呼吸系統(tǒng)疾病在他汀類藥物多效性中的獲益

白宏曄 甘輝立，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)研究生院，北京 100069；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院微創(chuàng)心臟外科中心，北京 100029)

據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒2021》調(diào)查統(tǒng)計(jì)，呼吸系統(tǒng)疾病在中國居民死亡原因中位列第4。他汀類藥物，即羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過競爭性抑制膽固醇合成過程中的限速酶發(fā)揮降脂作用，被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的預(yù)防和治療。除降脂作用外，他汀類藥物還具有抗炎、抗血小板和神經(jīng)保護(hù)等諸多方面的作用[1]。大量國內(nèi)外觀察性研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可通過減輕肺部炎癥、減少血小板聚集、影響肺血管重構(gòu)和免疫相關(guān)通路等，對呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)揮潛在的治療作用，但其對疾病預(yù)后的改善作用仍存在爭議?，F(xiàn)簡要綜述呼吸系統(tǒng)疾病在他汀類藥物多效性中的獲益。

1 他汀類藥物與常見呼吸系統(tǒng)疾病

1.1 呼吸道感染

近年來，他汀類藥物被提議作為呼吸道感染治療的輔助用藥。一項(xiàng)研究[2]評估了長期接受他汀類藥物治療的患者在感染新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)后癥狀的嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示有69.23%的患者處于輕度嚴(yán)重狀態(tài)，這說明長期服用辛伐他汀可能可以減輕COVID-19感染后癥狀的嚴(yán)重程度。其具體作用機(jī)制與膽固醇生物合成途徑有關(guān)：膽固醇在病毒進(jìn)入、融合和出芽幾個(gè)繁殖階段中均發(fā)揮了重要作用，他汀類藥物可通過減少膽固醇合成達(dá)到減輕病毒感染的目的，推測他汀類藥物可通過影響病原體的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及繁殖，輔佐其他藥物發(fā)揮作用。

除此之外，他汀類藥物還具有免疫調(diào)節(jié)作用。國內(nèi)一項(xiàng)研究[3]證實(shí)，辛伐他汀在人偏肺病毒感染過程中也發(fā)揮了重要作用。其預(yù)防及控制人偏肺病毒感染的機(jī)制與辛伐他汀參與自噬過程且與AKT/mTOR通路有關(guān)。一項(xiàng)體外試驗(yàn)[4]發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀輔助抗結(jié)核治療可增加自然殺傷T細(xì)胞的含量，并增加單核細(xì)胞中共刺激分子的表達(dá)，這些分子表達(dá)的增加有助于抗原呈遞。這樣可增加機(jī)體對結(jié)核分歧桿菌的抵抗能力，有利于宿主特異性免疫應(yīng)答。

因此，他汀類藥物可作為輔助藥物應(yīng)用于呼吸道感染的治療，但仍需進(jìn)一步的研究來制定詳細(xì)的治療方案，并明確他汀類藥物在改善呼吸道感染患者預(yù)后中的具體作用。

1.2 肺栓塞

肺栓塞是由外源性或內(nèi)源性栓子堵塞肺血管引起肺循環(huán)障礙的嚴(yán)重疾病。這種疾病常因得不到及時(shí)救治，導(dǎo)致致死率和致殘率較高。患者常因溶栓/取栓術(shù)后肺缺血再灌注損傷出現(xiàn)肺功能障礙，或因抗凝劑停藥后血栓再次形成，導(dǎo)致預(yù)后不佳。在中國，肺栓塞患者30 d病死率為4.9%～6.6%，年復(fù)發(fā)率為7.2%[5]。梁蔚繁等[6]通過大鼠急性肺栓塞模型證實(shí)阿托伐他汀可激活SIRT2信號，降低核因子κB蛋白核轉(zhuǎn)移，從而阻止炎癥的發(fā)生和發(fā)展，降低肺動脈壓及右心室壓力，減輕肺損傷。這一課題為阿托伐他汀在防治肺缺血再灌注損傷的機(jī)制研究提供了生物學(xué)依據(jù)。中國一項(xiàng)納入106例肺栓塞患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)[7]證實(shí)：阿托伐他汀聯(lián)合華法林治療可明顯改善患者的纖維蛋白溶解程度、心室負(fù)荷與室壁張力，在提高體循環(huán)穩(wěn)定性的同時(shí)降低肺循環(huán)壓力，更快地緩解患者的臨床癥狀。此外，有國內(nèi)外研究證明他汀類藥物能減少靜脈血栓栓塞癥的復(fù)發(fā)率[5，7-8]，提示肺栓塞后長期服用他汀類藥物可減少肺栓塞復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。

1.3 肺移植術(shù)后并發(fā)癥

肺移植是某些終末期肺病極為重要的治療方法，但肺移植術(shù)后各種并發(fā)癥仍威脅著肺移植受者的生命。相較于實(shí)體器官，肺移植受者的移植反應(yīng)發(fā)生率更高[9]。奚吉成等[10]通過小鼠異位氣管移植模型證實(shí)降脂藥物辛伐他汀與免疫抑制劑環(huán)孢素A具有協(xié)同作用，二者聯(lián)用可減輕移植后氣道的慢性炎癥反應(yīng)，并減少肺移植術(shù)后閉塞性細(xì)支氣管炎的發(fā)生率。該研究表明，辛伐他汀或可彌補(bǔ)單純應(yīng)用環(huán)孢素A治療閉塞性細(xì)支氣管炎的不足。原發(fā)性移植物功能障礙是發(fā)生在肺移植后早期的急性肺損傷綜合征，對于術(shù)后發(fā)生原發(fā)性移植物功能障礙的患者，1個(gè)月內(nèi)死亡率為42%[9]。西班牙的四個(gè)移植中心在2015年1月—2017年12月開展的一項(xiàng)回顧性多中心隊(duì)列研究[11]發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前接受他汀類藥物治療的肺移植受者中，原發(fā)性移植物功能障礙的發(fā)生率有所降低，且30 d存活率略有提高，這對肺移植術(shù)后的臨床治療具有積極意義。因此，他汀類藥物可作為輔助用藥在肺移植術(shù)后并發(fā)癥的防治方面得到進(jìn)一步的推廣和應(yīng)用。

1.4 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)的氣流受限為主要特征的呼吸系統(tǒng)疾病?？諝庵杏卸?、有害的氣體或顆粒物持續(xù)對呼吸道產(chǎn)生刺激，誘發(fā)氣道和肺泡的持續(xù)性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致小氣道纖維重構(gòu)和肺氣腫的形成[12]。一項(xiàng)納入37項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)及16項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析[13]顯示：使用他汀類藥物可降低COPD患者的全因死亡率、心臟病相關(guān)死亡率和COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，RR(95%CI)分別為0.72(0.63～0.84)、0.72(0.53～0.98)和0.84(0.79～0.89)。一項(xiàng)2019年的研究[14]揭示了他汀類藥物對COPD的作用機(jī)制：他汀類藥物可通過抑制甲羥戊酸途徑中的限速酶——羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的作用，減輕吸煙刺激肺部導(dǎo)致的先天免疫反應(yīng)，從而減輕肺部炎癥，改善肺結(jié)構(gòu)重構(gòu)。近年來更新的薈萃分析和系統(tǒng)評價(jià)也證實(shí)，他汀類藥物可抑制COPD患者體內(nèi)的氧化反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。

但他汀類藥物在COPD患者急性加重、全因死亡率以及生存時(shí)間等重要預(yù)后指標(biāo)的影響等方面評價(jià)尚不一致。一項(xiàng)納入了1 323例COPD患者的Cochrane系統(tǒng)評價(jià)[15]顯示：使用他汀類藥物可降低C反應(yīng)蛋白和白介素(interleukin，IL)-6水平，但在病情加重次數(shù)(平均差<0.01，95%CI-0.10～0.10，一項(xiàng)試驗(yàn)，877次病情加重)、全因死亡率(OR=1.03，95%CI0.61～1.74，兩項(xiàng)試驗(yàn)，952例參與者)和COPD特異性死亡率(OR=1.25，95%CI0.38～4.13，一項(xiàng)試驗(yàn)，877例參與者)三項(xiàng)主要結(jié)果中未見統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

綜上所述，COPD患者是否可從他汀類藥物獲益，仍有待更多隨機(jī)對照試驗(yàn)來提供依據(jù)。

1.5 哮喘

哮喘是一種以氣流阻塞和支氣管高反應(yīng)性為特征的慢性氣道炎癥性疾病[16]。他汀類藥物作為哮喘治療的附加用藥，已在多個(gè)哮喘動物模型中被證明有益。一項(xiàng)臨床觀察[17]發(fā)現(xiàn)，胸腺肽聯(lián)合辛伐他汀治療能明顯控制老年哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者的炎性反應(yīng)，改善患者的肺功能及免疫功能，抑制其氣道重構(gòu)，改善患者的臨床癥狀。黃蘭等[18]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀通過抑制mTOR通路上調(diào)細(xì)胞自噬，從而緩解哮喘過程中發(fā)生的氣道炎癥；該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，給予辛伐他汀干預(yù)后，小鼠肺組織炎癥、細(xì)胞自噬水平、信號通路蛋白發(fā)生了重要變化，且與辛伐他汀劑量有關(guān)。這項(xiàng)研究從分子層面揭示了他汀類藥物對減輕哮喘氣道炎癥反應(yīng)的部分機(jī)制，為他汀類藥物治療哮喘提供了可行性依據(jù)。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[19]發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀與常規(guī)藥物聯(lián)合治療可提高哮喘患者的第一秒用力呼氣容積、最大呼氣流量，并對腫瘤壞死因子-α、IL-6和IL-10水平產(chǎn)生影響。但幾個(gè)使用口服他汀類藥物治療哮喘的小型隨機(jī)臨床試驗(yàn)[20]結(jié)果顯示，他汀類藥物雖然可通過減少痰液的炎癥細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞因子的水平發(fā)揮抗炎作用，但其在改善癥狀或肺功能方面并未得到有效的證據(jù)支持。產(chǎn)生這種差異的原因可能與給藥方式及劑量有關(guān)，由于口服給藥存在首過消除，導(dǎo)致他汀類藥物在氣道內(nèi)的含量不足[21]。因此，未來他汀類藥物可能會作為治療哮喘的新型吸入劑進(jìn)入臨床。

1.6 肺動脈高壓

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一種以小肺動脈閉塞性重構(gòu)為特征的惡性心臟血管疾病[22]。隨著疾病的進(jìn)展，肺血管收縮、血管壁重構(gòu)以及血栓形成可導(dǎo)致肺血管阻力呈進(jìn)行性增加態(tài)勢，進(jìn)而可導(dǎo)致右心室肥大與擴(kuò)張，最終導(dǎo)致右心衰竭[23]。有研究人員[24]發(fā)現(xiàn)，在低氧血癥和肺功能降低前可出現(xiàn)以血管周圍炎細(xì)胞浸潤為特征的肺血管改變，這意味著炎癥機(jī)制可能在肺血管重構(gòu)中發(fā)揮了作用。目前有研究[25]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物減輕PAH的機(jī)制包括:(1)通過抑制支氣管與肺血管周圍的炎癥細(xì)胞的滲出，減輕肺血管的炎性損害[26]。(2)通過減輕內(nèi)皮損傷、下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡來改善肺血管重構(gòu)[27]。(3)通過升高一氧化氮、增加前列腺素產(chǎn)生來使肺血管舒張。(4)通過與血小板膜的相互作用及調(diào)節(jié)血小板間的信號通路來抑制肺小血管內(nèi)微血栓形成[28]。(5)通過影響氧化磷酸化、糖酵解和有氧糖酵解等代謝途徑，改善肺血管重構(gòu)[29]。一些體外和體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對PAH有效。然而，一些隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果卻存在爭議。一項(xiàng)納入496例患者的薈萃分析[30]結(jié)果顯示：與服用安慰劑的患者(安慰劑組)相比，服用他汀類藥物的患者(他汀組)的低密度脂蛋白水平明顯下降，然而在運(yùn)動能力(標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差=0.18，95%CI-0.34～0.71)、肺動脈壓(加權(quán)均數(shù)差=-3.01，95%CI-8.68～2.65)或心臟指數(shù)(加權(quán)均數(shù)差=-0.04，95%CI-0.15～0.23)方面他汀組和安慰劑組無差異；但另一方面，他汀組和安慰劑組在肝損傷(RR=1.12，95%CI0.43～2.92)、肌痛(RR=0.81，95%CI0.32～2.03)或臨床惡化(RR=0.98，95%CI0.58～1.67)方面無差異。此分析結(jié)果顯示，他汀類藥物在降低肺動脈壓方面的作用有待考證，但其證明了他汀類藥物在PAH治療方面的安全性，為他汀類藥物治療PAH奠定了臨床基礎(chǔ)。因PAH預(yù)后極差，且治療費(fèi)用極高，直到現(xiàn)在仍無特效藥，故他汀類藥物多效性的發(fā)現(xiàn)可能會使其在將來為治療PAH貢獻(xiàn)新方案。

1.7 其他呼吸系統(tǒng)疾病

急性呼吸窘迫綜合征是一種繼發(fā)于外傷、嚴(yán)重膿毒癥、急性胰腺炎等危急重癥，以急性進(jìn)行性頑固性低氧血癥為特征表現(xiàn)的肺部炎癥。一項(xiàng)美國加利福尼亞大學(xué)的臨床研究[31]納入了539例患者，并依據(jù)血漿炎性標(biāo)志物濃度將其分為低炎癥亞型與高炎癥亞型兩組。研究結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，辛伐他汀可提高高炎癥亞型患者的生存率；而在低炎癥亞型患者中，安慰劑組與辛伐他汀治療組的生存率區(qū)別不大。上述研究提示，辛伐他汀可作為高炎癥亞型急性呼吸窘迫綜合征治療的輔助用藥；從另一方面來說，根據(jù)辛伐他汀輔助治療的效果或許可幫助判斷急性呼吸窘迫綜合征的分型。

支氣管擴(kuò)張癥的臨床主要表現(xiàn)為長期咳嗽、咳大量濃痰及反復(fù)咯血。因其常并發(fā)肺部感染，對患者呼吸功能損害嚴(yán)重。李蘭等[32]發(fā)現(xiàn)，小劑量口服阿托伐他汀可減少支氣管擴(kuò)張患者急性加重的次數(shù)和24 h痰總量，降低咳嗽癥狀評分及呼吸困難指數(shù)，但對肺功能改善效果甚微。

2 小結(jié)與展望

呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程具有復(fù)雜性，而炎癥反應(yīng)貫穿這一過程的始終。他汀類藥物可降低腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-10等多種炎性標(biāo)志物水平，而這些炎性標(biāo)志物可激發(fā)更高級的免疫反應(yīng)。因此，有理由推測抗炎作用可能是他汀類藥物多效性的核心。但由于炎癥發(fā)生機(jī)制復(fù)雜多變，易受到諸多因素的影響，他汀類藥物對呼吸系統(tǒng)疾病的影響方向尚無定論；他汀類藥物多效性的臨床效應(yīng)究竟如何，是否存在劑量依賴性及毒副作用也有待進(jìn)一步研究證實(shí)。但不可否認(rèn)的是，眾多患者在使用他汀類藥物治療過程中的獲益令人鼓舞，他汀類藥物的多效性也確實(shí)為臨床工作提供了新思路。隨著研究的不斷深入，他汀類藥物的多效性可能會使其在將來成為臨床治療呼吸系統(tǒng)疾病甚至其他系統(tǒng)疾病的重要藥物，他汀類藥物給藥方式的改變或?qū)⑹古R床治療從中獲益。