德國心臟病學(xué)會、德國兒科心臟病學(xué)會和德國血液學(xué)和腫瘤學(xué)會關(guān)于腫瘤心臟病學(xué)的共識

楊靜 房晨鸝 黃剛 劉曉翰 游月婷 何琴 徐俊波

(1.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都610031；2.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科 成都市心血管病研究所，四川 成都610031)

腫瘤心臟病學(xué)(腫瘤心血管病學(xué))日益受到心血管病學(xué)界的重視。放射治療(放療)、常規(guī)化學(xué)治療(化療)、免疫治療和靶向治療等抗腫瘤治療導(dǎo)致的近、遠(yuǎn)期心血管并發(fā)癥日益多見，不僅降低了腫瘤患者的生活質(zhì)量，也嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后。為此，德國心臟病學(xué)會(DGK)、德國兒科心臟病學(xué)會(DGPK)和德國血液學(xué)和腫瘤學(xué)會(DGHO)共同發(fā)布了多學(xué)科關(guān)于腫瘤心臟病學(xué)的共識[1]，以闡明腫瘤治療對心血管系統(tǒng)的影響，幫助指導(dǎo)腫瘤病學(xué)和心血管病學(xué)醫(yī)師的臨床實踐[2]，筆者就該共識的主要內(nèi)容作簡要介紹。

1 危險因素的識別及風(fēng)險評估

既往患心血管疾病的腫瘤患者，接受抗腫瘤治療后可能出現(xiàn)多種心血管并發(fā)癥，如血管栓塞事件、缺血性事件、心律失常、左心功能不全和心力衰竭(心衰)等。因此，抗腫瘤治療前需借助體格檢查、心電圖(electrocardiogram，ECG)、超聲心動圖和心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)等手段評估患者的心血管系統(tǒng)，包括危險因素及并發(fā)癥風(fēng)險。

目前認(rèn)為心血管疾病和癌癥共同的危險因素包括：高血壓、糖尿病、超重/肥胖、血脂異常及遺傳因素等[2]?？鼓[瘤治療前識別已患或伴隨的心血管疾病是風(fēng)險評估的重點。體格檢查可發(fā)現(xiàn)如外周動脈閉塞等全身動脈粥樣硬化的體征。ECG可發(fā)現(xiàn)心肌缺血、心律失常[心房顫動(房顫)]、QTc間期延長(家族性長QT間期綜合征)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等。心臟彩超則可對左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心包、心臟瓣膜和肺動脈壓等進(jìn)行基線評估及監(jiān)測。LVEF降低對由其他腫瘤/抗腫瘤治療引起的心血管并發(fā)癥都有預(yù)測價值。美國臨床腫瘤學(xué)會和ESC建議將LVEF<50%～55%的患者歸為高?；颊?。原發(fā)性腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)及繼發(fā)性惡性疾病時，腫瘤患者可能需接受數(shù)種具有潛在心臟毒性的抗腫瘤治療。因此任何既往抗腫瘤治療均可視為潛在心臟毒性事件的獨立危險因素，尤其是蒽環(huán)類化療或放療。放療>30 Gy、蒽環(huán)類治療>250 mg/m2或聯(lián)合放療后的患者需接受密切的心臟評估監(jiān)測。同時，抗腫瘤治療前的心血管危險因素和潛在心臟毒性藥物史是個體風(fēng)險評估的決定性因素。治療期間需對三類患者的心血管系統(tǒng)進(jìn)行密切監(jiān)測，包括：有心血管危險因素者、既往全身或胸部放療者和擬接受有心臟毒性治療措施者。

2 放療

放療是多種腫瘤治療方案的重要組成部分，有35%的腫瘤患者確診后1年內(nèi)會接受放療，心血管并發(fā)癥可于輻射暴露后急性發(fā)作，也可20年或更長時間內(nèi)緩慢出現(xiàn)。

放射性心包炎是常見的急性并發(fā)癥，且多為滲出性心包炎，慢性放射性心包炎則形式多樣，約20%的慢性心包炎患者可出現(xiàn)縮窄性心包炎的臨床癥狀。心臟輻射累積量是主要的危險因素，輻射量為40 Gy時心包炎5年內(nèi)發(fā)病率為5%。約31.4%的放療患者1年內(nèi)出現(xiàn)心包積液。放療典型的慢性并發(fā)癥包括冠心病、鈣化性心臟瓣膜病和伴舒張/收縮功能不全的心肌纖維化，危險因素包括：累積輻射量、聯(lián)用蒽環(huán)類藥物、心血管疾病風(fēng)險高和既往有心血管疾病史。

放療相關(guān)的冠心病癥狀常不典型，而放療相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病變則可減輕冠心病的癥狀。冠狀動脈近端病變、縱隔粘連和基礎(chǔ)腫瘤疾病增加了介入及外科治療的并發(fā)癥發(fā)生率。因此放療相關(guān)心血管損傷的早期診斷和治療尤為重要。胸部放療前，心血管風(fēng)險高或已接受心臟毒性化療藥物(蒽環(huán)類藥物)者應(yīng)接受風(fēng)險評估并制定跨學(xué)科的與風(fēng)險相適應(yīng)的治療計劃。患者放療5年后應(yīng)每2～5年進(jìn)行1次ECG及心臟彩超檢查。兒童時期接受放療劑量≥35 Gy、成人放射劑量>30 Gy或聯(lián)合蒽環(huán)類化療，應(yīng)及早采用彩超應(yīng)變分析或CMR進(jìn)行心臟評估(兒童：放療后2年；成人：放療后1年)。放療后10年，則應(yīng)行CT血管成像或負(fù)荷試驗評估心肌缺血。

3 常規(guī)化療

傳統(tǒng)化療可致廣泛的心血管損傷，尤以蒽環(huán)類藥物(包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、伊達(dá)比星和米托蒽醌)為代表。蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性風(fēng)險取決于累積劑量、最大單次劑量和患者的危險因素。阿霉素累積量為400 mg/m2時左心室功能不全的風(fēng)險約為5%，累積劑量為550 mg/m2時風(fēng)險增至26%。輔助化療或治療性化療時阿霉素的單次劑量為50～60 mg/m2，4～6個周期后即可達(dá)到其閾值劑量(400 mg/m2)。低于該閾值時的5～10年心肌病發(fā)病率最高為5%。超過該閾值劑量，左心功能不全的概率將呈指數(shù)級增加。在評估蒽環(huán)類藥物相關(guān)心臟毒性個體風(fēng)險的基礎(chǔ)上，可應(yīng)用ECG、肌鈣蛋白、心臟超聲、三維心臟超聲測算的LVEF和應(yīng)變分析等。對于蒽環(huán)類相關(guān)心臟毒性的風(fēng)險高、治療后肌鈣蛋白升高以及左心室功能不全的患者，則可應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)或β受體阻滯劑預(yù)防或治療，而血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑及鈉-葡萄糖耦聯(lián)轉(zhuǎn)運體2抑制劑的作用尚不明確。鐵螯合劑右雷佐生、聚乙二醇化或脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物或換藥等均可降低蒽環(huán)類藥物的心血管毒性。

烷化劑類抗腫瘤藥(環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺)與治療惡性血液系統(tǒng)腫瘤、實體腫瘤和自身免疫性疾病等的心血管并發(fā)癥有關(guān)，特別是在骨髓移植前大劑量應(yīng)用時。一般環(huán)磷酰胺的安全劑量為600～2 000 mg/m2，與其相關(guān)的心衰(發(fā)病率5%～19%)常在用藥后數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)。脂質(zhì)過氧化、線粒體功能障礙和活性氧產(chǎn)生是其主要的病理機制。ACEI、ARB或β受體阻滯劑的預(yù)防性治療效果尚不明確。

5-氟尿嘧啶可引起冠狀動脈痙攣，導(dǎo)致心絞痛或急性心肌梗死。冠狀動脈痙攣發(fā)生率約10%，常于治療的早期階段出現(xiàn)，對此可應(yīng)用鈣拮抗劑和硝酸鹽。鉑衍生物(順鉑、卡鉑)治療結(jié)直腸癌和睪丸腫瘤時，因其促凝血作用及因動脈血栓/栓塞所致的內(nèi)皮功能障礙，也可致心肌缺血并增加患者20年后冠心病的風(fēng)險。

4 免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)相關(guān)心肌炎可能與自身免疫介導(dǎo)有關(guān)，總體死亡率為43%～46%，因藥而異心肌炎發(fā)生率為1%～2%。目前尚不清楚如何有效識別高?；颊?。

ICIs相關(guān)心肌炎的臨床表現(xiàn)包括心肌標(biāo)志物異常[肌鈣蛋白和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平升高]、心律失常、心衰、死亡等，約37%的患者可出現(xiàn)典型或非典型心絞痛。約81%的ICIs相關(guān)心肌炎于起始治療后3個月內(nèi)出現(xiàn)，相關(guān)危險因素尚未明確。不同ICIs(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抑制劑+程序性細(xì)胞死亡蛋白1抑制劑)聯(lián)合治療可增加心肌炎風(fēng)險，而胸腺瘤患者罹患ICIs相關(guān)心肌炎的風(fēng)險更高。ICIs相關(guān)心肌炎患者可同時患肌炎(23%～30%)、肌無力樣綜合征、復(fù)視(6%)和膈肌功能減退。在ICIs相關(guān)肌無力綜合征患者中，心肌炎及肌炎的檢出率分別為3%～10%和10%～15%，同時患肌無力和心肌炎者死亡率更高。

ICIs相關(guān)心肌炎診斷依賴于心肌標(biāo)志物、ECG、心臟超聲、CMR等檢查結(jié)果及肌無力癥狀和對嚴(yán)重冠狀動脈病變的排除(表1)。心肌活檢是診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，任何可疑病例(有臨床癥狀或肌酸激酶增高、ECG異常、惡性心律失常、CMR不典型心肌延遲強化或冠心病不能解釋的LVEF降低者)均應(yīng)行心肌活檢。肌無力患者應(yīng)查抗乙酰膽堿受體抗體以決定治療策略(如血漿置換和使用吡啶斯的明)，少數(shù)需行外周CD4/CD8比值、18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像/CT掃描等檢查。肌酸激酶水平升高或有肌炎的疑似ICIs相關(guān)心肌炎患者，若心肌活檢不可行則應(yīng)考慮肌肉活檢。對LVEF正常或已知冠心病但又懷疑ICIs相關(guān)心肌炎者，也應(yīng)行心肌活檢。90%以上的患者肌鈣蛋白水平升高，雖其診斷ICIs相關(guān)心肌炎的閾值尚未明確，但較高的肌鈣蛋白水平與較高的致命性事件發(fā)生率相關(guān)。此時應(yīng)首先根據(jù)指南，排除缺血性病因及其他導(dǎo)致肌鈣蛋白水平升高的潛在原因。NT-proBNP是心衰患者的重要預(yù)后指標(biāo)，它是LVEF嚴(yán)重降低和ICIs相關(guān)心肌炎患者相當(dāng)有價值的隨訪指標(biāo)。ECG異常很常見，包括ST段抬高、室性心律失常和完全性房室傳導(dǎo)阻滯。房顫、高度房室傳導(dǎo)阻滯、心室顫動和心臟停搏也有報道，ECG異常改變似可作為ICIs相關(guān)心肌炎的可靠指標(biāo)之一。心律失常也與ICIs相關(guān)心肌炎密切相關(guān)且常導(dǎo)致致命后果。ICIs治療期間出現(xiàn)ECG異常，應(yīng)完善心肌標(biāo)志物等檢查并考慮心電監(jiān)護(hù)。約有50%的ICIs相關(guān)心肌炎患者的LVEF降低，且LVEF降低與不良預(yù)后相關(guān)，因此啟動ICIs治療前應(yīng)行心臟超聲檢查。有26%～36%的ICIs相關(guān)心肌炎患者可出現(xiàn)心肌延遲強化，疑似ICIs相關(guān)心肌炎患者應(yīng)行CMR檢查，非缺血性心肌延遲強化可確診心肌炎，同時CMR還可評估LVEF。

表1 ICIs相關(guān)心肌炎的診斷

因高?；颊?如血流動力學(xué)不穩(wěn)定、惡性心律失常等)死亡率高，多需重癥監(jiān)護(hù)，心肌炎痊愈前不應(yīng)行ICIs治療。藥物治療主要包括糖皮質(zhì)激素[1～2 mg/kg強的松龍口服或靜脈用藥，反應(yīng)不佳者可靜脈使用甲基強的松龍(500～1 000 mg)]及支持治療，激素應(yīng)4～6周內(nèi)逐步減量。無反應(yīng)且伴并發(fā)癥者(嚴(yán)重心律失常、血流動力學(xué)不穩(wěn)定或LVEF惡化)，應(yīng)考慮免疫抑制治療或血漿置換(藥物半衰期普遍較長，如易普利姆瑪半衰期為15.0 d，阿特珠單抗為27.0 d，阿維魯單抗為6.1 d，德瓦魯單抗為21.0 d，納武單抗為25.0 d，帕博利珠單抗為27.3 d，西米普利單抗為19.0 d)。目前免疫抑制治療建議使用他克莫司、英夫利昔單抗或霉酚酸酯。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4融合蛋白阿巴西普可能對高危患者(血流動力學(xué)不穩(wěn)定、心律失常漸多者)有益，但因研究證據(jù)不足，應(yīng)個體化謹(jǐn)慎應(yīng)用。心衰者應(yīng)根據(jù)目前的心衰指南治療。

建議ICIs啟動前評估心功能(心臟彩超和CMR)，排除心律失常(24小時動態(tài)心電圖)，檢查心肌標(biāo)志物作為基線資料。治療期間，尤其是常易出現(xiàn)心肌炎的前12周治療期內(nèi)(第2、4、12周應(yīng)進(jìn)行相關(guān)檢查)，應(yīng)警惕心肌炎的出現(xiàn)，監(jiān)測臨床癥狀、ECG、肌鈣蛋白及肌酸激酶等，若有臨床癥狀或ECG異常則應(yīng)停藥，若肌鈣蛋白及肌酸激酶異常則需進(jìn)一步查明原因。

5 血液系統(tǒng)腫瘤新藥物

最新的血液學(xué)療法包括免疫調(diào)節(jié)藥物和抗體療法(CD38、CD20、CD79b、CD30、SLAMF7、CD22或CD3/19抗體等)以及Hedgehog信號通路抑制劑和肌醇脂-3-激酶抑制劑。下面著重介紹蛋白酶體抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑(表2)。

表2 常見血液系統(tǒng)腫瘤新藥物

硼替佐米是可逆性蛋白酶體抑制劑，卡菲佐米則是不可逆蛋白酶體抑制劑?？ǚ谱裘滓殉蔀槎喟l(fā)性骨髓瘤二線藥物。臨床前實驗顯示不可逆蛋白酶體抑制劑較短時間內(nèi)幾乎可完全抑制心肌細(xì)胞蛋白酶體的活性，且所有劑量的實驗都發(fā)現(xiàn)了心肌炎癥的組織學(xué)證據(jù)及LVEF下降。不可逆蛋白酶體抑制劑與心血管事件的發(fā)生率有關(guān)，約1/4的患者可出現(xiàn)心臟并發(fā)癥[房顫(13.3%)、心衰(7.2%)、心肌病(2%)和心肌缺血(3%)]，絕大多數(shù)心血管并發(fā)癥出現(xiàn)在治療啟動之后前3個月內(nèi)。NT-proBNP和腦鈉肽水平升高可預(yù)測心臟事件，既往放療或蒽環(huán)類用藥史則會增加心血管事件的風(fēng)險，高風(fēng)險患者(既往心臟病、抗腫瘤治療病史)應(yīng)在啟動治療之后前3個月內(nèi)密切監(jiān)測，尤其重視出現(xiàn)LVEF下降或房顫的患者，以及心肌標(biāo)志物(特別是肌鈣蛋白)水平升高的患者。若患者出現(xiàn)卡菲佐米相關(guān)的LVEF下降，應(yīng)先中斷抗腫瘤治療，根據(jù)ESC指南治療心衰。如有必要可嘗試新一輪卡菲佐米療程，但用藥劑量需減量，并嚴(yán)格監(jiān)測心臟生物標(biāo)志物和LVEF。

組蛋白脫乙酰酶抑制劑通過結(jié)合并抑制組蛋白修飾蛋白的脫乙酰酶結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用。曾有報告組蛋白脫乙酰酶抑制劑導(dǎo)致室上性心律失常，但無LVEF下降或心肌標(biāo)志物水平的升高。目前的數(shù)據(jù)表明組蛋白脫乙酰酶抑制劑具有潛在的致惡性心律失常作用。早期ECG改變包括T波倒置和QTc間期延長。QTc間期延長者在治療期間應(yīng)盡可能維持在正常范圍，同時監(jiān)測電解質(zhì)水平，避免與任何可導(dǎo)致QTc間期延長的藥物聯(lián)用。

免疫調(diào)節(jié)劑是一類通過多種分子機制(刺激T細(xì)胞、抑制造血細(xì)胞增殖、抑制血管生成)作用于腫瘤細(xì)胞的藥物。腫瘤壞死因子-α的上調(diào)與內(nèi)皮信使釋放改變及血栓形成的趨勢增加有關(guān)。常用藥物是來那度胺和泊馬度胺。與免疫調(diào)節(jié)治療相關(guān)的并發(fā)癥主要包括血栓栓塞事件、心律失常(竇性心動過緩和房顫)、心衰以及高血壓。約1/4患者可出現(xiàn)血栓形成或血栓栓塞事件，尤其是與促紅細(xì)胞生成素聯(lián)用時，出現(xiàn)心衰、高血壓的比例分別為4.0%和6.9%。如有必要，應(yīng)監(jiān)測心律和心率，謹(jǐn)慎聯(lián)用可導(dǎo)致或加重竇性心動過緩的藥物。因免疫調(diào)節(jié)治療(沙利度胺和來那度胺)相關(guān)的血栓栓塞并發(fā)癥顯著增加，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會建議對無血栓形成危險因素的患者預(yù)防性使用血小板抑制劑(阿司匹林100 mg)，對有其他血栓形成危險因素的患者預(yù)防性使用肝素或維生素K拮抗劑。

6 靶向治療

靶向治療的抗腫瘤治療的有效性高，非特異性細(xì)胞毒性低。但當(dāng)靶向治療影響到其他信號通路時可出現(xiàn)不良反應(yīng)，這對再生能力較差的器官(如心臟和血管)尤為重要。當(dāng)前常見靶向藥物的心血管并發(fā)癥見表3。

表3 常見靶向藥物的心血管并發(fā)癥

續(xù)表

續(xù)表

6.1 多靶點酪氨酸激酶抑制劑

血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)信號通路的靶向效應(yīng)與其所致的血壓升高有關(guān)，許多酪氨酸激酶抑制劑與其他激酶的ATP結(jié)合位點非特異性結(jié)合，表現(xiàn)出多種脫靶效應(yīng)。在心肌細(xì)胞和動物模型已發(fā)現(xiàn)抑制快速加速性纖維肉瘤和干細(xì)胞因子受體等調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的存活和修復(fù)的信號通路，可出現(xiàn)心臟毒性效應(yīng)。索拉非尼和舒尼替尼等對血管結(jié)構(gòu)/血管硬化的影響程度尚不明確，二者所致左心功能不全發(fā)生率為1%～9%。凡德他尼致QTc間期延長最明顯，發(fā)生率為3%～12%，且呈劑量依賴性。

6.2 BCR-ABL抑制劑

伊馬替尼是首批選擇性針對BCR-ABL易位的激酶抑制劑之一，用于慢性髓系白血病的治療，尚無與其相關(guān)的心血管并發(fā)癥的報道。新一代BCR-ABL抑制劑更有效，但伴有一些心血管并發(fā)癥。有3%的達(dá)沙替尼治療患者出現(xiàn)肺動脈高壓，約2/3的患者停藥后癥狀可逆轉(zhuǎn)，但也可致永久性和致命性的結(jié)局，肺動脈高壓的治療藥物對其可能有效。超過10%的尼洛替尼治療患者可出現(xiàn)動脈血管閉塞，呈劑量和時間依賴性。高血糖和高脂血癥等可加速動脈粥樣硬化，建議在治療前，治療后3、6個月和每12個月監(jiān)測血糖和血脂。第三代的普納替尼可導(dǎo)致劑量依賴性的高血壓以及嚴(yán)重的動脈血栓事件(逾20%)。

6.3 B型快速加速性纖維肉瘤(BRAF)和絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑

抑制Ras-Raf-MEK1-ERK1/2信號通路可致左心功能受損、血壓升高和QTc間期延長。較單用BRAF，聯(lián)合應(yīng)用BRAF/MEK抑制劑所致LVEF下降和高血壓的發(fā)生率更高。用藥期間，治療1個月后應(yīng)監(jiān)測LVEF，每3個月復(fù)測1次，若LVEF下降(<40%或40%～49%且降幅>10%)則需暫停，或停止治療(LVEF持續(xù)<40%)。

6.4 間變性淋巴瘤激酶抑制劑

間變性淋巴瘤激酶抑制劑直接作用于多個心肌細(xì)胞離子通道，產(chǎn)生相應(yīng)電生理效應(yīng)。主要表現(xiàn)為竇性心動過緩，多無癥狀或輕微。最強的預(yù)測因素為治療前心率<70次/min。減少間變性淋巴瘤激酶抑制劑劑量后心動過緩癥狀可改善。

6.5 Bruton酪氨酸激酶抑制劑

依魯替尼可致房顫，發(fā)生率為3.3%～7.5%。依魯替尼經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝，維拉帕米和胺碘酮可導(dǎo)致依魯替尼血藥濃度大幅升高。而直接口服抗凝劑，尤其是凝血酶抑制劑達(dá)比加群，與依魯替尼聯(lián)用時血藥濃度會升高，出血風(fēng)險增加。依魯替尼還可獨立影響各血小板信號通路，增加出血風(fēng)險。因此，應(yīng)權(quán)衡卒中及出血風(fēng)險，啟動個體化的抗凝劑治療。

6.6 人表皮生長因子受體-2抑制劑/表皮生長因子2依賴性治療藥物

常見的藥物包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和雙激酶抑制劑拉帕替尼，最常見的心血管并發(fā)癥是左心功能不全和心衰。曲妥珠單抗是最早的靶向藥物之一，主要用于乳腺癌的治療，約30%的患者可出現(xiàn)心衰和左心功能不全，最重要的危險因素包括曾接受過或同時接受蒽環(huán)類藥物治療，或既往LVEF降低。但曲妥珠單抗相關(guān)左心功能不全的恢復(fù)率為80%。

此類藥物應(yīng)在治療前和治療期間每3個月，以及治療后2年內(nèi)每6個月評估ECG和LVEF。若LVEF下降10%以上或低至50%以下，應(yīng)暫停治療，3周后再評估。ESC共識則同時推薦若LVEF下降至45%～49%，可在使用ACEI的情況下繼續(xù)治療。若使用曲妥珠單抗的同時出現(xiàn)心衰則應(yīng)根據(jù)心衰指南治療。

6.7 VEGFR抑制劑

VEGFR抑制劑通過抑制血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用，此類藥物最突出的心血管并發(fā)癥是血壓升高。有80%的患者可出現(xiàn)劑量依賴性高血壓，停藥后血壓常可恢復(fù)，目前有限的研究顯示降壓治療也不會降低抗腫瘤治療的有效性。啟用VEGFR抑制劑后血壓可迅速升高，但短期內(nèi)缺乏適應(yīng)機制，可能增加卒中或心肌梗死等血管事件的風(fēng)險。不同VEGFR抑制劑延長QTc間期的效應(yīng)差異較大，可能和其對心肌細(xì)胞鉀通道的直接作用不同有關(guān)。

啟動VEGFR抑制劑治療前優(yōu)化血壓控制很重要，推薦在首個治療周期中每周監(jiān)測1次血壓，隨后每2～3周1次。高血壓的治療按照相關(guān)指南進(jìn)行。一線用藥包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑。使用凡德他尼應(yīng)監(jiān)測QTc間期，QTc間期>480 ms時禁用該藥，治療前及啟動后1、3、6和12周監(jiān)測ECG和電解質(zhì)，隨后每3個月監(jiān)測1次。

7 兒童及青少年腫瘤患者

德國兒童及青少年最常見的三種腫瘤依次是急性白血病、腦部腫瘤和淋巴瘤，約83%的患者能至少存活10年并至成年。有60%～70%的青少年腫瘤患者可出現(xiàn)如心肌病、聽力損失、腎功能受損、內(nèi)分泌紊亂、不孕不育、繼發(fā)性惡性腫瘤和神經(jīng)-心理障礙等。除外腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，因接受蒽環(huán)類藥物化療和胸部放療的比例較高(60%)以及酪氨酸激酶抑制劑等新型藥物的廣泛使用，心血管并發(fā)癥則顯得尤為突出。此類人群在其罹患腫瘤疾病后，心血管疾病風(fēng)險增加至少持續(xù)45年，屬于心血管疾病高風(fēng)險人群，因此需接受終生隨訪。

蒽環(huán)類藥物和/或胸部放療對心血管系統(tǒng)影響最大，前者常用于急性白血病、淋巴瘤及骨腫瘤。兒童接受蒽環(huán)類藥物治療出現(xiàn)心血管并發(fā)癥的危險因素包括：蒽環(huán)類藥物累積劑量高、單次劑量大、重復(fù)給藥、心臟病史、聯(lián)合放療和低齡。一半的兒童腫瘤患者過早死亡原因為心衰。而既往有兒童惡性腫瘤和化療病史的女性存在罹患圍生期心肌病的風(fēng)險。

兒童腫瘤患者長期幸存者群體不斷增加，抗腫瘤治療的心血管損傷(如瓣膜損傷、血管損傷、心律失常、心肌與心包疾病、血管疾病等)可能會在數(shù)十年后才顯現(xiàn)，因此在治療伊始制定預(yù)防策略尤為重要。治療結(jié)束后1年應(yīng)開始心臟?？贫ㄆ陔S診(ECG、心臟彩超、CMR和血管彩超等)，每5年1次，監(jiān)測心血管疾病危險因素，提高對繼發(fā)性心血管疾病的認(rèn)識，而女性備孕前和懷孕初期應(yīng)接受心臟檢查，同時也需注意保存既往治療方案和長期隨訪記錄(表4)。

8 定期隨診

隨著腫瘤領(lǐng)域診療不斷取得的突破進(jìn)展，腫瘤患者生存率顯著提高，兒童青少年時期或成年后接受具有潛在心臟毒性的抗腫瘤治療的長期幸存者群體也在不斷增加。因此，除在抗腫瘤治療前和治療期間進(jìn)行定期心血管檢查外，對幸存者的長期心血管系統(tǒng)監(jiān)測也是預(yù)防或減少抗腫瘤治療引起的心血管損傷的必要措施(表4和表5)。

表4 兒童及青少年腫瘤患者心血管系統(tǒng)監(jiān)測

表5 成人腫瘤患者心血管系統(tǒng)監(jiān)測

9 結(jié)語

腫瘤心臟病學(xué)屬于一個跨學(xué)科交叉新興亞專業(yè)，筆者介紹德國各專業(yè)學(xué)會關(guān)于腫瘤心臟病學(xué)的共識，旨在推動促進(jìn)該專業(yè)的深入發(fā)展。為此，(1)可成立跨學(xué)科的腫瘤心臟病學(xué)專業(yè)委員會，整合各相關(guān)專業(yè)資源，形成合力促進(jìn)該亞專業(yè)的深入發(fā)展，積極開展跨學(xué)科學(xué)術(shù)交流，提高腫瘤病學(xué)、心血管病學(xué)及其他相關(guān)學(xué)科醫(yī)護(hù)人員對該領(lǐng)域的認(rèn)識。(2)健全組織架構(gòu)，建立因地制宜的腫瘤病學(xué)、心血管病學(xué)、影像學(xué)、藥學(xué)等各專業(yè)的多學(xué)科協(xié)作機制、團(tuán)隊及診療規(guī)范，以患者為中心促進(jìn)抗腫瘤治療相關(guān)的心血管疾病的防治。(3)堅持“預(yù)防評估、治療監(jiān)控、康復(fù)隨診”閉環(huán)式的管理模式。腫瘤患者制定抗腫瘤治療方案前均評估心血管并發(fā)癥的風(fēng)險，治療過程中定期監(jiān)控，對已出現(xiàn)的并發(fā)癥積極干預(yù)處理，并進(jìn)行必要的心血管康復(fù)，以進(jìn)一步提高腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存率和生活質(zhì)量。