度普利尤單抗治療4歲兒童重度特應(yīng)性皮炎一例

寧昕，曾躍平，晉紅中

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性炎癥性皮膚病，以皮膚干燥和瘙癢性紅斑、丘疹為主要表現(xiàn)。本病最常發(fā)生于兒童，也可累及成人，常伴有特應(yīng)性疾病(如哮喘和過(guò)敏性鼻炎)個(gè)人史或家族史。AD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并可導(dǎo)致焦慮、抑郁等精神心理障礙。

目前研究發(fā)現(xiàn)，2型輔助T細(xì)胞(Th2)類(lèi)型的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素- 4(interleukin- 4，IL- 4)、IL- 13、IL- 5在AD發(fā)病中起重要作用。度普利尤單抗(dupilumab)為靶向IL- 4受體和IL- 13受體共有的 IL- 4Rα 亞單位重組人源單克隆抗體，能夠阻斷IL- 4 和IL- 13信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。2020年6月度普利尤單抗在中國(guó)獲批用于治療局部治療效果不佳的成人中重度AD。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)將6歲以上兒童中重度AD患者納入度普利尤單抗適用人群。目前國(guó)內(nèi)外度普利尤單抗治療6歲以下兒童AD的報(bào)道仍非常少見(jiàn)。本文報(bào)道1例度普利尤單抗治療4歲兒童重度AD的病例資料，以為6歲以下兒童中重度AD治療提供新的思路。

1 病例摘要

1.1 一般資料

患者男性，4歲，主因“軀干四肢紅斑、丘疹伴瘙癢4年”就診。患者出生1月后面部、頭皮出現(xiàn)紅斑、丘疹，皮損逐漸增多，累及前胸、后背和四肢。外院診斷為特應(yīng)性皮炎，給予外用潤(rùn)膚劑、丁酸氫化可的松乳膏治療，可部分緩解，但停藥后皮疹復(fù)發(fā)。出生后至1歲前，患者皮疹反復(fù)間歇性發(fā)作和自行緩解?；颊?歲后皮疹自行緩解，但2歲后皮疹無(wú)明顯誘因復(fù)發(fā)，肘窩、腘窩等肢體屈側(cè)部位受累明顯，伴劇烈瘙癢，影響睡眠。有間斷鼻塞、流涕，外院診斷為過(guò)敏性鼻炎。間斷服中藥治療，無(wú)明顯緩解。1年前開(kāi)始間斷口服西替利嗪(仙特明)，外用地奈德乳膏及0.03%他克莫司軟膏，皮損無(wú)明顯緩解。為進(jìn)一步診治，來(lái)本院就診。家族史：母親和妹妹患過(guò)敏性鼻炎。

1.2 體格檢查

體重17.5 kg，身高105 cm。系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。皮膚科查體：軀干、臀部、四肢可見(jiàn)多發(fā)對(duì)稱(chēng)分布的紅斑、斑塊、丘疹，皮損邊界不清，表面可見(jiàn)抓痕、結(jié)痂，肢體屈側(cè)皮損較重，融合成片。雙側(cè)手腕、足踝部可見(jiàn)苔蘚化斑塊，表面可見(jiàn)鱗屑(圖1A、B)。皮損占體表面積的30%，特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)(scoring atopic dermatitis index，SCORAD)64分，瘙癢數(shù)值評(píng)定量尺(numerical rating scale，NRS)評(píng)分 8分。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞百分比(EOS%)10%，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(eosinophil blood count，EOS)0.74×10/L(參考范圍0.02～0.5×10/L)；乳酸脫氫酶(LDH)320 U/L(參考范圍0～300 U/L)；總IgE 3 163 kU/L(參考范圍<60 kU/L)。肝腎功能、尿便常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。

1.3 診斷

重度特應(yīng)性皮炎。

1.4 治療

度普利尤單抗起始劑量250 mg 皮下注射，維持劑量300 mg 每2周1次。開(kāi)始治療5 d后患者皮損開(kāi)始消退，瘙癢開(kāi)始減輕，治療4周后皮損較前明顯消退(圖1C、D)，SCORAD評(píng)分23分，瘙癢NRS 4分，鼻塞、流涕等癥狀亦有明顯緩解。治療8周后SCORAD評(píng)分20分，瘙癢NRS 3分，復(fù)查血常規(guī)：EOS 1.15×10/L，LDH降至正常，總IgE 1 824 kU/L，便寄生蟲(chóng)檢查未見(jiàn)異常。

圖 1 治療前后患者皮損

2 討論

特應(yīng)性皮炎是一種與2型炎癥反應(yīng)有關(guān)的慢性瘙癢性皮膚病，常伴有個(gè)人或家族特應(yīng)性疾病史(例如哮喘、過(guò)敏性鼻炎)。我國(guó)1～7歲兒童AD患病率達(dá)到12.94%。AD常嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，還可導(dǎo)致睡眠障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、注意力不足、過(guò)動(dòng)癥等并發(fā)癥。兒童AD的傳統(tǒng)治療方法主要包括局部治療、光療和系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑。常用的局部治療藥物有潤(rùn)膚劑、外用糖皮質(zhì)激素、外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及磷酸二酯酶4抑制劑。當(dāng)局部治療和光療無(wú)法達(dá)到滿(mǎn)意治療效果時(shí)，需考慮系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑治療，例如環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤。但長(zhǎng)期系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑可能存在安全問(wèn)題。

度普利尤單抗是一種人源化單克隆抗體，可以靶向結(jié)合IL- 4受體和IL- 13受體共有的α亞基，抑制2型炎癥反應(yīng)中IL- 4和IL- 13信號(hào)的傳導(dǎo)，是治療AD的一種新型生物制劑。美國(guó)FDA批準(zhǔn)度普利尤單抗用于治療6歲以上兒童的中重度AD，但度普利尤單抗治療6歲以下兒童AD的報(bào)道尚少見(jiàn)。本研究選擇度普利尤單抗治療本例患者的理由：(1)患者AD嚴(yán)重程度達(dá)到重度，影響日常生活；(2)既往局部治療方法效果不佳；(3)度普利尤單抗治療成人和較大年齡兒童AD患者取得了較好的療效，且安全性較好；(4)向患者親屬充分說(shuō)明度普利尤單抗可能的療效和風(fēng)險(xiǎn)后，患者親屬同意采用度普利尤單抗治療。美國(guó)FDA建議的度普利尤單抗治療6歲以上體重不足30 kg兒童的初始劑量為600 mg，維持劑量為300 mg，每4周1次，目前尚未有研究或共識(shí)確定6歲以下兒童應(yīng)用度普利尤單抗的最適劑量。Gruenstein等報(bào)道1例采用度普利尤單抗治療AD并斑禿的4歲女童病例，AD和斑禿均有明顯改善，采用度普利尤單抗劑量為200 mg，每2周1次。而度普利尤單抗治療6歲以下AD患者的病例在國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道。本例患者采用的起始治療劑量為250 mg(14.3 mg/kg)1次，維持治療劑量為300 mg(17.1 mg/kg)，每2周1次。與以往報(bào)道相比，本例患者度普利尤單抗維持治療階段單位體重劑量偏大，主要考慮：(1)患者AD嚴(yán)重程度較重，采用較大劑量可能達(dá)到更好的治療效果；(2)初始治療給予度普利尤單抗250 mg治療1次后，患者未出現(xiàn)明顯不適，后續(xù)采用300 mg治療1次后亦未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，故考慮患者能耐受該劑量，與親屬充分溝通后，同意采用300 mg 每2周1次的維持劑量；(3)國(guó)內(nèi)度普利尤單抗只有300 mg/支的規(guī)格，減少劑量可能造成浪費(fèi)。臨床上對(duì)更小規(guī)格度普利尤單抗有很大需求。本研究計(jì)劃治療8周后如果皮損控制較好，可將度普利尤單抗改為300 mg每4周1次。本例患者治療8周無(wú)明顯自覺(jué)不適，但實(shí)驗(yàn)室檢查提示治療后EOS較治療前升高。2項(xiàng)獨(dú)立的真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，接受度普利尤單抗治療的AD患者約20%會(huì)出現(xiàn)EOS升高，通常不伴有EOS升高相關(guān)的自覺(jué)癥狀和臟器損傷。但在接受度普利尤單抗治療哮喘的患者，有高嗜酸性粒細(xì)胞血癥(外周血EOS>1.5×10/L)并胸腔積液、嗜酸性血管炎的個(gè)案出現(xiàn)，提示本例患者仍需密切檢測(cè)EOS變化。

本例患者是國(guó)內(nèi)6歲以下接受度普利尤單抗治療重度AD患者首例報(bào)道，提示度普利尤單抗可以用于治療局部治療效果不佳的兒童中重度AD。但度普利尤單抗治療兒童AD的最適劑量和長(zhǎng)期用藥的安全性仍需進(jìn)一步研究明確。