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    原發(fā)性膽汁性膽管炎患者妊娠結(jié)局

    2022-10-09 07:26:16鄭坤玉陳怡然王立楊云嬌趙巖曾小峰張奉春
    關(guān)鍵詞:母嬰生化生育

    鄭坤玉,陳怡然,王立,楊云嬌,趙巖,曾小峰,張奉春

    原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進(jìn)展性自身免疫性膽汁淤積性疾病,主要累及40~50歲的中老年女性,少見于30歲以下的女性,根據(jù)我國PBC流行病學(xué)研究報(bào)道,PBC患病率為49.2/10萬,40歲以上女性的患病率為155.8/10萬,PBC患者合并妊娠并非多見。隨著對(duì)PBC認(rèn)識(shí)的提高,自身抗體篩查的普及,更多年輕的PBC患者被診斷,加之國家生育政策的改變,更多中青年P(guān)BC患者可能面臨生育問題。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是治療PBC的一線用藥,被推薦用于生化指標(biāo)異常任何階段的PBC患者,至今尚無證據(jù)顯示其有致畸性,具有較好的安全性。目前國內(nèi)尚未見文獻(xiàn)總結(jié)PBC與妊娠之間的相互作用,本研究分析本院門診2016年1月至2021年9月在診斷后發(fā)生生育事件的育齡期PBC女性患者及妊娠期間發(fā)病的PBC女性患者的圍產(chǎn)期臨床資料,嘗試探討PBC及UDCA對(duì)妊娠結(jié)局的影響。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    收集本院2016年1月至2021年9月風(fēng)濕免疫科長期隨診的,診斷后出現(xiàn)過生育事件的育齡期及在妊娠期間發(fā)病的PBC患者共10例,診斷符合2018年美國肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)更新的PBC診療指導(dǎo)意見和2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)布的PBC診療規(guī)范。

    1.2 臨床資料收集

    對(duì)10例育齡期PBC女性患者進(jìn)行隨訪,了解妊娠母嬰結(jié)局、妊娠過程中并發(fā)癥及妊娠期用藥情況,并對(duì)患者圍產(chǎn)期臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行匯總分析,歸納總結(jié)。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    使用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析,正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)描述,計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比描述。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    10例育齡期女性患者診斷PBC時(shí)平均年齡(32.5±1.7)歲。所有患者診斷時(shí)均未出現(xiàn)門靜脈高壓及肝硬化。全部患者初始治療均為UDCA,其中1例聯(lián)合羥氯喹。10例患者共發(fā)生妊娠13次,其中診斷后發(fā)生生育事件7次,妊娠期間出現(xiàn)肝功異常并在后期確診6次。

    2.2 PBC對(duì)妊娠母嬰結(jié)局的影響

    13次生育事件中,足月產(chǎn)活胎8次(61.5%),流產(chǎn)3次(23.1%),均為早期自然流產(chǎn),其中2次妊娠屬于同一例患者,并于第2次流產(chǎn)后通過絨毛FISH檢測(cè)證實(shí)為16-三體綜合征;1次于12周時(shí)自然流產(chǎn),流產(chǎn)后篩查AMA陽性確診PBC。還有2次分別為手術(shù)終止妊娠(7.7%)和催產(chǎn)素引產(chǎn)(7.7%)。無早產(chǎn),無死胎(表1)。

    母體并發(fā)癥4次(30.8%),3次為妊娠期并發(fā)癥,包括子癇前期、妊娠期糖尿病、肺動(dòng)脈高壓最終導(dǎo)致心源性休克,其中并發(fā)肺動(dòng)脈高壓病例于26周時(shí)手術(shù)終止妊娠;子癇前期病例于39周行藥物引產(chǎn);其余為足月順產(chǎn)。另1次為產(chǎn)褥期并發(fā)癥(晚期產(chǎn)后出血)(表1)。

    表1 PBC對(duì)妊娠母嬰結(jié)局的影響

    新生兒健康狀況均良好,平均年齡(3.0±1.0)歲,發(fā)育正常。

    2.3 妊娠期PBC生化指標(biāo)變化及用藥影響

    PBC診斷后7次生育事件中,5次妊娠期間ALT、ALP、GGT中位值較妊娠前升高,產(chǎn)后再次升高(表2)。

    表2 PBC患者妊娠期及妊娠前后生化指標(biāo)變化[m(IQR)]

    7次生育事件中,6例于妊娠期間停藥,其中4例在妊娠期間監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)變化,僅1例在妊娠期間膽管酶維持在基本正常的水平,其他3例妊娠期間膽管酶升高,以ALP升高為突出表現(xiàn);2例于產(chǎn)后3月內(nèi)膽管酶明顯升高,1例于產(chǎn)后迅速恢復(fù)UDCA,ALP水平稍改善(表3)。

    表3 PBC患者妊娠期及妊娠前后生化指標(biāo)變化(未用藥)

    1例于妊娠期間繼續(xù)用藥,UDCA 0.25 g tid+羥氯喹0.2 g bid。妊娠期間膽管酶呈輕度下降趨勢(shì),ALP、GGT在妊娠前水平分別為627 U/L、532 U/L,妊娠8周分別下降為314 U/L、217 U/L,妊娠24周分別下降為289 U/L、132 U/L,但產(chǎn)后3月內(nèi)分別升高至532 U/L、346 U/L,ALT、DBil在妊娠期間及妊娠前后變化趨勢(shì)與膽管酶一致。妊娠期間繼續(xù)UDCA治療,未出現(xiàn)不良母嬰結(jié)局,該例兒童目前4歲,健康狀況良好,發(fā)育正常。母乳喂養(yǎng)期間患者均未用藥。

    3 討論

    本組病例妊娠期并發(fā)癥不常見,大部分妊娠期間發(fā)病及已診斷PBC母親妊娠期無明顯不良結(jié)局,與國外文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果吻合。本組PBC患者,1次妊娠并發(fā)癥為子癇前期,合并甲狀腺功能減退,妊娠期間出現(xiàn)瘙癢癥狀和ALT升高;1次妊娠并晚期產(chǎn)后出血,妊娠期間ALT、AST、ALP、GGT均輕度升高;1次妊娠出現(xiàn)妊娠期糖尿病,臨產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)ALP升高;以上3次妊娠均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良妊娠結(jié)局。1例妊娠期間出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致心源性休克,最終終止妊娠。近年有報(bào)道PBC可并發(fā)肺動(dòng)脈高壓,多與門脈高壓癥密切相關(guān),其機(jī)制可能與門腔分流導(dǎo)致血管活性物質(zhì)在肝內(nèi)滅活減少,血管收縮因子與血管舒張因子比例失調(diào)引起肺血管收縮有關(guān);也有文獻(xiàn)報(bào)道與慢性血栓栓塞有關(guān),PBC并發(fā)肺動(dòng)脈高壓多提示預(yù)后不良。本組1例患者妊娠期間出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓,但無門脈高壓表現(xiàn),發(fā)病機(jī)制尚不明確,不排除妊娠的影響。本組所有病例妊娠前均未出現(xiàn)門靜脈高壓及肝硬化,但有文獻(xiàn)報(bào)道若患者妊娠前已出現(xiàn)肝硬化及門脈高壓的表現(xiàn),母親發(fā)生妊娠并發(fā)癥的可能性將上升;若并發(fā)食管靜脈曲張,妊娠過程中消化道出血風(fēng)險(xiǎn)升高,并可導(dǎo)致提前剖腹產(chǎn)、早產(chǎn),小于胎齡兒的發(fā)生率增加,因此建議PBC患者妊娠前篩查消化內(nèi)鏡。

    胎兒結(jié)局,本組確診或疑診PBC患者中3次妊娠出現(xiàn)流產(chǎn),均為早期流產(chǎn),其中2次妊娠屬同一例患者,并于第2次流產(chǎn)后通過絨毛FISH檢測(cè)證實(shí)為16-三體綜合征;1次妊娠于流產(chǎn)后篩查自身抗體診斷PBC。目前尚無文獻(xiàn)證實(shí)PBC與16-三體綜合征之間存在相關(guān)性,但有報(bào)道PBC可能與早期流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)相關(guān),但也存在爭議。2020年Cauldwell等一項(xiàng)關(guān)于PBC與原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)妊娠結(jié)局的回顧性分析發(fā)現(xiàn)了PBC及PSC患者早產(chǎn)發(fā)生率上升,且與患者入組時(shí)初始記錄ALT水平呈正相關(guān)。Goh等總結(jié)14例確診PBC患者的妊娠情況,其中4例為死產(chǎn)或早產(chǎn)。2019年Ovadia等關(guān)于肝內(nèi)膽汁淤積患者圍產(chǎn)期結(jié)局和生化指標(biāo)Meta分析證實(shí),妊娠期間總膽紅素>100 μmol/L死產(chǎn)發(fā)生率升高,其機(jī)制尚不明確,推測(cè)高膽汁酸血癥可能損害胎兒心功能、導(dǎo)致致死性心律失常、傳導(dǎo)功能異常。一般患者膽汁酸水平較少達(dá)到100 μmol/L,建議妊娠過程中定期檢查膽汁酸水平。2015年Floreani等研究認(rèn)為PBC患者流產(chǎn)/早產(chǎn)的發(fā)生率較同齡人未增多,但胎盤前置的發(fā)生率上升,導(dǎo)致新生兒圍產(chǎn)期死亡率及出生時(shí)并發(fā)癥發(fā)生率上升。實(shí)際上多種因素影響,包括年齡、環(huán)境、經(jīng)濟(jì)條件、患者基礎(chǔ)疾病等都可能影響母嬰結(jié)局??傮w而言,未出現(xiàn)肝硬化、門脈高壓食管靜脈曲張的PBC患者妊娠安全性較好。

    本組妊娠期間停藥的患者,ALP出現(xiàn)明顯升高,而繼續(xù)用藥患者妊娠期間生化指標(biāo)下降,停藥與繼續(xù)用藥患者都存在妊娠結(jié)束后生化指標(biāo)明顯惡化。文獻(xiàn)報(bào)道PBC患者妊娠期間多數(shù)生化指標(biāo)穩(wěn)定,部分在孕晚期、產(chǎn)后3月內(nèi)出現(xiàn)生化指標(biāo)惡化的情況,多數(shù)在產(chǎn)后1年內(nèi)恢復(fù),其機(jī)制可能與性激素水平變化有關(guān)。妊娠期間雌激素水平上升可導(dǎo)致膽汁淤積,孕激素、泌乳素水平上升可促進(jìn)膽管上皮細(xì)胞增殖,導(dǎo)致部分患者在妊娠期間發(fā)病。此外,微嵌合理論也可解釋部分妊娠導(dǎo)致PBC惡化的機(jī)制,胎兒細(xì)胞進(jìn)入母體循環(huán)形成微嵌合體,可介導(dǎo)一種類似移植物抗宿主病的反應(yīng)。產(chǎn)后生化指標(biāo)惡化可能與產(chǎn)后性激素水平下降有關(guān),妊娠期間性激素可起到部分糖皮質(zhì)激素的作用,抑制T細(xì)胞活化,降低NF-κB活性,使細(xì)胞免疫減弱,體液免疫增強(qiáng),產(chǎn)后細(xì)胞/體液免疫平衡恢復(fù),炎癥反應(yīng)增強(qiáng),生化指標(biāo)可出現(xiàn)一過性惡化;另外,妊娠期與產(chǎn)后體液總量變化也可能影響生化水平。綜上所述,多數(shù)PBC患者妊娠期間生化指標(biāo)穩(wěn)定,但妊娠晚期及產(chǎn)后可能出現(xiàn)生化指標(biāo)惡化,妊娠本身也可能與PBC發(fā)病有關(guān)。

    本組病例中1例在妊娠期間繼續(xù)用藥,母嬰結(jié)局良好。文獻(xiàn)中尚未見UDCA導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的報(bào)道,在妊娠及哺乳期安全良好。但妊娠早期應(yīng)用UDCA的病例較少,缺乏臨床證據(jù),通常建議妊娠早期慎用;也有妊娠早期停藥出現(xiàn)生化指標(biāo)惡化恢復(fù)用藥的報(bào)道,恢復(fù)用藥后生化指標(biāo)好轉(zhuǎn),母嬰結(jié)局良好,提示妊娠及哺乳期間應(yīng)用UDCA可能有助于控制生化指標(biāo)。雖在UDCA藥物說明書中提示妊娠慎用,目前專家共識(shí)多數(shù)認(rèn)為妊娠期使用相對(duì)安全。

    本研究存在一定局限性。首先,本研究為單中心研究,且肝硬化晚期患者通常不會(huì)選擇妊娠,故存在選擇偏倚;其次,本研究屬于回顧性研究,患者妊娠母嬰結(jié)局及在本院就診前生化指標(biāo)等臨床資料通過電話隨訪獲得,存在部分臨床資料缺失,亦不排除存在回憶偏倚;另外,PBC多見于中老年女性,診斷PBC后生育事件少見,本研究病例數(shù)較少,僅可描述性分析,無法進(jìn)行深層次探索。

    綜上,多數(shù)未出現(xiàn)肝硬化及門脈高壓的PBC患者妊娠母嬰結(jié)局良好,PBC患者妊娠期間可能出現(xiàn)生化指標(biāo)升高,有限數(shù)據(jù)顯示UDCA有助于控制生化指標(biāo)且安全性良好,需注意部分患者產(chǎn)后生化指標(biāo)惡化。

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