楊 帆 丁成赟 張星虎
1.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院綜合康復(fù)科,北京 100068;2.深圳市龍華區(qū)平安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,廣東深圳 518110;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京 100050
胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor,DNET)好發(fā)于兒童及青少年,1988 年由法國病理學(xué)家Daumas–Duport 等首次報道,其最常見的起病形式是癲癇發(fā)作,2016 年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第4 版修訂版將其歸類為神經(jīng)元和混合性神經(jīng)元–神經(jīng)膠質(zhì)起源腫瘤,屬Ⅰ級良性腫瘤,主要治療方法為手術(shù)切除,手術(shù)治療后預(yù)后較好,鮮有復(fù)發(fā)的報道。
目前世界上已有數(shù)百例關(guān)于該病的報道,但缺乏多因素分析的大樣本統(tǒng)計。本研究通過收集在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療的病例,整理其病歷資料,并通過電話隨訪的方式補充資料,了解我國DNET 伴發(fā)癲癇患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果、治療方案及復(fù)發(fā)情況,評估并總結(jié)與預(yù)后相關(guān)的因素,以期對該病的術(shù)前評估、治療及預(yù)后提供臨床指導(dǎo)。
回顧性分析2005 年12 月至2017 年12 月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療的80 例DNET 患者的病歷資料,并通過電話隨訪的方式補充資料。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有研究對象均知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn):①于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科第1 次行DNET 切除并經(jīng)病理檢驗證實的DNET患者,符合WHO 的標(biāo)準(zhǔn);②患者術(shù)前至少有1 次臨床癲癇發(fā)作,符合國際抗癲癇聯(lián)盟(International league against epilepsy,ILAE)對癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①有原發(fā)癲癇病史;②除DNET 外其他原因引起繼發(fā)性癲癇的病史(如頭部外傷、腦卒中、顱內(nèi)感染等);③患有其他嚴(yán)重疾病,預(yù)計生存期不足1 年。
1.2.1 收集資料 ①一般資料:姓名、性別、年齡、聯(lián)系方式等。②病史資料:首次發(fā)病年齡、病程、癲癇發(fā)作類型、術(shù)前癲癇發(fā)作頻率、應(yīng)用抗癲癇藥物史、既往史及家族史等。③輔助檢查資料:頭顱核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、腦電圖(electroencephalogram,EEG)等。首次診斷時由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院或其他三級醫(yī)院影像科使用1.5T 磁共振系統(tǒng)對患者行頭部掃描,基本序列包括T1 加權(quán)像、T2 加權(quán)像、液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery,F(xiàn)LAIR)。腫瘤的定位和范圍通過MRI 的T2 加權(quán)像或FLAIR 來界定。
1.2.2 治療方法 所有入組患者均行手術(shù)治療,手術(shù)均由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)師完成,手術(shù)均在全身麻醉下進行,術(shù)中部分應(yīng)用超聲定位或?qū)颊哌M行皮層腦電圖(electrocorticogram,ECoG)監(jiān)測,盡可能做到腫瘤的完全切除,腫瘤擴大切除術(shù)一般是術(shù)中ECoG 出現(xiàn)腫瘤邊界以外的間歇期異常放電而實施。術(shù)后無患者進行化療或放療,均常規(guī)給予抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AEDs)治療。
術(shù)后隨訪由神經(jīng)內(nèi)科癲癇專業(yè)的醫(yī)師完成,定期電話隨訪。術(shù)后隨訪時間1~10 年。應(yīng)用ILAE 制定的Engel 分級來評估術(shù)后1、2、3、5、8 年癲癇發(fā)作的情況:Ⅰ級,癲癇發(fā)作完全消失,或僅有先兆發(fā)作,應(yīng)用或不應(yīng)用抗癲癇藥物;Ⅱ級,癲癇發(fā)作很少(≤3 次/年);Ⅲ級,發(fā)作次數(shù)>3 次/年,但較術(shù)前發(fā)作減少≥75%;Ⅳ級,癲癇發(fā)作次數(shù)減少<75%。為進一步統(tǒng)計分析,將術(shù)后第1 年的EngelⅠ級及Ⅱ級分為一組,代表預(yù)后較好,罕有癲癇發(fā)作,Engel Ⅲ級及Ⅳ級分為另一組,代表預(yù)后欠佳,仍有較多的癲癇發(fā)作。
隨訪84 例DNET 患者,其中80 例伴有癲癇發(fā)作,符合納入標(biāo)準(zhǔn)。80 例患者中,EngelⅠ~Ⅱ級71例,Engel Ⅲ~Ⅳ級9 例。入組人群的流行病學(xué)及臨床資料統(tǒng)計見表1。Engel 分級在病程(=0.018)及性別(=0.008)方面比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。
表1 流行病學(xué)及臨床資料統(tǒng)計
最常見的癲癇發(fā)作類型是復(fù)雜部分性發(fā)作(38.8%),其次為全面強直–陣攣發(fā)作(35.0%)、單純部分性發(fā)作(16.3%)、部分性發(fā)作繼發(fā)全面強直–陣攣發(fā)作(10.0%)。Engel 分級在癲癇發(fā)作類型是否使用AEDs 方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)。
所有患者均行頭MRI 檢查。頭部MRI 通常表現(xiàn)為T加權(quán)像低信號、T加權(quán)像高信號,病灶呈結(jié)節(jié)狀,邊界清楚,絕大部分患者周邊腦組織無水腫,無占位效應(yīng)。少部分注藥后可見環(huán)形強化,病灶常呈多囊改變。計算機體層成像(computed tomography,CT)多表現(xiàn)為低密度團塊,少部分病灶為等低混合密度,部分區(qū)域可能有鈣化。圖1 所示10 歲男性患兒術(shù)前行頭MRI 檢查可見右側(cè)顳葉T加權(quán)像低信號、T加權(quán)像高信號影。
圖1 DNET 的MRI 表現(xiàn)
所有腫瘤均為單發(fā)。腫瘤體積為14.13(0.5,131.9)cm,所有腫瘤均位于幕上,以顳葉最多見,達43.8%(35/80),其次為額葉、頂葉,分別為35%(28/80)和25%(20/80),其中部分腫瘤累及多個腦葉。Engel 分級在腫瘤大小、側(cè)別、部位方面比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)。見表2。
表2 輔助檢查及手術(shù)方式數(shù)據(jù)統(tǒng)計
80 例患者中,55 例進行腫瘤全切除術(shù)(69.6%),18 例進行次全切除術(shù)(22.8%),6 例進行擴大或整葉切除術(shù)(7.6%),1 例不詳。25 例患者(31.7%)在此基礎(chǔ)上進行皮層熱灼術(shù),44 例患者(74.6%)術(shù)中進行ECoG。Engel 分級在是否進行皮層熱灼術(shù)或ECoG 方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義,在是否采用次全切除術(shù)方面比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(=0.025)。
隨訪12~120 個月,平均(44.7±25.4)個月。其中80 例患者均達到1 年隨訪,EngelⅠ級65 例(81.3%),Engel Ⅱ級6 例(7.5%),Engel Ⅲ級8 例(10.0%),Engel Ⅳ級1 例(1.3%)。隨訪的80 例患者中,70 例患者術(shù)后行頭MRI 檢查,均提示無腫瘤復(fù)發(fā)。僅25 例患者術(shù)后行EEG 監(jiān)測,術(shù)后EEG監(jiān)測結(jié)果與預(yù)后比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(=0.604)。
上述單因素分析結(jié)果顯示,病程(=0.018)及是否行次全切除術(shù)(=0.025)與DNET 患者術(shù)后癲癇復(fù)發(fā)具有明顯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性,將以上幾個因素進行多因素Logistic 回歸分析可以發(fā)現(xiàn),病程較長及行次全切除術(shù)往往預(yù)示癲癇控制不佳。見表3。
表3 DNET 伴發(fā)癲癇預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析
DNET 是一種較為少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,在20 歲以下年齡組中DNET 占神經(jīng)上皮組織腫瘤的比例約為1.2%。Daumas–Duport 等認(rèn)為,DNET 是位于幕上皮質(zhì)內(nèi)的良性病變。但之后的報道發(fā)現(xiàn),DNET 還可發(fā)生在基底節(jié)、腦室內(nèi)及小腦半球等皮質(zhì)下或幕下結(jié)構(gòu),其異常組織范圍可能超出影像學(xué)的異常范圍。從病理學(xué)上來說,DNET 表現(xiàn)為由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)元素混雜排列,無顯著細(xì)胞學(xué)異型性,且常與皮層發(fā)育不良相關(guān)。手術(shù)切除治療是最佳方法,因該腫瘤復(fù)發(fā)率極低,且不恰當(dāng)?shù)姆暖熁蚧熆赡軐?dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或惡化,故一般不建議術(shù)后行放療或化療。
本研究共隨訪84 例DNET 患者,腫瘤均位于幕上,其中80 例(95.2%)伴有癲癇發(fā)作,說明DNET與癲癇發(fā)作密切相關(guān),發(fā)作類型以部分性發(fā)作為主。多為成年前發(fā)病(70%)。值得一提的是,從癲癇首次發(fā)作至手術(shù)期間的病程長短與預(yù)后存在明顯相關(guān)(=0.04),與之前國內(nèi)外的一些研究一致。隨訪中發(fā)現(xiàn)部分患者起初發(fā)病時臨床表現(xiàn)為部分性發(fā)作,一直未就診,幾年后病情加重,進展為全面性發(fā)作,提示如果發(fā)病后未及時就診,延誤治療可能造成術(shù)后癲癇發(fā)作不能得到良好控制。
患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查均為術(shù)前評估的重要依據(jù)。頭部MRI 及EEG 均為術(shù)前評估的必要檢查。本研究發(fā)現(xiàn),所有80 例DNET 患者的MRI 表現(xiàn)均為單發(fā),所有腫瘤均位于幕上,以顳葉最多見。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),相較于非顳葉DNET 患者來說,顳葉腫瘤患者預(yù)后較好,但本研究未得出類似結(jié)論。
EEG 監(jiān)測是術(shù)前評估另一項必不可少的檢查,頭部MRI 檢查有助于觀察腫瘤,EEG 則是為定位致癇灶,故術(shù)前行EEG 監(jiān)測對手術(shù)評估來說意義重大。術(shù)中使用ECoG 監(jiān)測并未得到更好的預(yù)后結(jié)果,可能與一些術(shù)者僅對術(shù)前癲癇發(fā)作控制不佳的患者進行術(shù)中ECoG 監(jiān)測有關(guān),因此會導(dǎo)致統(tǒng)計數(shù)據(jù)出現(xiàn)固有偏倚。總之,考慮到能更準(zhǔn)確地指導(dǎo)術(shù)中定位,本團隊的經(jīng)驗是建議使用ECoG 監(jiān)測作為輔助手段來指導(dǎo)病灶切除范圍。
作為DNET 患者首選的治療方案,手術(shù)治療能夠有效控制臨床癲癇發(fā)作。Chang 等研究發(fā)現(xiàn),是否行次全切除術(shù)是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素(<0.001)。Guo 等、Ozlen 等、Zhang 等、Ranger 等在相關(guān)研究中也提出類似結(jié)論。
本研究提示,是否行次全切除術(shù)與預(yù)后具有顯著相關(guān)性,提示腫瘤全切術(shù)或擴大切除術(shù)是目前控制術(shù)后癲癇發(fā)作最有效的手術(shù)方式。建議進行ECoG監(jiān)測以便發(fā)現(xiàn)病灶以外的致癇灶,特別是當(dāng)病灶涉及功能區(qū)無法直接切除時。此外,對部分涉及功能區(qū)的病例,手術(shù)采用局部麻醉的方式,術(shù)中進行語言等功能定位,對避免損傷功能區(qū)、提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量極為有益。
近年來,國內(nèi)外有多項回顧性研究提出,DNET伴發(fā)癲癇的影響因素有多種,歸納來說,腫瘤體積較大、病程較長、癲癇發(fā)作形式為全面性發(fā)作、腫瘤位于顳葉以外、術(shù)式為次全切除術(shù)往往預(yù)示預(yù)后較差。本研究經(jīng)長期隨訪發(fā)現(xiàn),術(shù)后1年以后癲癇仍有可能復(fù)發(fā),但這種情況發(fā)生的概率較低。本研究通過單因素及多因素Logistic 回歸分析得出,病程及手術(shù)方式與預(yù)后存在明顯相關(guān)。
因本研究為單中心研究,入組病例數(shù)尚少,時間跨度過長,術(shù)后僅能通過電話等方式進行隨訪,存在一部分患者失訪或病歷資料不完整的情況;部分患者術(shù)前、術(shù)后未能完善EEG 等相關(guān)檢查,數(shù)據(jù)資料可能發(fā)生統(tǒng)計誤差或偏倚,為本研究的不足之處。
綜上所述,在大多數(shù)情況下,DNET 患者一旦確診,應(yīng)盡快進行手術(shù)治療且完全切除腫瘤往往能有效控制癲癇發(fā)作,DNET 患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的情況較為罕見。