēng)散邪，黨參健脾益肺，桔梗、蟬蛻疏風(fēng)止咳，牛膝補(bǔ)肝腎。長期使用激素、免疫抑制劑，易致氣陰兩虛而反復(fù)外感，因此高老師加用益氣固表藥，以此組藥與類1 組合用氣陰雙補(bǔ)。

本文應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘?qū)Ω呦楦＝淌谥委烻S 用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分析總結(jié)，在一定程度上反映高師的學(xué)術(shù)思想。高老師治療該病提倡虛實(shí)論，本虛為氣陰虧虛，且以陰虛為重，標(biāo)實(shí)可見瘀、熱貫穿始終。因此，在治療上也補(bǔ)瀉兼施，一方面滋陰、益氣以固其本，另一方面清熱生津、養(yǎng)血活血以治其標(biāo)，達(dá)到扶正除邪之效。本研究的用藥規(guī)律可以為臨床治療提供一定參考，但對證型、癥狀及量效關(guān)系尚缺少客觀體現(xiàn)，仍需要在今后進(jìn)行更深入的挖掘。