張紅治療子宮內(nèi)膜異位癥的中藥組方規(guī)律

阿依達(dá)娜·毛蘭 ，梁 婧，張 紅*，鐘觀蘭 ，劉 琦

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院南區(qū)，北京 102600；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京 100053）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）[1]是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）種植于子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部分，以周期性增殖為特征的慢性良性疾病，卵巢和盆腔腹膜為最常見(jiàn)的種植部位。根據(jù)報(bào)道[2]，約有10%的育齡期女性患有子宮內(nèi)膜異位癥。中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥具有顯著優(yōu)勢(shì)，在緩解疼痛，提高生育率，減小包塊方面具有良好療效[3-4]。本研究基于張紅教授治療子宮內(nèi)膜異位癥有效門(mén)診處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，總結(jié)其治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集、整理2019 年1 月－2021 年12月張紅教授治療子宮內(nèi)膜異位癥的有效中藥處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》（第3版）[1]和人民衛(wèi)生出版社第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》（謝幸茍、孔北華、段濤主編）。

1.2.1 臨床診斷 1）漸進(jìn)性痛經(jīng)；2）經(jīng)期少腹、腰骶部不適，進(jìn)行性加??；3）性交痛；4）后穹窿、骶韌帶或子宮峽部觸痛性結(jié)節(jié)；5）子宮一側(cè)或雙側(cè)可觸及囊性或囊實(shí)性腫塊，可與周?chē)M織粘連而形成包塊；6）不孕；7）CA12-5 增高；8）B超示子宮內(nèi)膜異位癥。凡有1）～3）點(diǎn)之一項(xiàng)和4）～5）點(diǎn)之一項(xiàng)及6）～8）點(diǎn)之一項(xiàng)者，即可作為臨床診斷。

1.2.2 腹腔鏡檢查診斷 1）子宮直腸窩、后腹膜見(jiàn)多個(gè)紫藍(lán)色小點(diǎn)，伴腹腔液增多（常為血性）；2）子宮骶骨韌帶增粗，灰白色結(jié)節(jié)，伴有疏松粘連，輸卵管多數(shù)通暢；3）卵巢包膜增厚，表面不平、粘連，并可見(jiàn)表面有褐色陳舊性出血斑塊，卵巢穿刺得巧克力樣血；4）卵巢有粘連，而輸卵管大多通暢。

1.3 處方納入標(biāo)準(zhǔn) 1）完整手術(shù)記錄及病理示子宮內(nèi)膜異位癥的患者；2）患者姓名、年齡、月經(jīng)情況、既往手術(shù)史等基本信息完整；3）中藥處方完整的醫(yī)案；4）治療效果確切、明顯的初診，或初診療效不明顯但二診及以上其中一項(xiàng)主訴癥狀明顯緩解的驗(yàn)案。

1.4 處方排除標(biāo)準(zhǔn) 1）無(wú)完整手術(shù)及病理記錄；2）基本信息不完整的醫(yī)案；3）療效不明確的醫(yī)案。

1.5 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 參考2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]、“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[6]規(guī)范中藥名稱。

1.6 數(shù)據(jù)分析方法 納入符合條件處方134 首，采用2019 版Excel 軟件，完成錄入后，由1 人對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性及完整性。利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（Ⅴ 2.5）的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”和“數(shù)據(jù)分析”兩功能模塊，依次進(jìn)行藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、藥物性味歸經(jīng)分布統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律挖掘。采用改進(jìn)的互信息法、關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵層次聚類(lèi)，探索處方規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次 應(yīng)用該軟件中的頻次統(tǒng)計(jì)功能，提取到方劑中的中藥出現(xiàn)的頻率，按大小次序排序；經(jīng)統(tǒng)計(jì)，134 條處方中共包含137 味中藥，其中常用藥物（N＞50）見(jiàn)表1。

表1 常用藥物頻數(shù)表

2.2 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 通過(guò)對(duì)藥物四氣統(tǒng)計(jì)溫性藥出現(xiàn)的頻率是48%。對(duì)藥物的五味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，苦、辛、甘、咸、酸的頻次分別是1 127、1 009、983、81、69、22，其中苦味、辛味、甘味出現(xiàn)的頻率分別是34%、31%、30%。對(duì)藥物歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，歸肝、脾、心、腎經(jīng)的頻次最高，分別為1 216、814、627、617，分別占23%、15%、12%、12%。

2.3 高頻藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)律 在系統(tǒng)中支持度設(shè)為30，其意義在于顯示了關(guān)聯(lián)規(guī)律在總體中的發(fā)生的概率，反映了規(guī)則出現(xiàn)的頻繁程度。置信度設(shè)為0.6，其意義在于顯示了關(guān)聯(lián)規(guī)律中當(dāng)A 發(fā)生時(shí)，B 也發(fā)生的概率。通過(guò)“用藥模式”“規(guī)劃分析”，支持度設(shè)為30，置信度設(shè)為0.8，得到12個(gè)關(guān)聯(lián)度較高的藥物組合，見(jiàn)表2（置信度＞0.80）。

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分布表

2.4 基于熵聚類(lèi)的方劑組方規(guī)律 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合分析，得出5 對(duì)核心組合，見(jiàn)表3，基于無(wú)監(jiān)督的熵層次分類(lèi)法，得到候選新處方5 首，見(jiàn)表4。

表3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合

表4 基于無(wú)監(jiān)督熵層次分類(lèi)法的新方組合

3 分析與探討

3.1 子宮內(nèi)膜異位癥的病因病機(jī) 子宮內(nèi)膜異位癥可以歸屬為“月經(jīng)病類(lèi)”“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”等范疇。古代醫(yī)家認(rèn)為其病因病機(jī)主要包括先天稟賦、起居不時(shí)、房事不節(jié)、飲食因素、情志因素、感受外邪，及以上多種因素共同作用于機(jī)體，病邪作用于不同部位則發(fā)生不同病變?！夺樉募滓医?jīng)》云：“女子無(wú)子，壞血在內(nèi)不下”，認(rèn)為不孕的病機(jī)為血瘀；宋代陳自明《婦人大全良方·月水行或不行心腹刺痛方論》云：“若經(jīng)道不通，繞臍寒疝痛徹，其脈沉緊，此由寒氣客于血室，血凝不行，結(jié)積血為氣所沖，新血與故血相搏，所以發(fā)痛”，描述了因寒凝血瘀所致腹痛，符合子宮內(nèi)膜異位癥臨床表現(xiàn)。明代《景岳全書(shū)·婦人規(guī)·血癥》云：“瘀血留滯作癥，唯婦人有之，其證則或由經(jīng)期，或由產(chǎn)后，凡內(nèi)傷生冷，或外受風(fēng)寒，或郁怒傷肝，氣逆而血留，或憂思傷脾，氣虛而血滯，或積勞積弱，氣弱而不行，總由血?jiǎng)又畷r(shí)，余血未盡，而一有所逆，則留滯日積而以成癥矣”，提出了在經(jīng)期、產(chǎn)后，正氣虧虛之時(shí)，因飲食不節(jié)、外感風(fēng)寒、情志不暢等病因所致癥瘕。

現(xiàn)代中醫(yī)理論認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥為 “血瘀癥”[7]，基本病機(jī)為“瘀血阻滯胞宮、沖任”。柴嵩巖[8]認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥病因?yàn)闈駸岫拘扒忠u，如人工流產(chǎn)術(shù)、藥物流產(chǎn)術(shù)、剖宮產(chǎn)手術(shù)、各類(lèi)宮腔手術(shù)、經(jīng)期不節(jié)病史、不潔性交史、內(nèi)外生殖器官感染病史等所致為陽(yáng)證、熱證、實(shí)證，“濕熱毒邪侵襲沖任血海致病”為子宮內(nèi)膜異位癥病機(jī)理論。肖承悰[9]認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病基礎(chǔ)是血瘀，因女性特殊生理，氣血相對(duì)不足，易感外邪或內(nèi)傷七情、房事不節(jié)沖任損傷，血不循常道，發(fā)為瘀血，核心病機(jī)為腎陽(yáng)不足、寒凝血瘀。夏桂成[10]認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥不孕以腎陽(yáng)虛衰為本，血瘀不通為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)病證。

就病機(jī)探討而言，張紅教授認(rèn)為應(yīng)當(dāng)從病邪發(fā)病特點(diǎn)和發(fā)病部位入手進(jìn)行辨析，進(jìn)而形成滿足中醫(yī)臨床需要的八綱辨證認(rèn)識(shí)，強(qiáng)調(diào)把握疾病的宿根，并結(jié)合女性的特殊生理周期，針對(duì)疾病的根本病機(jī)進(jìn)行治療。具體而言，子宮內(nèi)膜異位癥的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，但主要臨床表現(xiàn)為疼痛、不孕及包塊這三部分。結(jié)合臨床實(shí)際出發(fā)，大部分子宮內(nèi)膜異位癥患者在尋求中醫(yī)藥治療之前，均有注射醋酸亮丙瑞林等性激素調(diào)節(jié)劑藥物史及手術(shù)史。故從最初寒邪所傷，寒氣生濁，瘀血、痰濕內(nèi)結(jié)于子宮、卵巢或其他器官，經(jīng)過(guò)手術(shù)、激素藥物的治療，其證候可演變?yōu)轲鲅獌?nèi)結(jié)、痰濕內(nèi)生、脾腎虧虛，三者相互夾雜為患。寒邪多為整個(gè)疾病的發(fā)生發(fā)展的重要因素，濁邪是引發(fā)諸多病機(jī)改變的根本源頭。

3.1.1 寒氣生濁，痰瘀互結(jié) 張紅教授認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥致病多因寒邪所致，《景岳全書(shū)》曰：“凡寒病之由于外者，或由風(fēng)寒以傷形，或由生冷以傷臟；其由于內(nèi)者，或由勞欲以敗陽(yáng)，或由稟賦之氣弱”。寒邪阻遏氣機(jī)，耗損陽(yáng)氣，陽(yáng)氣不足則無(wú)以蒸騰化氣，氣血津液停聚日久即生濕生痰生瘀?！昂畾馍鷿帷?，即濁為寒濕、痰飲、瘀血也。濕與痰，同為陰邪，耗損陽(yáng)氣，易聚于下焦，黏膩不爽，纏綿難愈。胞宮處于下焦，至陰之地，前臨臍腹，下有子門(mén)。服飾單薄，或寒冷天氣，行廁時(shí)，下焦則感受寒邪，寒與濕結(jié)，阻遏氣機(jī)，氣血津液聚集，氣血運(yùn)行受阻，沖任失暢，胞脈阻滯，痰濕瘀血更不易被運(yùn)化，則致經(jīng)行腹痛、不孕及包塊。痰濕、瘀血病理產(chǎn)物，符合子宮內(nèi)膜異位癥病機(jī)復(fù)雜，病程長(zhǎng)，病勢(shì)纏綿，疼痛、包塊易反復(fù)出現(xiàn)，呈漸進(jìn)性加重。

《黃帝內(nèi)經(jīng)·調(diào)經(jīng)論篇》記載：“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒則泣不能流，溫則消而去之”。故張紅教授治療子宮內(nèi)膜異位癥多運(yùn)用溫性藥物，溫通化瘀祛濁治法以治之，臨證運(yùn)用蒼術(shù)、厚樸等苦溫燥濕之藥合桂枝、香附、雞內(nèi)金等辛甘通陽(yáng)之藥，使痰濁得去，瘀血得行，氣血通暢，陰陽(yáng)平和，疾病易愈。根據(jù)對(duì)藥物的五味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，藥物五味多以苦、辛、甘為主。《景岳全書(shū)·婦人規(guī)》曰：“凡血病，當(dāng)用苦甘之劑以助其陽(yáng)氣而生陰血，俱屬不足也”。血瘀痰濁日久致氣血運(yùn)行不暢，或氣血運(yùn)行不暢則生瘀血痰濁，兩者既是病因也就病理產(chǎn)物?？嘁栽餄駡?jiān)陰，辛以行氣去濁，甘以緩急止痛。起到“苦甘助陽(yáng)，辛甘化陽(yáng)”的作用，生陽(yáng)氣助陰血，既行血又生血，陽(yáng)氣充足，氣血運(yùn)行通暢，痰瘀則祛。

3.1.2 扶正祛邪，寒者熱之 張紅教授認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥患者多為素體陽(yáng)氣虧虛，臟腑功能不足，又易受寒邪，病機(jī)多屬虛實(shí)夾雜。根據(jù)對(duì)藥物的頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，藥物頻數(shù)第一位的是雞內(nèi)金，性味甘緩，平和，歸脾、胃、小腸、膀胱經(jīng)，有健脾消食、澀精止遺等功效，而《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“雞內(nèi)金不但能消脾胃之積，無(wú)論臟腑何處有積，雞內(nèi)金皆能消之，是以男子痃癖、女子癥瘕，久久服之皆能治愈”。藥物頻數(shù)第二位的是白術(shù)，性味甘緩、苦燥、溫通，歸脾、胃經(jīng)，具有健脾益氣，燥濕利水等功效。子宮內(nèi)膜異位癥患者素脾胃功能虛弱或患病日久脾胃運(yùn)化功能減退，常見(jiàn)腹脹、納差、便溏等臨床表現(xiàn)，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄·雞內(nèi)金解》曰：“血之來(lái)源，原在脾胃能多消飲食。雞內(nèi)金與白術(shù)并用，原能健脾胃以消飲食也。脾為后天資生之本，居中央以灌溉四旁”。故張紅教授運(yùn)用雞內(nèi)金、白術(shù)這一藥對(duì)，雞內(nèi)金健脾消食又可消癥化積，白術(shù)可健脾益氣，氣血運(yùn)行旺盛，可益運(yùn)化藥力，共奏健脾消癥、扶正祛邪之功。

《素問(wèn)·痹論篇》曰：“痛者，寒氣多也，有寒故痛也”。慢性疼痛，漸進(jìn)性加重為子宮內(nèi)膜異位癥典型臨床癥狀之一。人類(lèi)慢性疼痛的顯著特點(diǎn)為對(duì)冷敏感，常表現(xiàn)為怕冷或冷痛。根據(jù)近年來(lái)的研究[11]，在細(xì)胞和分子水平上解釋了寒熱證的產(chǎn)生和“寒者熱之，熱者寒之”的作用機(jī)理，即熱敏通道（Thermo TRP channels）。其寒通道中代表為T(mén)RPA1[12]，是最明確的冷痛受體，是一種冷毒感受器，介導(dǎo)持續(xù)的慢性疼痛與熱敏通道的持續(xù)活化有關(guān) ?！昂邿嶂保刺岣呤芎课坏臏囟葹閷?duì)寒通道的脫敏方法，使溫度誘導(dǎo)的敏化消除[13]。張紅教授常運(yùn)用小劑量溫里藥物如吳茱萸、小茴香、附子、干姜，這些中藥中辛辣成分都是TRPⅤ1激動(dòng)劑，可逆轉(zhuǎn)TRPA1活化引起的冷痛，發(fā)揮散寒止痛作用[14]。

根據(jù)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果，置信度前3 位的為延胡索-白芷、白芷-延胡索、白芷-雞內(nèi)金。其中延胡索-白芷藥對(duì)為經(jīng)典的元胡止痛方，延胡索辛散、苦泄、溫通，歸肝、脾經(jīng)，活血，利氣，止痛；白芷辛散，溫通，歸肺、胃經(jīng)，祛風(fēng)散寒，通竅止痛，活血排膿。延胡索辛溫散寒，既能活血又可止痛，為君藥；白芷同辛溫散寒，長(zhǎng)于解表散寒，祛風(fēng)止痛，為臣藥，助君藥起散寒行氣止痛之效。根據(jù)研究報(bào)道[15]，元胡止痛方止痛效果顯著。針對(duì)藥對(duì)中藥物組成成分，現(xiàn)代藥理研究指出[16]，延胡索的質(zhì)控成分為延胡索乙素，其止痛效果最強(qiáng)。歐前胡素是白芷中質(zhì)控成分，脂溶性成分是白芷發(fā)揮鎮(zhèn)痛的有效成分[17]；白芷提取物可明顯提高延胡索乙素的血漿濃度，從而協(xié)同發(fā)揮止痛作用[18]。

3.2 辨證論治，長(zhǎng)期管理 因患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，激素療法等干預(yù)手段不良反應(yīng)多，目前已將子宮內(nèi)膜異位癥視為一種需要長(zhǎng)期管理的慢性疾病，需進(jìn)行長(zhǎng)期的綜合管理[1]。張紅教授在臨證辨病時(shí)，秉承“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”的原則。根據(jù)女性不同年齡階段及特點(diǎn)采取針對(duì)性的用藥，以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的長(zhǎng)期管理。治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者時(shí)，遵循“種子必先調(diào)經(jīng)，經(jīng)調(diào)自有孕”的原則，根據(jù)月經(jīng)周期陰陽(yáng)變化，合理調(diào)整扶正與祛邪藥物比例。月經(jīng)后期為卵泡發(fā)育、成熟的重要階段，血?？仗摗㈥幘蛔?，益予調(diào)補(bǔ)，加用補(bǔ)腎健脾以補(bǔ)血滋陰，再佐以活血祛濁之品，勿濫攻；排卵期為陰陽(yáng)氣血轉(zhuǎn)化時(shí)期，陰精充盛、陽(yáng)氣內(nèi)動(dòng)，為卵子排出關(guān)鍵時(shí)期，以補(bǔ)益脾腎為主，加用行氣祛濁之品，以通行血脈，促其排出，勿逆其規(guī)。

圍絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥的長(zhǎng)期管理需要關(guān)注與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)腫瘤，特別是警惕子宮內(nèi)膜異位癥惡變的風(fēng)險(xiǎn)[19]。圍絕經(jīng)期女性因性激素波動(dòng)或減少會(huì)導(dǎo)致一系列軀體及精神心理癥狀，即出現(xiàn)絕經(jīng)綜合征。絕經(jīng)綜合征屬中醫(yī)“絕經(jīng)前后諸證”范疇，張紅教授認(rèn)為絕經(jīng)前后諸證的病機(jī)核心為肝脾腎三臟精氣衰退，致沖脈陰陽(yáng)失和，治療以調(diào)治沖脈為本，辨證施治[20]。若女性潮熱汗出，手足心熱患者，重用浮小麥、桑葉等清虛熱止汗；若素體虛弱而出現(xiàn)疲乏、腹脹，加用四君子湯加減，黨參、黃芪、茯苓等益氣健脾方藥；易感疲乏、腰膝酸軟患者，加用續(xù)斷、巴戟天、淫羊藿等補(bǔ)腎益精；悲傷欲哭，易發(fā)怒，情緒波動(dòng)較大患者，加用百合、柴胡、合歡花等理氣解郁安神；伴尿澀、尿痛，排尿次數(shù)增多者，加用車(chē)前子、萹蓄、瞿麥等清熱祛濕止淋。

4 不足與展望

通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次分類(lèi)法得到候選新處方5首，與張師常用對(duì)藥、處方思路及藥物配伍原則差異較大?！靶路健苯M成不適合為張紅教授的通病通方，而是對(duì)于兼見(jiàn)不同證候時(shí)可加以運(yùn)用。如“桑葉-酸棗仁-草果-杜仲”可在合并脾腎虧虛證，兼見(jiàn)注射性激素調(diào)節(jié)劑藥物后出現(xiàn)潮熱汗出，夜寐不安、腰膝酸軟，舌質(zhì)淡苔白膩、脈沉滑時(shí)聯(lián)合使用。如“烏藥-大血藤-雞血藤-葫蘆巴-川芎-延胡索-白芷-小茴香”“橘核-昆布-皂角刺-黨參-黃芪-炙黃芪”此兩首新方體現(xiàn)出了張紅教授溫通祛濁、扶正祛邪的基本治療原則。

本次研究收集有效處方數(shù)較少，無(wú)法直接通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的結(jié)果而擅自總結(jié)新方，故今后臨床工作中擴(kuò)大有效處方數(shù)量，將不同年齡階段進(jìn)行分類(lèi)，建立個(gè)體化慢性疾病管理方案，選擇最佳治療方法總結(jié)并繼承名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)管理[21]。停藥后定期隨訪，復(fù)查相關(guān)檢查，關(guān)注病情變化，預(yù)防復(fù)發(fā)，警惕癌變，終身管理，改善患者生存質(zhì)量。