羊布魯氏菌腦病誤診為結(jié)核性腦膜炎一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

冀小波 毛敏杰 汪彩紅 徐節(jié)坤 潘曉鴻 潘 蕾 邱君克 黃曉慶

結(jié)核性腦膜炎與布魯氏菌腦病的臨床表現(xiàn)類似，臨床上不典型癥狀患者極易誤診。布魯氏菌病的發(fā)病和布魯氏菌感染有關(guān)，人畜均可患病。根據(jù)我國《傳染病防治法》的規(guī)定，布魯氏菌病是乙類傳染病，發(fā)現(xiàn)疑似病例后需24 h 內(nèi)上報(bào)。布魯氏菌病可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，累及神經(jīng)系統(tǒng)又稱神經(jīng)型布魯氏菌病或布魯氏菌腦病，雖然發(fā)生率不高，但常因缺乏典型的臨床表現(xiàn)極易誤診或漏診。本文就1 例羊布魯氏菌腦病誤診為結(jié)核性腦膜炎患者的診療經(jīng)過報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者為68 歲男性，因“發(fā)熱伴意識障礙、行走不穩(wěn)2 周”入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院結(jié)核病診療中心。患者入院5 個(gè)多月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.0 ℃，時(shí)有胡言亂語、自言自語，記憶力下降，對答部分切題，遇到障礙物易摔倒。入院2 周前患者意識障礙加重，健忘明顯，持續(xù)高熱，體溫最高39.5 ℃，自行退熱困難，行走不穩(wěn)明顯，多次跌倒，有十多日大便未解，偶有小便失禁。入院3 d 前至杭州某醫(yī)院行頭顱CT 平掃示“雙側(cè)額顳頂部硬膜下積液”，肺部CT 平掃示“兩上肺多發(fā)肺大泡，左上肺散在纖維鈣化灶”，“腦脊液：壓力140 mmH2O（1 mmH2O=9.81 Pa），生化：氯108.0 mmol/L，腺苷酸脫氨酶12.3 U/L，葡萄糖0.9 mmol/L，腦脊液總蛋白3.038 g/L”；考慮“結(jié)核性腦膜腦炎”可能性大，轉(zhuǎn)至我院我科。

入院查體：體溫37.2 ℃，脈搏84 次/分，呼吸24次/分，血壓149/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志欠清，呼之有對答，對答不切題，時(shí)有胡言亂語，查體配合欠佳，頸稍有抵抗，兩肺呼吸音稍降低，未聞及明顯干、濕啰音，四肢不腫，右側(cè)巴氏征可疑陽性，右側(cè)奧本海姆征陽性，左側(cè)巴氏征陰性。

入院診斷：結(jié)核性腦膜腦炎？

入院檢查：血常規(guī)+C 反應(yīng)蛋白（CRP）：白細(xì)胞7.3×109/L，血紅蛋白116 g/L，血小板339×109/L，超敏CRP 27.84 mg/L；結(jié)核桿菌T 細(xì)胞檢查（T-SPOT）陰性。腦脊液：常規(guī)：壓力波動(dòng)在120～130 mmH2O，白細(xì)胞5×106/L，Pandy 試驗(yàn)（+），涂片檢查：未見細(xì)菌，嗜中性粒細(xì)胞比例3%，巨噬細(xì)胞6%，淋巴細(xì)胞91%；生化：氯108.0 mmol/L，腺苷酸脫氨酶18.0 U/L，腦脊液總蛋白3.51 g/L，葡萄糖1.39 mmol/L；腦脊液：隱球菌莢膜抗原陰性；T-SPOT 陰性；腦脊液結(jié)核桿菌DNA、結(jié)核桿菌RNA、結(jié)核桿菌XERPT 均為陰性。頭顱MRI 增強(qiáng)（見圖1-7）：T1 及T2 顯示腦溝增寬加深；T2-FLAIR 腦溝線狀高信號；T1 增強(qiáng)見硬腦膜增厚明顯強(qiáng)化，右側(cè)頂枕葉及環(huán)池周圍見腦回狀、結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化灶。

入院后治療經(jīng)過：結(jié)合患者既往病史及臨床資料考慮結(jié)核性腦膜炎可能性大，給予HRZE（異煙肼，1 次0.6 g，1 次/d，靜脈滴注；利福平，1 次0.6 g，1 次/d，靜脈滴注；乙胺丁醇，1 次0.75 g，1 次/d，口服；吡嗪酰胺，1 次0.5 g，3 次/d，口服）診斷性抗結(jié)核；地塞米松7.5 mg，靜脈滴注，1 次/d，抗炎減輕腦水腫；因結(jié)合患者腦脊液及頭顱磁共振不能除外“化膿性腦膜炎”，故經(jīng)驗(yàn)性羅氏芬（2.0 g，1 次/d，靜脈滴注）抗感染及對癥治療。后腦脊液二代基因測序結(jié)果回示：“羊布魯氏桿菌（序列數(shù)90）”；本院送檢血培養(yǎng)結(jié)果回示：“羊種布魯菌”；腦脊液培養(yǎng)：“羊種布魯菌”。追問病史既往家中養(yǎng)牛，有密切接觸史。至此，更正診斷為“布魯氏桿菌腦膜炎”。予停用抗結(jié)核藥物，改為：多西環(huán)素+利福平針+頭孢曲松針抗感染治療。并聯(lián)系轉(zhuǎn)至傳染病醫(yī)院就診，電話隨訪經(jīng)治療患者神志轉(zhuǎn)清，未再發(fā)熱，生活可自理。

2 討論

布魯氏菌有6 個(gè)種、19 個(gè)生物型，其中豬、羊、狗、牛4 個(gè)種可以導(dǎo)致人類疾病，其中最常見、毒力最強(qiáng)的是羊種布魯氏菌，其動(dòng)物宿主可以是羊、水牛和駱駝?；疾?dòng)物是主要的傳染源，通過破損的皮膚黏膜、消化道、呼吸道、蚊蟲叮咬等途徑進(jìn)行傳播。布魯氏菌病在我國主要分布在以農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)發(fā)達(dá)的地區(qū)，近年我國報(bào)告發(fā)病人數(shù)呈增多趨勢[1]。臨床上主要表現(xiàn)為長期發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)疼痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大，可累及全身各個(gè)系統(tǒng)，但合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥者少見，約占5%～10%，統(tǒng)稱為布魯氏菌腦病[2]。

布魯氏菌腦病的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，目前多認(rèn)為可能與布魯氏菌直接或間接侵入血腦屏障、血腦屏障激活和/或功能障礙、蛋白激酶通路激活使降解腦內(nèi)組織中的許多結(jié)構(gòu)成分的蛋白酶增加、先天免疫細(xì)胞受體的改變、神經(jīng)節(jié)苷酯抗體形成等因素有關(guān)[3-7]，也有學(xué)者認(rèn)為，慢性布魯氏菌腦病是免疫介導(dǎo)的脫髓鞘病變[8]。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜且無特異性，可表現(xiàn)為腦膜炎、腦膜腦炎、腦實(shí)質(zhì)及硬膜外的膿腫、顱神經(jīng)受累、精神障礙、癲癇等，部分患者可能出現(xiàn)孤立性顱內(nèi)壓增高、硬膜下出血、格林巴利綜合征及彌漫性脊髓蛛網(wǎng)膜炎等，既往有研究顯示，周圍神經(jīng)型的布魯氏菌腦病較中樞神經(jīng)型的更為常見，感覺神經(jīng)受累較運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累常見[9]。

目前布魯氏菌腦病的診斷仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床上主要是綜合疾病臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)確診，國外有多項(xiàng)關(guān)于布氏桿菌腦病的研究，雖然采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)略有不同，但總結(jié)其共同之處為：（1）患者的臨床表現(xiàn)提示有神經(jīng)系統(tǒng)受累；（2）異常的腦脊液化驗(yàn)指標(biāo)（淋巴細(xì)胞上升、蛋白含量增多，糖含量降低）；（3）腦脊液中特異性病原學(xué)抗體或病原培養(yǎng)陽性。對于布魯氏菌傳統(tǒng)的檢查有試管凝集試驗(yàn)、平板凝集試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)等免疫學(xué)方法，實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)的應(yīng)用對于布魯菌腦病也有一定的診斷價(jià)值。另外，腦脊液病原學(xué)的培養(yǎng)仍然是疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但陽性率有一定差異。除了上述常規(guī)的檢測方法，近年宏基因組二代測序技術(shù)在病原體檢測中發(fā)揮重要作用，尤其是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病中[10]。二代測序無需借助引物或探針就可以對檢測物中的所有核酸進(jìn)行全序列測定，是一種低成本、高效率、高準(zhǔn)確度的測序技術(shù)。布魯氏菌腦病的治療參照2017 年國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜彝扑]的《布魯菌病專家共識》[11]：建議多西環(huán)素、利福平、復(fù)方新諾明聯(lián)合治療，周期為5～6 個(gè)月，或者多西環(huán)素聯(lián)合利福平（4～5個(gè)月）+頭孢曲松（1 個(gè)月）治療。由于布魯氏菌是細(xì)胞內(nèi)生長，抗菌治療不充分易導(dǎo)致疾病慢性化，故在給藥上強(qiáng)調(diào)盡早治療、聯(lián)合治療、足量足療程治療，必要時(shí)延長治療療程。在用藥過程中注意監(jiān)測腦脊液的常規(guī)、生化，復(fù)查腦脊液完全恢復(fù)正常時(shí)才可以考慮停藥。

回顧本病例，患者發(fā)生在不典型地區(qū)，病程長，輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院，以發(fā)熱和神經(jīng)系統(tǒng)為主要表現(xiàn)，無關(guān)節(jié)疼痛、淋巴結(jié)腫大、肝脾及泌尿生殖器官侵襲，血常規(guī)示白細(xì)胞不高，肺部CT 平掃示“左上肺散在鈣化灶”，腦脊液提示“淋巴細(xì)胞比例增高，葡萄糖和氯化物降低”，頭顱MRI 增強(qiáng)“腦膜炎考慮”，臨床考慮“結(jié)核性腦膜炎”可能性大，給予診斷性治療后效果欠佳。后腦脊液二代基因測序、血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)提示“羊布魯氏菌”，診斷更正為“布魯氏菌腦病”，給予規(guī)范的抗布魯氏菌治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

復(fù)習(xí)文獻(xiàn)報(bào)道并對比本病例發(fā)現(xiàn)，布魯氏菌腦病患者都有流行病學(xué)病史、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腦脊液改變不典型、多樣化，但本例患者長期發(fā)熱伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，明確診斷周期更長，多次就診卻未能及時(shí)獲取患者流行病學(xué)病史，這也是患者病程長、病情重，診斷延誤的主要原因之一。所以對于長期不明原因發(fā)熱患者，無論是否合并其他系統(tǒng)的表現(xiàn)，均應(yīng)仔細(xì)詢問相關(guān)流行病學(xué)病史，必要時(shí)及時(shí)病原學(xué)送檢。此外，布魯氏菌的臨床診斷主要依靠病原學(xué)檢查，本例患者早期腦脊液檢查蛋白升高、糖和氯下降，酷似結(jié)核性腦膜炎，此階段布魯氏菌腦病和結(jié)核性腦膜炎很難鑒別。結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：布魯氏菌腦病早期腦脊液改變和病毒性腦膜炎類似，表現(xiàn)為以淋巴細(xì)胞升高為主的細(xì)胞數(shù)輕度升高，腦脊液中蛋白含量升高，糖和氯正常，到疾病后期蛋白含量和細(xì)胞數(shù)進(jìn)一步上升，糖和氯是降低的，此期腦脊液表現(xiàn)類似于結(jié)核性腦膜炎[12]；在影像學(xué)表現(xiàn)方面，布魯氏菌累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)磁共振檢查表現(xiàn)多樣，頭顱磁共振可以無異常改變，也可以有腦白質(zhì)（脫髓鞘）改變、炎癥性改變和血管病變[13]，病變無特征性。而結(jié)核性腦膜炎在影像學(xué)上常常表現(xiàn)為腦膜強(qiáng)化信號、腦積水、腦梗死、結(jié)核瘤、腦室擴(kuò)張等征象[14]，兩者在影像學(xué)上不好區(qū)分，故需要依靠病原學(xué)及特異性實(shí)驗(yàn)室檢查鑒別，但檢查周期相對較長，需要提高醫(yī)務(wù)人員對疾病的診斷及鑒別診斷能力，使患者得到及時(shí)、有效的治療。最重要的是，布魯氏菌的發(fā)病重在預(yù)防，本例患者家養(yǎng)牲畜，合格的養(yǎng)殖條件、牲畜檢疫及高危人群疫苗接種至關(guān)重要。國家需要加大宣傳及管控力度，提高廣大群眾對布魯氏菌病的認(rèn)識及防范意識，減少疾病發(fā)生。