中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷臨床療效Meta 分析

趙 娜 王艷鵬 潘振亞 鄧 旻

膿毒癥是臨床常見的急危重癥，可引起膿毒性休克、多臟器功能衰竭等并發(fā)癥[1]。在膿毒癥諸多并發(fā)癥之中，心肌損傷是其最常見的并發(fā)癥之一，且此類患者往往預(yù)后欠佳[1-2]。目前臨床上對于膿毒癥心肌損傷多采用對癥支持治療方案為主，臨床療效并不是十分理想[3]。因此，如何提高膿毒癥心肌損傷患者的生存率及治愈率成為當(dāng)前研究較迫切的問題。目前國內(nèi)關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥心肌損傷臨床研究較前明顯增多，但試驗(yàn)結(jié)果療效不一。本研究對中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 英文以“Traditional Chinese medicine、Sepsis cardiomyopathy”為檢索詞，中文以“中醫(yī)藥、膿毒癥、心肌損傷”等為檢索詞，通過主題詞及自由詞的檢索方式，計(jì)算機(jī)檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和維普數(shù)據(jù)庫（VIP）公開發(fā)表的文獻(xiàn)。上述所有數(shù)據(jù)庫的檢索時(shí)間均為2015 年1 月1 日至2021 年10 月1 日。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：所有關(guān)于中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）和半隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）研究對象：納入的患者符合文獻(xiàn)所在時(shí)期制定的關(guān)于膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者的年齡、性別、種族不限。（3）干預(yù)措施：治療組為在西醫(yī)常規(guī)治療方法上加用中醫(yī)藥治療（中藥湯劑、中成藥或者中藥注射液），對照組為單純使用西醫(yī)常規(guī)治療方法或者加用同等劑量安慰劑。（4）結(jié)局指標(biāo)：應(yīng)至少包括下列指標(biāo)中一項(xiàng)數(shù)據(jù)，①28 d 病死率，②住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit，ICU）時(shí)間、③急性生理與慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ評分），④心肌壞死標(biāo)記物（troponin I，TNI），⑤腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），⑥左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對象為膿毒癥但需要手術(shù)干預(yù)的患者的文獻(xiàn)；實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或結(jié)果不全的文獻(xiàn)；僅能查閱摘要且聯(lián)系作者未提供相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；同一作者或者單位多個(gè)文獻(xiàn)研究相似的隨訪區(qū)間及相同的目標(biāo)結(jié)果時(shí)，納入數(shù)據(jù)更全面或者文獻(xiàn)質(zhì)量更好的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 通過上述檢索可得到初步文獻(xiàn)，由兩位研究者分別閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后將剩下的文獻(xiàn)經(jīng)過閱讀全文判定是否符合要求，得到最終所符合條件的文獻(xiàn)。兩名評價(jià)者相互交叉核對篩選試驗(yàn)的結(jié)果，如有結(jié)果分歧則通過互相討論解決或請第三位評價(jià)者協(xié)商討論，決定其是否納入，然后提取相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。由兩位質(zhì)量評價(jià)員分別按照Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1 版質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan5.3 軟件對資料進(jìn)行Meta 分析。連續(xù)變量主要用加權(quán)均數(shù)差WMD 為合并統(tǒng)計(jì)量；二分類變量用比值比（odds ratio，OR）表示療效分析效應(yīng)量，同時(shí)用95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示各效應(yīng)量。首先使用χ2檢驗(yàn)對研究進(jìn)行異質(zhì)性評價(jià)，若P≥0.1、I2≤50%，則使用固定效應(yīng)模型；如果P＜0.1、I2＞50%，提示各研究間存在異質(zhì)性，則要對研究間異質(zhì)性的來源進(jìn)行分析。如果沒有找到臨床和方法學(xué)的異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并對分析結(jié)果進(jìn)行解釋。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)過計(jì)算機(jī)檢索上述數(shù)據(jù)庫，共檢索出541 篇文獻(xiàn)，然后通過閱讀題目、文章摘要以排除有重復(fù)的文獻(xiàn)370 篇，剩余171 篇，再排除非臨床試驗(yàn)類文獻(xiàn)76 篇，對剩下95 篇文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀全文，排除不符合要求的文獻(xiàn)79 篇，最終總共納入了16 篇文獻(xiàn)，全部為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量學(xué)評價(jià) 共納入16 篇中文文獻(xiàn)，包括1047 例患者，其中治療組526例，對照組521 例，治療組及對照組患者性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。結(jié)局指標(biāo)中，有12 篇文獻(xiàn)報(bào)道了TNI[5-7，9-10，13-14，16-20]，有4 篇報(bào)道了住ICU 時(shí)間[5，8，13，17]，有6 篇報(bào)道了28 d 死亡率[5，8，12-13，15-16]，有7 篇報(bào)道了BNP 指標(biāo)[6-7，10-11，14，17，20]，有8 篇報(bào)道了LVEF 值[6-9，12-13，17-18]，有6 篇報(bào)道了APACHEⅡ評分[11，15-18，20]；納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。在所有納入的文獻(xiàn)中，有11 篇文獻(xiàn)[5-7，9-12，14-17]按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分配，有1 篇[13]采用信封法，1 篇[18]采用抽簽法，均被評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；有3 篇[8，19-20]未提及具體隨機(jī)分配方法，評為風(fēng)險(xiǎn)不清楚；納入的16 篇文獻(xiàn)均沒有闡述隨機(jī)分配隱藏方法、盲法及結(jié)局評價(jià)者盲法，均評為風(fēng)險(xiǎn)不清楚；有3 篇文獻(xiàn)[12-13，20]報(bào)道的對照組與治療組納入病例數(shù)不相同，數(shù)據(jù)缺失情況不詳，評為風(fēng)險(xiǎn)不清楚；所納入的文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)與初始計(jì)劃的研究項(xiàng)目指標(biāo)相同，并未發(fā)現(xiàn)有遺漏；納入16 篇文獻(xiàn)均未提及其他偏倚情況，評為風(fēng)險(xiǎn)不清楚。見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2.3 Meta 分析

2.3.1 28 d 病死率 對6 篇文獻(xiàn)報(bào)道的中醫(yī)藥干預(yù)膿毒癥心肌損傷患者28 d 病死率進(jìn)行分析，共納入409 例患者，其中治療組204 例，對照組205 例。異質(zhì)性分析提示P=0.78，I2=0%，選取固定效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta 分析結(jié)果顯示，治療組較對照組可減少膿毒癥心肌損傷患者28 d 病死率[OR=0.56，95%CI[0.36，0.88]，P=0.01]。見圖2。

2.3.2 住ICU 時(shí)間 對4 篇文獻(xiàn)報(bào)道的中醫(yī)藥干預(yù)膿毒癥心肌損傷患者住ICU 時(shí)間進(jìn)行分析，共納入230 例患者，其中治療組116 例，對照組114 例。異質(zhì)性分析提示P=0.0006，I2=83%，選取隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta 分析結(jié)果顯示，治療組較對照組可減少膿毒癥心肌損傷患者住ICU 時(shí)間[MD=-2.70，95%CI[-4.88，-0.52]，P=0.02]。見圖3。

2.3.3 APACHEⅡ評分 對6 篇文獻(xiàn)報(bào)道的中醫(yī)藥干預(yù)膿毒癥心肌損傷患者APACHE Ⅱ評分進(jìn)行分析，共納入574 例患者，其中治療組290 例，對照組284 例。異質(zhì)性分析提示P＜0.00001，I2=84%，選取隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，治療組較對照組可減少膿毒癥心肌損傷患者APACHEⅡ評分[MD=-4.38，95%CI[-5.83，-2.93]，P＜0.00001]。見圖4。

2.3.4 TNI 對12 篇文獻(xiàn)報(bào)道的中醫(yī)藥干預(yù)膿毒癥心肌損傷患者TNI 進(jìn)行分析，共納入758 例患者，其中治療組383 例，對照組375 例。異質(zhì)性分析提示P＜0.00001，I2=99%，選取隨機(jī)效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta 分析結(jié)果顯示，治療組較對照組可降低膿毒癥心肌損傷患者TNI 值[MD=-0.35，95%CI [-0.51，-0.19]，P＜0.0001]。見圖5。

2.3.5 BNP 對7 篇文獻(xiàn)報(bào)道的中醫(yī)藥干預(yù)膿毒癥心肌損傷患者BNP 進(jìn)行分析，共納入448 例患者，其中治療組227 例，對照組221 例。異質(zhì)性分析提示P＜0.00001，I2=83%，選取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，治療組較對照組可降低膿毒癥心肌損傷患者BNP 值[MD=-147.02，95%CI[-196.81-97.23]，P＜0.0001]。見圖6。

2.3.6 LVEF 值 對8 篇文獻(xiàn)報(bào)道的中醫(yī)藥干預(yù)膿毒癥心肌損傷患者LVEF 值進(jìn)行分析，共納入445例患者，其中治療組222 例，對照組223 例。異質(zhì)性分析提示P＜0.00001，I2=77%，選取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，治療組較對照組可增加膿毒癥心肌損傷患者LVEF 值[MD=6.19，95%CI[3.55，8.84]，P＜0.0001]。見圖7。

2.3.7 發(fā)表偏倚分析 對納入的研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果如圖8 所示，從圖中可以看出漏斗圖兩邊欠對稱，說明納入的文獻(xiàn)之間可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

膿毒癥心肌損傷產(chǎn)生機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，主要考慮與炎癥反應(yīng)、線粒體損傷、心肌細(xì)胞凋亡等因素有密切關(guān)聯(lián)[21]，治療方法主要是干預(yù)炎癥反應(yīng)、減輕線粒體損傷及改善心肌重構(gòu)等，但由于其病理生理機(jī)制復(fù)雜，減輕心肌損傷的方法局限，需要繼續(xù)探索其他治療膿毒癥心肌損傷行之有效的方法。

中醫(yī)雖然并無膿毒癥名稱，但是根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)“熱病”“臟竭”等疾病范疇。對于膿毒癥病因病機(jī)，王今達(dá)等[22]認(rèn)為，主要與熱毒、血瘀、正虛相關(guān)。熱為陽邪，熱毒侵入人體，迫津外泄，傷津耗氣，臟器筋脈失養(yǎng)，陰陽失調(diào)，擾亂心神；血瘀即血液運(yùn)行不暢，或因于氣，或因于邪，氣機(jī)因之不利，經(jīng)脈失于疏通，氣血失于調(diào)達(dá)和暢，血滯成瘀，痹阻心脈；素體虛弱，稟賦不足，邪毒壅盛，正邪交爭，氣血陰陽虧虛，以致心神失養(yǎng)。隨著病情演變臨床上常可出現(xiàn)毒熱熾盛、敗血阻滯、急性虛證三大證型，可采用清熱解毒、活血化瘀、扶正固本等治法。研究表明，中醫(yī)藥（包括湯劑、注射液、顆粒劑、散劑等）可以通過減少炎癥因子的表達(dá)、清除氧自由基、增加心肌細(xì)胞鈣離子釋放、改善心肌能量代謝等途徑改善膿毒癥心肌損傷，如參附注射液具有益氣回陽固脫之功效，可減少心肌細(xì)胞凋亡、保護(hù)線粒體功能、改善微循環(huán)[23]；升降散可負(fù)反饋調(diào)節(jié)Toll 樣受體4/核因子κB 信號通路，減輕炎癥反應(yīng)以降低心肌損傷[24]；舒血寧注射液可下調(diào)膿毒癥心肌損傷大鼠血腫瘤壞死因子-α 與白介素-1β 的含量，減少內(nèi)毒素釋放，減輕心肌損傷[25]。同時(shí)臨床實(shí)際應(yīng)用中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷亦取得良好的療效[26]。

本次研究總共納入16 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明中醫(yī)藥可降低膿毒癥心肌損傷患者28 d 病死率及住ICU 時(shí)間，減輕APACHEⅡ評分，增強(qiáng)心肌收縮力，提高LVEF 值，減少心肌損傷，降低TNI 及BNP 值。

本次Meta 分析仍有許多不足之處：（1）所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，如所有文獻(xiàn)均未對分配隱藏、盲法等進(jìn)行詳細(xì)描述，同時(shí)大多數(shù)文獻(xiàn)亦未對失訪、脫落及不良反應(yīng)情況進(jìn)行說明；（2）納入的文獻(xiàn)樣本量較小，缺乏大樣本的隨機(jī)對照研究；（3）所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，結(jié)果可能存在偏倚。因此，以本Meta分析結(jié)果還需要通過大量高質(zhì)量、大樣本、前瞻性RCT 予以進(jìn)一步證實(shí)。