系統(tǒng)性紅斑狼瘡不良妊娠結(jié)局相關(guān)因素

張琪琪，張貝，武新峰，周麗卿，史曉飛

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。我國患病率為30.13～70.41/10萬，男女比例約為1∶7～9，且育齡期婦女高發(fā)。SLE女性患者不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，據(jù)美國數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，每年SLE妊娠患者中早產(chǎn)比率高達(dá)23.8%、先兆子癇比率達(dá)23%、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(intrauterine growth retardation，IUGR)比率達(dá)5.6%。探討SLE患者不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，為臨床醫(yī)師制定SLE患者安全有效的妊娠計(jì)劃提供參考十分必要。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2012年5月至 2021年7月在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為SLE合并妊娠患者為研究對(duì)象。確診SLE合并妊娠患者83例共86孕次，排除因妊娠期失訪SLE患者1例，每一孕次作為一個(gè)獨(dú)立研究對(duì)象，最終入選妊娠事件85次，平均孕期年齡(27.82±4.17)歲，入選分組流程見圖1。

圖 1 入選流程示意圖

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集：收集SLE患者的基本信息、孕前和孕期癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、孕期前后和孕期用藥、妊娠結(jié)局、妊娠相關(guān)信息及胎兒相關(guān)信息等?；拘畔⒅饕ǎ喊l(fā)病年齡、患病時(shí)間、孕期年齡及既往妊娠史。妊娠結(jié)局包括：早產(chǎn)、妊娠丟失、子癇前期/子癇、IUGR、胎兒宮內(nèi)窘迫及低出生體重兒。妊娠相關(guān)信息包括：妊娠期有無高血壓、有無病情活動(dòng)等。實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)包括：血清學(xué)及免疫學(xué)等檢驗(yàn)結(jié)果。

產(chǎn)科相關(guān)術(shù)語定義。自然流產(chǎn)：妊娠20周之前妊娠自然中斷。人工流產(chǎn)：妊娠28周之前患者自愿終止妊娠或因病情需要終止妊娠。死胎：妊娠20周以后胎兒宮內(nèi)死亡。胎兒宮內(nèi)丟失：包括自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)、死胎。妊娠丟失：包括胎兒宮內(nèi)丟失及新生兒死亡。早產(chǎn)：妊娠37周之前活產(chǎn)。低出生體重兒：分娩時(shí)新生兒體重小于 2 500 g。胎兒宮內(nèi)窘迫：胎兒在子宮內(nèi)因急性或慢性缺氧危及其健康和生命的綜合癥狀。IUGR：指新生兒出生體重在同孕齡兒正常體重的第10百分位數(shù)以下或低于平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。胎兒不良妊娠結(jié)局(adverse pregnancy outcomes，APO)定義為發(fā)生以下任意一種情況：妊娠丟失、胎兒宮內(nèi)窘迫、IUGR、新生兒早產(chǎn)、低出生體重兒和新生兒轉(zhuǎn)入NICU。不良妊娠史：之前經(jīng)歷過不正常的妊娠，如流產(chǎn)、胚胎停止發(fā)育、畸形、死胎等情況。

1.2.2 分組方法：按照病情是否活動(dòng)分為：(1)病情活動(dòng)組和病情穩(wěn)定組(根據(jù)SLE疾病活動(dòng)指數(shù)，即SLEDAI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：SLEDAI≥5分表示病情活動(dòng)，SLEDAI<5分為病情穩(wěn)定)；(2)按照是否出現(xiàn)胎兒APO分為：胎兒APO組和無胎兒APO組；(3)按照是否出現(xiàn)妊娠丟失分為：妊娠丟失組和妊娠成功組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 SLE病情活動(dòng)對(duì)妊娠結(jié)局的影響

85次妊娠事件中共計(jì)30次出現(xiàn)SLE病情活動(dòng)，且病情活動(dòng)患者更容易出現(xiàn)妊娠丟失、子癇前期和早產(chǎn)，與病情穩(wěn)定組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)(表1)。

表1 SLE患者病情活動(dòng)對(duì)妊娠結(jié)局的影響[n(%)]

2.2 SLE患者伴胎兒APO相關(guān)因素

85次妊娠事件中無胎兒APO 39次，胎兒APO 46次。兩組患者孕期年齡、患病時(shí)間、甲減發(fā)生率、藥物(阿司匹林、羥氯喹、硫唑嘌呤)應(yīng)用無差異；孕中發(fā)病、不良妊娠史、病情活動(dòng)、皮疹、血小板(platelet，PLT)下降、白細(xì)胞(leukocyte，WBC)下降、低補(bǔ)體、抗dsDNA陽性、抗核小體抗體陽性、抗SSA陽性及潑尼松用量≥20 mg/d比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)(表2)。

表2 SLE患者有無胎兒APO或妊娠丟失組間比較[n(%)]

以發(fā)生胎兒APO為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示存在不良妊娠史(=5.833，=0.003)的SLE患者本次妊娠接受臨床干預(yù)后發(fā)生胎兒APO的比例更低，皮疹(=0.047，=0.008)、抗SSA陽性(=0.265，=0.024)、潑尼松用量≥20 mg/d(=0.062，=0.003)是SLE胎兒APO相關(guān)的危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 SLE患者胎兒APO危險(xiǎn)因素

2.3 SLE患者妊娠丟失相關(guān)因素

85次妊娠事件中妊娠丟失19次，妊娠成功66次，兩組患者孕中發(fā)病、病情活動(dòng)、狼瘡腎炎、皮疹、高血壓、WBC下降、低補(bǔ)體、抗dsDNA抗體陽性、抗sm抗體陽性、ACA陽性及潑尼松用量≥20 mg/d的組間比較差異明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)(表2)。

以妊娠失敗為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示ACA陽性(=0.070，=0.049)、WBC下降(=0.013，=0.008)、潑尼松用量≥20 mg/d(=0.018，=0.005)是妊娠丟失相關(guān)的危險(xiǎn)因素(表4)。

表4 SLE患者妊娠丟失危險(xiǎn)因素

3 討論

由于SLE患者自身免疫耐受被破壞，Th1/Th2細(xì)胞、Th17/Treg細(xì)胞平衡失調(diào)，B淋巴細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量的自身抗體，并形成免疫復(fù)合物，進(jìn)而刺激促炎因子產(chǎn)生。大量的炎癥因子和免疫復(fù)合物一方面可引起母體血管炎、胎盤血供不良、絨毛生長(zhǎng)受限、胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)育不良，導(dǎo)致母體病情活動(dòng)、胎兒發(fā)育遲緩甚至死亡；另一方面引起雌孕激素變化，進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)。因此，了解SLE不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要。目前國際上對(duì)于SLE不良妊娠的危險(xiǎn)因素未達(dá)成一致，這可能與研究設(shè)計(jì)、研究的異質(zhì)性有關(guān)。與以往研究不同，本研究設(shè)計(jì)關(guān)注了病情活動(dòng)與皮疹、WBC減少、補(bǔ)體下降、抗dsDNA陽性相關(guān)的問題。為減少自變量間因果關(guān)系的干擾，未將病情活動(dòng)納入Logistic回歸的模型中。

本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)孕中SLE病情活動(dòng)更容易出現(xiàn)妊娠丟失、子癇前期、早產(chǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)，提示需要加強(qiáng)SLE患者孕期病情活動(dòng)的監(jiān)測(cè)并對(duì)此進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)而減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

Mankee等和Deguchi等研究并未發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)史對(duì)SLE患者妊娠結(jié)局的影響，但本研究顯示存在不良妊娠史(=5.833，=0.003)SLE患者再次妊娠發(fā)生胎兒APO的風(fēng)險(xiǎn)更低，且發(fā)現(xiàn)有不良妊娠史的SLE患者再次妊娠時(shí)，增加檢測(cè)和隨訪頻次，且風(fēng)濕科醫(yī)師根據(jù)病情不同調(diào)整治療方案，可使胎兒APO風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，表明妊娠管理可以減少SLE不良妊娠的發(fā)生。另外胎兒APO的相關(guān)危險(xiǎn)因素中皮疹(=0.047，=0.008)和潑尼松用量≥20 mg/d(=0.062，=0.003)反映了SLE病情的活動(dòng)，提示SLE孕期免疫再次失衡和內(nèi)環(huán)境的改變，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒APO的發(fā)生?？筍SA抗體陽性(=0.265，=0.024)也是SLE患者胎兒APO相關(guān)的危險(xiǎn)因素，其原因是抗SSA抗體結(jié)合鈣調(diào)節(jié)分子，誘導(dǎo)鈣穩(wěn)態(tài)失衡并影響房室結(jié)的功能，進(jìn)而引起胎兒心律失常、充血性心力衰竭、心包積液等，最終導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)丟失或新生兒狼瘡等胎兒不良結(jié)局。因此需重視SLE妊娠管理，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)孕期相關(guān)指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理危險(xiǎn)因素，對(duì)減少SLE患者胎兒APO結(jié)局至關(guān)重要。

妊娠丟失是SLE患者妊娠中最差的結(jié)局，本隊(duì)列中該結(jié)局發(fā)生率高達(dá)22.35%。一項(xiàng)加拿大的人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著患病時(shí)間的增加，妊娠丟失有上升的趨勢(shì)，但一項(xiàng)韓國國家數(shù)據(jù)庫調(diào)查得出40歲以下SLE妊娠患者，隨著孕期年齡的增長(zhǎng)，妊娠丟失率減少，而本研究未發(fā)現(xiàn)患病時(shí)間與妊娠丟失相關(guān)。導(dǎo)致這種差別的原因可能是兩種不同效應(yīng)的拮抗：一方面由于年齡增加，病程延長(zhǎng)，疾病活動(dòng)度降低；另一方面孕期年齡高，妊娠風(fēng)險(xiǎn)大。Stagnaro-Green等研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退是SLE早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，且并發(fā)甲狀腺疾病的SLE患者流產(chǎn)率有所增加，近幾年一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性甲狀腺抗體與妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此本研究關(guān)注了甲減與妊娠丟失的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)并無關(guān)聯(lián)，可能是因?yàn)楸狙芯窟M(jìn)行了藥物干預(yù)使甲狀腺功能維持在正常范圍，但甲狀腺疾病與SLE不良妊娠的關(guān)系仍需要深入研究。本研究發(fā)現(xiàn)ACA陽性(=0.070，=0.049)是妊娠丟失的相關(guān)危險(xiǎn)因素，提示應(yīng)關(guān)注凝血相關(guān)抗體對(duì)妊娠的影響，同時(shí)及時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)避免不良妊娠的發(fā)生。而WBC下降(=0.013，=0.008)和潑尼松用量≥20 mg/d(=0.018，=0.005)是妊娠丟失的相關(guān)危險(xiǎn)因素，都側(cè)面反映了SLE病情活動(dòng)，這與法國和韓國的回顧性研究結(jié)論相符，其原因可能是病情活動(dòng)產(chǎn)生的免疫復(fù)合物及炎癥因子影響胎盤血供，進(jìn)而導(dǎo)致妊娠丟失。因此需要加強(qiáng)病情活動(dòng)相關(guān)因素及免疫抗體的監(jiān)測(cè)，及時(shí)控制病情并采取合理的診療方案，減少SLE患者妊娠丟失的發(fā)生。

關(guān)于藥物治療，目前國內(nèi)外大多數(shù)研究認(rèn)為羥氯喹能夠降低疾病活動(dòng)度并減少不良妊娠的發(fā)生，但本研究應(yīng)用羥氯喹并未影響SLE患者的妊娠結(jié)局，這可能是因?yàn)殛?duì)列中患者孕前、孕期病情大多較為穩(wěn)定。

綜上所述，SLE合并妊娠患者更容易出現(xiàn)妊娠丟失、早產(chǎn)、子癇前期、低體重兒等不良妊娠結(jié)局。SLE患者不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素包括皮疹、WBC下降、 ACA陽性，抗SSA陽性及潑尼松用量≥20 mg/d，而存在不良妊娠史的SLE患者再次妊娠時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)，其發(fā)生胎兒APO的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。對(duì)SLE妊娠患者制定嚴(yán)密的妊娠管理計(jì)劃，加強(qiáng)孕前和孕期的監(jiān)測(cè)，及時(shí)控制病情變化，可減少不良妊娠的發(fā)生。