生命早期影響過敏進程的因素

楊雨怡，曾琳，周薇，韓彤妍

“特應(yīng)性(atopy)”一詞被用于描述一系列過敏性疾病，包括食物過敏(food allergy，F(xiàn)A)，特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)，過敏性鼻炎(allergic rhinitis，AR)，枯草熱(hay fever)和哮喘(allergic asthma，AA)等。過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展呈現(xiàn)出一定的規(guī)律，從特應(yīng)性皮炎、哮喘到過敏性鼻炎的順序發(fā)展被稱為過敏進程(atopic march或atopic triad)。過敏進程是在遺傳背景、過敏原接觸和環(huán)境因素的共同作用下發(fā)生的。

本文從特應(yīng)性皮炎、哮喘到過敏性鼻炎的發(fā)生、發(fā)展過程中，遺傳、母親孕期營養(yǎng)、胎齡、出生前后抗生素暴露、家庭環(huán)境和輔食添加等因素對過敏進程的影響進行綜述。

1 相關(guān)假說

近年來，過敏性疾病備受關(guān)注，相關(guān)研究日益增多。1973年，F(xiàn)ouchard提出了“過敏進程(atopic march)”的概念，描述在嬰兒期患特應(yīng)性皮炎，并于隨后相繼出現(xiàn)食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎的過程。

經(jīng)典的過敏進程，以特應(yīng)性皮炎為首發(fā)疾病，隨著年齡的增長，逐漸發(fā)展為哮喘和過敏性鼻炎，但僅約3.1%的兒童遵循經(jīng)典過敏進程的軌跡出現(xiàn)過敏性疾病。因此Hill等提出了一個范圍更大的、可替代的過敏進程模式：特應(yīng)性疾病的發(fā)生由特應(yīng)性皮炎開始，然后表現(xiàn)出其他任何一類過敏性疾病，即患者可能在沒有發(fā)生哮喘或過敏性鼻炎的情況下表現(xiàn)出過敏性疾病的發(fā)展過程。使用這個替代模式，約有10.5%的兒童表現(xiàn)出過敏進程的進展。Hill等擴大過敏進程的定義，更有助于解釋過敏性疾病的進展，有利于早期識別敏感體質(zhì)的個體，為疾病的提前干預(yù)提供可能性。

關(guān)于過敏性疾病的發(fā)生有兩種不同的假說：“衛(wèi)生假說(hygiene hypothesis)”和“飲食-微生物組學(xué)假說(diet-microbiome hypothesis)”。前者指自身免疫性疾病和過敏性疾病發(fā)病率上升，與兒童時期衛(wèi)生狀況改善和接觸傳染源減少相關(guān)，對抗原免疫反應(yīng)減少，導(dǎo)致適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能障礙。而后者則提供了另一種解釋，膳食纖維攝入減少和脂肪攝入增加，飲食習慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，會改變腸道微生物組的構(gòu)成，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)分子發(fā)生改變，在過敏反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

2 流行病學(xué)

隨著社會的不斷發(fā)展，過敏性疾病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。流行病學(xué)調(diào)查顯示，發(fā)達國家過敏性疾病的發(fā)病率高于發(fā)展中國家，而隨著發(fā)展中國家工業(yè)化的不斷發(fā)展，過敏性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢。

特應(yīng)性皮炎是兒童常見的炎癥性皮膚病之一，據(jù)Paller等研究報道，全球患病率約為10%～20%；食物過敏通常在兒童早期與特應(yīng)性皮炎共存，影響著發(fā)達國家1%～5%的人口。全世界大約有3億人患有哮喘，而大約50%的哮喘成人和大多數(shù)哮喘兒童患有過敏性哮喘。流行病學(xué)研究表明，過敏性鼻炎在發(fā)展中國家的發(fā)病率逐漸增加，目前影響全球10%～40%的成年人和2%～25%的兒童。

患特應(yīng)性皮炎比未患特應(yīng)性皮炎的兒童更易發(fā)生其他過敏性疾病，嬰兒期特應(yīng)性皮炎與過敏性鼻炎和哮喘的發(fā)生密切相關(guān)，特應(yīng)性皮炎是最強的危險因素之一。在特應(yīng)性皮炎發(fā)病和病程研究中，將特應(yīng)性皮炎分為4種表型：早發(fā)短暫型(early-onset-early-resolving AD)，早發(fā)持續(xù)型(early onset-persistent AD)，晚發(fā)型(late onset AD)，未發(fā)型(never had AD)。哮喘患病率在早發(fā)持續(xù)型特應(yīng)性皮炎患兒中為17.5%，而在未發(fā)型特應(yīng)性皮炎兒童中為7.5%；具有早發(fā)持續(xù)型和晚發(fā)型的兒童患過敏性鼻炎的風險增加。我國兒童過敏進程前瞻性隊列研究顯示，51.69%的兒童患有早發(fā)持續(xù)型特應(yīng)性皮炎，而這些兒童早期呼吸道變應(yīng)性疾病的患病率高于早發(fā)短暫型特應(yīng)性皮炎兒童，提示早發(fā)持續(xù)型特應(yīng)性皮炎在很大程度上可以預(yù)測哮喘和過敏性鼻炎的發(fā)生。

不只是特應(yīng)性皮炎及其亞型對其他過敏性疾病有影響，過敏進程中食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎之間也有著錯綜復(fù)雜、相互影響的關(guān)系。與特應(yīng)性皮炎及其他過敏性疾病的發(fā)生相似，患食物過敏比未患食物過敏的患兒更早出現(xiàn)哮喘，而嚴重或多重食物過敏患兒在≥6歲時發(fā)生哮喘的概率明顯升高。與無哮喘患兒相比，哮喘患兒過敏性鼻炎患病率也有升高趨勢；但有研究表明，2歲前患哮喘與過敏性鼻炎患病無顯著相關(guān)性，表明2歲前患哮喘與過敏進程的相關(guān)性不大。

不同的研究中特應(yīng)性皮炎、食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎等過敏性疾病的發(fā)病率各不相同，發(fā)展中國家與發(fā)達國家數(shù)據(jù)也不盡相同，過敏進程是在遺傳背景、過敏原接觸和環(huán)境因素等多重因素影響下發(fā)生和發(fā)展的。

3 發(fā)病機制

過敏進程是具有共同遺傳背景、過敏原接觸和環(huán)境易感因素過敏性疾病的發(fā)展過程。作為先天免疫系統(tǒng)的組成部分，皮膚具有包括微生物、化學(xué)、物理和免疫屏障等多種防御功能，不同皮膚屏障間的相互協(xié)調(diào)能抵抗外界刺激，維持皮膚穩(wěn)態(tài)；而皮膚黏膜屏障功能障礙與特應(yīng)性皮炎、食物過敏及哮喘、過敏性鼻炎的發(fā)生有著密切的關(guān)系。絲聚蛋白(filaggrin，F(xiàn)LG)是一種屏障蛋白，在角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)和組成上起著重要的作用，F(xiàn)LG基因突變可損害皮膚屏障功能并誘發(fā)過敏反應(yīng)，增加個體早期患特應(yīng)性皮炎及發(fā)展為嚴重特應(yīng)性皮炎和哮喘的風險。胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一種白介素- 7(IL- 7)樣上皮細胞源性細胞因子，能調(diào)節(jié)Th2型免疫反應(yīng)，與特應(yīng)性皮炎、食物過敏發(fā)病相關(guān)，且TSLP多態(tài)性和過表達與哮喘密切相關(guān)。IL- 33來源于上皮細胞，通過抑制致瘤性2/IL- 1受體輔助蛋白異二聚體(suppression of tumorigenicity 2/IL- 1 receptor，ST2/IL1RL1)作用于巨噬細胞、朗格漢斯細胞、Th2細胞、肥大細胞和嗜堿性粒細胞。Molofsky等研究發(fā)現(xiàn)在特應(yīng)性皮炎患者或氣道炎癥患者中，IL- 33在皮膚或氣道上皮細胞中高表達。IL- 25也是一種上皮細胞源性細胞因子，通過與Th2細胞因子協(xié)調(diào)作用，抑制上皮中絲聚蛋白表達，加重皮膚屏障功能障礙。一旦外部過敏原接觸皮膚，便會通過受損的皮膚屏障刺激角質(zhì)形成細胞分泌TSLP、IL- 25、IL33及其他細胞因子，并與嗜堿性粒細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、嗜酸性粒細胞、朗格漢斯細胞等免疫細胞共同刺激Th2型免疫反應(yīng)，產(chǎn)生IgE，導(dǎo)致皮膚黏膜局部及全身的免疫反應(yīng)。

在時間順序上，過敏進程表現(xiàn)為特應(yīng)性皮炎、食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎間隨著年齡增長此起彼伏的出現(xiàn)；而在解剖結(jié)構(gòu)上，它也遵循著皮膚-胃腸道-呼吸道間的空間演化，這與身體各部位的微生物種群密切相關(guān)。大量研究表明，皮膚微生物種群在特應(yīng)性皮炎發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用，在兒科特應(yīng)性皮炎患者的疾病進展過程中觀察到皮膚微生物組群發(fā)生了改變；同樣生命早期腸道微生物群的紊亂與過敏性疾病的發(fā)展有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)食物過敏患者的腸道微生物組成較健康者發(fā)生明顯改變；此外，生命早期氣道微生物群的形成能影響哮喘的發(fā)病?？偠灾c個體共生的各類微生物可抵御外源性病原體的入侵，是構(gòu)成皮膚屏障的一個重要組成部分，影響著身體的免疫反應(yīng)，且身體各系統(tǒng)各部位間的微生物種群改變不止在局部發(fā)揮作用，也存在相互作用，從而導(dǎo)致過敏進程的發(fā)生和發(fā)展。

4 影響因素

4.1 遺傳背景

家族史是子代發(fā)生過敏性疾病的危險因素。一項瑞典前瞻性隊列研究表明，雙親都是過敏體質(zhì)，是子代5～10歲時發(fā)生過敏性疾病的強預(yù)測因子。父母特應(yīng)性皮炎、哮喘或過敏性鼻炎病史與子代過敏性疾病的嚴重程度相關(guān)。2019年國內(nèi)一項前瞻性出生隊列研究也發(fā)現(xiàn)，父母過敏史與濕疹的發(fā)病相關(guān)。對于呼吸系統(tǒng)過敏癥，母親或父親的哮喘病史都與后代患哮喘的風險增加有關(guān)，且母親哮喘史與兒童哮喘的發(fā)展有更密切的聯(lián)系。

4.2 出生前因素

母親在孕期接觸的過敏原可以導(dǎo)致子代過敏原致敏，因為胎兒第一次接觸過敏原極大可能是在宮內(nèi)，而食物過敏原能以完整的形式出現(xiàn)在羊水中。薈萃分析及系統(tǒng)綜述表明，母親在孕期限制飲食(避食牛奶、花生、雞蛋等過敏原)，對孩子發(fā)生過敏性疾病并沒有顯著的預(yù)防作用。而且，為防止后代過敏而限制母親在孕期或哺乳期飲食，沒有顯示出明顯的保護作用，反而導(dǎo)致妊娠期體重增加過少，甚至對母親的營養(yǎng)補給和胎兒生長產(chǎn)生不利影響?？梢?，母親在孕期避食及限制飲食對孩子過敏性疾病的預(yù)防作用不大，反而會對胎兒發(fā)育產(chǎn)生不利影響。

4.3 出生胎齡與出生體重

早產(chǎn)兒在成人期更易患過敏性疾病。瑞典全國性隊列研究發(fā)現(xiàn)極早產(chǎn)(胎齡<32周)、極低出生體重(出生體重<1 500 g)與食物過敏發(fā)生率增高相關(guān)。出生胎齡32～35周的早產(chǎn)兒，兒童期毛細支氣管炎、反復(fù)喘息和哮喘的患病率顯著高于足月兒。

宮內(nèi)體重增長及出生體重與過敏性疾病風險相關(guān)。一篇包含10項研究，共11 1000名研究對象的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相較于正常出生體重(2500 g≤出生體重≤4000 g)，低出生體重(出生體重<2500 g)是特應(yīng)性皮炎的保護性因素，高出生體重(出生體重>4000 g)是特應(yīng)性皮炎的危險因素。一篇系統(tǒng)綜述表明，宮內(nèi)生長受限、低出生體重對兒童過敏性疾病的發(fā)展有保護作用，這與多年來的固有觀念不一致，表明對于不同的過敏性疾病，低出生體重的作用效果可能不同。兒童哮喘和過敏的大型多中心國際研究(international study of asthma and allergies in childhood，ISAAC)顯示，低出生體重降低嬰兒期特應(yīng)性皮炎的風險，但卻增加兒童期哮喘的風險。這可能是由于低出生體重兒通過小氣道肺組織受損的宮內(nèi)適應(yīng)性機制而與哮喘相關(guān)。加拿大一項大型回顧性研究，排除了胎齡、孕期吸煙等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)足月小于胎齡兒與兒童期哮喘無關(guān)，且高出生體重與哮喘之間沒有關(guān)聯(lián)，而極大出生體重(出生體重>6500 g)會增加哮喘的患病風險。提示，出生體重與過敏性疾病的相關(guān)性可能是胎齡的另一種體現(xiàn)，真正的相關(guān)因素是出生胎齡，這可能與不同胎齡的免疫系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)。

4.4 分娩方式

過去的十幾年中，研究者逐漸認識到共生菌的作用，特別是在胃腸道定植的細菌在宿主免疫反應(yīng)中的重要性。腸道微生物群通過影響Th1/Th2/Th17/Treg細胞的平衡，對免疫耐受發(fā)展的影響巨大。分娩方式是影響新生兒胃腸道微生物群組成的因素之一。陰道分娩的新生兒，通過產(chǎn)道時接觸并攝入母體陰道和結(jié)腸微生物群，形成腸道菌群定植初始模式。剖宮產(chǎn)導(dǎo)致子代腸道微生物的多樣性減少，與兒童期特應(yīng)性皮炎、食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎等特應(yīng)性和過敏性疾病的發(fā)生相關(guān)。剖宮產(chǎn)會降低促炎細胞因子對toll樣受體(toll-like receptor，TLR)刺激的反應(yīng)，導(dǎo)致嬰兒后期呼吸道中細菌定植的增加，從而增加嬰兒喘息的患病風險。剖宮產(chǎn)出生的新生兒轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-beta1，TGF-β1)水平較低，而陰道分娩并暴露于較高水平TGF-β1的新生兒，在兒童期對特應(yīng)性疾病的抵抗力更強。因此，剖宮產(chǎn)是增加過敏性疾病風險的因素，而陰道分娩則是保護性因素。

4.5 出生前后抗生素暴露

流行病學(xué)研究證實兒童出生前后接觸抗生素會增加過敏性疾病的風險。動物模型研究表明，抗生素暴露對腸道微生物群的重建起著巨大的作用，并使免疫反應(yīng)向2型特應(yīng)性炎癥反應(yīng)方向傾斜。圍產(chǎn)期抗生素使用會導(dǎo)致母體腸道、陰道、皮膚及乳汁中菌群遭到破壞，擾亂母嬰間健康菌群的傳遞。Turi等一項大型回顧性隊列研究表明，孕期長療程及孕早期使用抗生素都會增加子代患哮喘的風險。與特應(yīng)性皮炎相關(guān)的危險因素為孕期及出生早期使用抗生素，而Gao等研究結(jié)果卻與既往多項研究結(jié)果相悖，他們發(fā)現(xiàn)嬰兒出生后第一年通過藥物接觸抗生素與嬰兒特應(yīng)性皮炎之間存在負相關(guān)關(guān)系，表明特應(yīng)性皮炎的保護性因素為出生后第一年抗生素的使用。生命早期接觸抗生素與過敏性鼻炎無相關(guān)性，反而在之后的生活中繼續(xù)多次使用抗生素則會增加過敏性鼻炎的患病風險。

在抗生素應(yīng)用種類方面，廣譜抗生素的影響大于窄譜抗生素，特應(yīng)性皮炎發(fā)病風險的增加主要和大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類相關(guān)，而哮喘與頭孢菌素、超廣譜青霉素、磺胺類及大環(huán)內(nèi)酯類均有相關(guān)性。需要注意的是，孕期抗生素使用與哮喘發(fā)病風險之間的相關(guān)性可能受到母親感染這一混雜因素干擾。母親圍產(chǎn)期感染，導(dǎo)致抗生素應(yīng)用后母親或者子代微生物群發(fā)生改變，進而導(dǎo)致子代過敏性疾病風險增大，然尚需更多更有效力的研究排除混雜因素的影響，明確出生前后抗生素應(yīng)用的作用。

4.6 家庭環(huán)境

過敏性疾病是基因-環(huán)境等多因素相互作用、Th2細胞驅(qū)動的疾病。環(huán)境因素可以通過表觀遺傳機制，與過敏性疾病發(fā)展相關(guān)的基因產(chǎn)生相互作用，如DNA甲基化和組蛋白修飾等作用，因此孩子出生后的家庭環(huán)境便影響著過敏性疾病的進展。南非食物過敏隊列研究(South African food allergy，SAFFA)發(fā)現(xiàn)，城市及農(nóng)村環(huán)境對于過敏性疾病的危險因素不同，對于農(nóng)村孩子而言，母親孕期及孩子嬰兒期暴露于農(nóng)場動物對過敏性疾病結(jié)局有保護性作用，而飲用非加工牛奶對于農(nóng)村兒童來說并不都是保護性因素；城市兒童，農(nóng)場動物接觸很少，食用發(fā)酵乳制品可減少特應(yīng)性皮炎和哮喘；環(huán)境煙草暴露增加哮喘患病風險，而食用快餐和油炸肉類食物增加過敏性疾病發(fā)病率。

生活在城市地區(qū)有可能增加特應(yīng)性皮炎的患病風險，但尚未確定致病的環(huán)境因素。雖然特應(yīng)性皮炎患兒通常對室內(nèi)塵螨敏感，但避免塵螨的策略還不能證實可以預(yù)防特應(yīng)性皮炎。生命早期特定的室內(nèi)過敏原，如屋塵螨、鏈格孢霉菌及蟑螂的致敏，與哮喘患病風險增加相關(guān)。在不同的研究中，早期接觸寵物貓和狗過敏原，與哮喘患病風險增加或者降低有關(guān)，研究結(jié)果不一致。家庭潮濕和發(fā)霉，與哮喘發(fā)病率增加顯著相關(guān)。

4.7 生命早期飲食結(jié)構(gòu)

早期飲食組成是決定腸道微生物組成的一個重要因素，并且可以影響免疫反應(yīng)和早期食物過敏的發(fā)展。2019年，中南大學(xué)的一項前瞻性出生隊列研究觀察了976對母子，通過調(diào)查問卷獲得產(chǎn)前、早期暴露和過敏結(jié)果的數(shù)據(jù)，證明對食物過敏的影響因素是多方面的，包括遺傳、環(huán)境和營養(yǎng)因素；其中出生6個月內(nèi)加入固體輔食會增加食物過敏的風險。瑞典一項出生隊列研究表明無論父母是否有過敏史，大于等于4個月的純母乳喂養(yǎng)可降低嬰兒出生后4年內(nèi)過敏性鼻炎的患病風險，也能減少過敏進程中哮喘、過敏性鼻炎的風險。然而，美國兒科協(xié)會(American Academy of Pediatrics，AAP)最近的臨床報告提出，母乳喂養(yǎng)對預(yù)防或延緩孩子食物過敏尚無確切結(jié)論，但該報告指出，早期在嬰兒飲食構(gòu)成中引入花生可以預(yù)防兒童期花生過敏。最近在英國進行的關(guān)于花生過敏的早期開創(chuàng)性研究(learning early about peanut allergy，LEAP)亦表明，對于有高過敏風險的嬰兒，在4到10個月時添加花生可以降低以后花生過敏的風險，但早期引入花生并不能預(yù)防其他過敏疾病(過敏性鼻炎、哮喘和特應(yīng)性皮炎)的發(fā)生，也不能預(yù)防對其他食物過敏原(蛋、牛奶、堅果)和吸入過敏原的過敏。

出生至滿6個月純母乳喂養(yǎng)、適時逐漸添加輔食，輔食種類豐富，或許是過敏性疾病發(fā)展的保護性因素。

綜上所述，過敏性疾病如特應(yīng)性皮炎、食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎等持續(xù)發(fā)展形成過敏進程，但過敏進程并不僅限于一種發(fā)病順序，其發(fā)生、發(fā)展有衛(wèi)生假說及飲食-微生物組學(xué)假說支持，是在基因、環(huán)境的共同作用下發(fā)展的2型免疫反應(yīng)，涉及多種細胞因子的相互作用。母親孕期宮內(nèi)環(huán)境、生命早期的飲食結(jié)構(gòu)、藥物及居住環(huán)境不同，都影響著過敏進程的發(fā)展。過敏性疾病的逐一增加，過敏進程的逐漸進展，導(dǎo)致罹患人群的生活質(zhì)量下降，家長焦慮，增加社會醫(yī)療負擔，因此深入認識過敏進程及相關(guān)影響因素，采取可用措施預(yù)防疾病的發(fā)展，將減輕社會、個人、家庭負擔，實現(xiàn)全人照顧、全生命周期的照護理念。