來那度胺治療白塞綜合征黏膜受累二例

劉偉偉，劉金晶，鄭文潔

白塞綜合征(Behcet syndrome，BS)是一種慢性、復(fù)發(fā)性、系統(tǒng)性自身免疫/炎癥性疾病。臨床以反復(fù)發(fā)作的口腔及生殖器阿弗他潰瘍(aphthous ulcer，AU)、眼部病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，皮膚、消化道、心血管、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)等多組織器官均可受累。其中口腔及生殖器潰瘍是BS最常見和特征性表現(xiàn)，也是該病主要診斷依據(jù)，口腔潰瘍多為首發(fā)癥狀。患者黏膜病變呈個(gè)體差異性，嚴(yán)重者潰瘍多發(fā)且深大，疼痛劇烈，愈合周期長，嚴(yán)重影響患者生活、言語和進(jìn)食，給患者帶來巨大痛苦和心理負(fù)擔(dān)。臨床上常選用沙利度胺、秋水仙堿治療黏膜潰瘍，但部分患者對秋水仙堿無效，且沙利度胺可導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)病變、致畸、月經(jīng)紊亂等多種不良反應(yīng)。美國FDA已批準(zhǔn)阿普斯特治療BS相關(guān)口腔潰瘍，而國內(nèi)暫無該藥。作為沙利度胺的二代衍生物，僅國外少數(shù)個(gè)案報(bào)道來那度胺(lenalidomide)對難治性BS皮膚黏膜病變有效。現(xiàn)將北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科應(yīng)用來那度胺成功治療2例BS頑固性粘膜受累患者報(bào)告如下。

1 病例摘要

1.1 病例1

患者女，33歲，因“反復(fù)口腔潰瘍10余年，外陰潰瘍3個(gè)月”，于北京協(xié)和醫(yī)院診斷BS，輔助檢查：血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、自身抗體、胃鏡及胸部CT均無異常。應(yīng)用沙利度胺25～50 mg/晚聯(lián)合秋水仙堿0.5～1 mg/d，潰瘍一度緩解，后仍間斷出現(xiàn)口咽部及外生殖器疼痛、潰瘍。后因秋水仙堿不耐受(腹瀉)停藥，沙利度胺應(yīng)用期間有頭暈、便秘、體重顯著增加。2020年4月始癥狀反復(fù)加重，加用羥氯喹0.2 g，每天2次，復(fù)方倍他米松肌注2次，潰瘍持續(xù)無緩解。2020年10月改用來那度胺10 mg/d單藥治療，1月后復(fù)診喉鏡示咽后黏膜未見潰瘍，查體無外陰潰瘍?；颊咴蚪?jīng)濟(jì)原因短期換用沙利度胺無效，2020年12月再次來那度胺5 mg/d治療。至2021年8月回訪，均未發(fā)作咽部、外陰潰瘍，單發(fā)口腔潰瘍(約每2～3個(gè)月1次)。目前來那度胺每3天10 mg，服藥期間無頭暈、便秘、手足麻木等不適。

1.2 病例2

患者女，37歲，2017年因反復(fù)口腔及生殖器(陰道壁、宮頸)潰瘍于北京協(xié)和醫(yī)院診為BS，曾應(yīng)用沙利度胺25～50 mg/晚聯(lián)合秋水仙堿0.5～1.0 mg/d，潰瘍一度好轉(zhuǎn)(發(fā)作頻率及潰瘍面減小，且無新發(fā)潰瘍)。嘗試藥物減量后患者于2019年5月再發(fā)口腔3處潰瘍及陰道壁、宮頸潰瘍。藥物治療3年期間宮頸糜爛/潰瘍持續(xù)未完全愈合，間斷口腔潰瘍，并出現(xiàn)月經(jīng)紊亂。2020年10月應(yīng)用來那度胺隔日10 mg聯(lián)合秋水仙堿，服藥1個(gè)月后復(fù)查原有宮頸潰瘍較前減少，無新發(fā)潰瘍。患者來那度胺逐漸減量為每3天10 mg后長期維持，其陰道壁、宮頸潰瘍已愈。至2021年8月患者均未發(fā)作口腔及生殖器潰瘍，服藥期間無頭暈、便秘、周圍神經(jīng)病變、月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)。

2 討論

BS皮膚黏膜病變嚴(yán)重影響患者的情緒及日常生活，對患者造成極大的痛苦。目前針對口腔及生殖器潰瘍的治療主要包括局部治療及系統(tǒng)用藥，如局部應(yīng)用類固醇、麻醉劑等或口服糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、硫唑嘌呤、沙利度胺等，上述療效不佳者，可考慮腫瘤壞死因子-α抑制劑、干擾素-α。國內(nèi)沙利度胺、秋水仙堿為常用選擇，鑒于患者對藥物不耐受、部分無效或藥物多種相關(guān)不良反應(yīng)，治療存在一定局限性。

相較于沙利度胺，來那度胺神經(jīng)毒性和生殖毒性明顯降低，且活性顯著提高。該藥能夠抑制前炎癥因子TNF-α，IL- 1、IL- 6、IL- 12的產(chǎn)生，并上調(diào)人類外周血單核細(xì)胞抗炎癥因子IL- 10的水平。TNF-α分泌下調(diào)尤其顯著，降幅為沙利度胺的50 000倍。此外，來那度胺對T細(xì)胞共刺激導(dǎo)致Th1型細(xì)胞因子(IFN-γ、IL- 2)分泌增加，進(jìn)而刺激克隆性T細(xì)胞增殖和NK細(xì)胞活性。已有研究表明，免疫調(diào)節(jié)劑能刺激細(xì)胞毒性CD8和輔助CD4細(xì)胞。同時(shí)來那度胺也可以降低ICAM- 1、VCAM- 1和E-選擇素等細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)。

國外來那度胺用于BS治療多為病例非盲性初步研究和個(gè)案報(bào)道，僅3篇報(bào)道，多用于治療頑固性BS(對激素、免疫抑制劑及秋水仙堿、沙利度胺等效果不佳，或藥物不耐受)，均實(shí)現(xiàn)口腔及生殖器潰瘍持續(xù)完全緩解(表1)。本組2例均符合2014年BS國際診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICBD)，BS診斷明確。臨床上主要為頑固性口腔、生殖器潰瘍，均因沙利度胺、秋水仙堿部分有效、藥物不耐受或不良反應(yīng)而換用來那度胺；換藥后患者黏膜潰瘍癥狀迅速改善，后持續(xù)緩解。提示來那度胺對黏膜潰瘍有良好的治療反應(yīng)。所選兩病例應(yīng)用來那度胺后均未出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變、月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)(表1)。

表1 來那度胺治療BS頑固性潰瘍個(gè)案報(bào)道匯總

綜上，來那度胺對BS復(fù)發(fā)性口腔潰瘍和生殖器潰瘍有效，其藥物安全性好。但目前研究病例較少，尚需要更多的臨床證據(jù)支持。