胸腺瘤肺轉(zhuǎn)移2例臨床病理觀察

郭煜，王子瑤，龍倩，肖海

(1.贛南醫(yī)學院研究生學院，江西贛州 341000；2.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院病理科，江西贛州 341000)

胸腺瘤(thymoma)作為前縱隔好發(fā)腫瘤，發(fā)病率約為0.13/10萬，在臨床中較為少見，近年來呈遞增趨勢。胸腺瘤患者雖然有重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)、咳嗽、胸痛等癥狀，但是大多數(shù)患者通過體檢意外發(fā)現(xiàn)。2021年WHO延續(xù)了以往根據(jù)上皮細胞及淋巴細胞形態(tài)將B型胸腺瘤分為B1、B2、B3型3個亞型，轉(zhuǎn)移的風險依次遞增。淋巴結(jié)為胸腺瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位，其次是骨、肺和腦等。本文通過報道2例胸腺瘤肺轉(zhuǎn)移并結(jié)合文獻復習，回顧性分析轉(zhuǎn)移性胸腺瘤的組織學和影像學特征，以幫助臨床提高對此類少見疾病的系統(tǒng)性認識。

1 資料與方法

收集贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2020年3月至2020年5月行手術(shù)或支氣管鏡切除并經(jīng)病理確診的胸腺瘤患者2例。病例1：男性，67歲，2013年在我院全麻非體外循環(huán)心臟不停跳下行冠狀動脈旁路移植、縱隔腫瘤切除術(shù)。2018年于門診復查胸部CT時發(fā)現(xiàn)右肺中上葉縱隔旁結(jié)節(jié)，未作處理。1個月前因咳嗽、胸悶伴氣緊就診，行支氣管鏡活檢術(shù)，術(shù)后病理提示：鱗狀細胞癌。病例2：男性，60歲，2011年于外院行縱隔腫瘤切除術(shù)，現(xiàn)因反復咳嗽4月余，胸悶、氣緊半月余入院。胸部CT示：右肺門見不規(guī)則軟組織腫塊影，邊界不清，大小約66 mm×51 mm，增強掃描不均勻強化，縱隔及肺門見多發(fā)腫大淋巴結(jié)。

術(shù)后標本采用4%中性甲醛緩沖溶液固定后，進行取材、石蠟包埋、HE染色，顯微鏡下觀察。免疫組化采用EnVision法染色，所用抗體CK、CK5/6、CK7、CK19、CD1a、CD5、CD20、CD117、TTF-1、TdT、P40、Ki-67、NapsinA和EnVision法試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，2例病例腫物切片均由病理科高年資醫(yī)生復檢確診。

2 結(jié) 果

病例1送檢物為灰褐色肺組織1塊，大小9 cm×7.5 cm×4.5 cm，肺組織縫釘切緣長7.5 cm，支氣管切緣直徑1.2 cm，距支氣管切緣2 cm處見一大小7.5 cm×4.5 cm×2.5 cm的腫物，腫物切面灰白色，質(zhì)韌，見包膜，界清，緊鄰胸膜。病例2送檢物為灰褐色組織1塊，大小1 cm×1 cm×0.5 cm，切面呈灰白灰褐色，質(zhì)中。

病例1腫瘤被纖維組織分隔呈不規(guī)則小葉狀，小葉內(nèi)可見片狀、巢團狀腫瘤性上皮細胞以及少量、散在的淋巴細胞(圖1A)，腫瘤組織中可見血管周圍間隙，少數(shù)血管周圍腫瘤性上皮細胞呈柵欄樣排列(圖1B)。腫瘤性上皮細胞為多角形，胞漿淡粉染，邊界不清，核卵圓形或稍不規(guī)則，可有輕到中度異型，核分裂象可見(圖1C)。病例2腫瘤組織類似正常胸腺皮質(zhì)，被膠原纖維分隔呈特征性分葉狀結(jié)構(gòu)，小葉內(nèi)含有大量未成熟的T淋巴細胞以及單個、散在的腫瘤性上皮細胞，可見特征性的髓樣分化灶(圖1D)。腫瘤性上皮細胞邊界不清，胞質(zhì)淡粉染，核卵圓形，核膜清楚，染色質(zhì)蒼白，可見小核仁。

A.病例1,腫瘤的分葉狀結(jié)構(gòu)(HE×40);B.病例1,腫瘤細胞圍繞血管柵欄樣排列(HE×200);C.病例1,輕度異型的腫瘤性上皮細胞(HE×200);D.病例2,B1型胸腺瘤特征性髓樣分化灶(HE×100);E.病例1,腫瘤組織TdT表達情況(EnVision×200)；F.病例1,Ki-67表達情況(EnVision×200);G.病例2,腫瘤組織TdT表達情況(EnVision×200);H.病例2,Ki-67表達情況(EnVision×200)圖1 病例組織學檢查結(jié)果

病例1：CK(上皮細胞+)、CK5/6(上皮細胞+)、CK7(上皮細胞-)、CD5(T淋巴細胞+)、CD20(-)、TdT(-)(圖1E)，P40(+)、TTF-1及 NapsinA均(-)，Ki-67(約60%)(圖1F)。病例2：CK(上皮細胞+)、CK5/6(上皮細胞+)、CK19(上皮細胞+)，CD5及CD1a(T淋巴細胞+)、TdT(部分淋巴細胞+)(圖1G)、CD20(B淋巴細胞+)、Ki-67(約10%)(圖1H)。

病例1：(右肺中上葉)B3型胸腺瘤；病例2：(左主支氣管)B1型胸腺瘤。

2例患者出院后均未行放療或化療等輔助性治療，隨訪至今，疾病無復發(fā)。

3 討 論

胸腺瘤是起源于胸腺上皮細胞的腫瘤，占所有前縱隔腫塊的50%，可以發(fā)生在任何年齡，但多數(shù)為成人發(fā)病，兒童罕見。胸腺瘤患者往往因為腫瘤擠壓周圍組織而伴有胸痛、胸悶、咳嗽等非典型臨床癥狀，MG是胸腺瘤患者最常見的副腫瘤綜合征，30%～50%胸腺瘤患者可伴有MG，此類患者年齡較大，男性居多，肌無力危象發(fā)生率更高。2021年第5版WHO胸部腫瘤分類中胸腺瘤ICD編碼均為3，提示極少數(shù)腫瘤具有侵犯縱隔鄰近器官的能力，具有低度惡性潛能。

本文2例均為胸腺瘤復發(fā)患者，CT提示肺內(nèi)見不規(guī)則軟組織腫塊影，邊界不清，病例2在CT下縱隔左偏，病灶位于左肺門，邊界不清，考慮為中央型肺癌。胸腺瘤CT平掃為圓形或橢圓形的高密度影，邊界較為清晰，CT值約為46 HU，增強掃描可在動脈期見明顯不均勻強化，靜脈期不均勻持續(xù)強化。通過CT對腫瘤的大小、邊緣、密度、縱隔脂肪、胸膜、心包及縱隔淋巴結(jié)的受累情況對判斷腫瘤的臨床分期有一定幫助。雖然胸腺瘤在侵犯不同組織時可出現(xiàn)不同的影像學征象，如：縱隔出現(xiàn)侵犯時，可出現(xiàn)不規(guī)則增厚；腫瘤向鄰近肺葉突進時，瘤-肺界面易觀察到毛刺影或片狀影。當胸腺瘤轉(zhuǎn)移到縱隔外器官時，常因與周邊組織結(jié)構(gòu)交錯，顯影不清導致誤判。由此可見影像學檢查對肺內(nèi)轉(zhuǎn)移性胸腺瘤的診斷幫助有限，確診胸腺瘤仍需依靠病理檢查。

3.2 病理學特征

大體上腫瘤呈灰黃色的實性組織，部分區(qū)域由纖維結(jié)締組織分隔成小葉狀結(jié)構(gòu)，在腫瘤較大時易出現(xiàn)壞死、出血及囊性變。較小的腫瘤能夠把包膜完整的進行切除，腫瘤較大時手術(shù)中易被破壞，送檢常為破碎腫瘤組織，難以判斷腫瘤包膜是否完整。

B3型胸腺瘤是上皮細胞為主導的胸腺上皮腫瘤，腫瘤細胞呈不規(guī)則的多邊形，形成較大的實性片塊或鱗片狀生長，可見腫瘤小葉被增生的纖維間隔分隔呈葉狀結(jié)構(gòu)，侵襲周圍組織。轉(zhuǎn)移至肺內(nèi)的胸腺瘤與縱隔原發(fā)的胸腺瘤相比，膠原纖維增生旺盛，纖維間隔增厚，導致分葉狀結(jié)構(gòu)破壞或不甚明顯。在縱隔中的胸腺瘤中能觀察到未成熟的T淋巴細胞圍繞小血管形成的柵欄樣結(jié)構(gòu)在轉(zhuǎn)移性胸腺瘤中的數(shù)量也大量減少，不易觀察到。作為與正常胸腺最為相似的一型，B1型胸腺瘤與正常胸腺的區(qū)別主要在于組織結(jié)構(gòu)上的不同。在大量成熟淋巴細胞的背景上，主要由類似胸腺皮質(zhì)的上皮細胞組成，以分散的卵圓形細胞出現(xiàn)，不形成細胞團，核呈圓形、泡狀，偶見明顯小核仁。當胸腺瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移至肺時，結(jié)構(gòu)較縱隔原發(fā)性腫瘤細胞間隔增寬，結(jié)構(gòu)更為松散。B1型胸腺瘤特征性的髓樣分化灶在病例2中也難以觀察到。肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的胸腺瘤與縱隔原發(fā)胸腺瘤的鏡下表現(xiàn)并無太大區(qū)別，僅能依靠上皮細胞的形態(tài)和淋巴細胞的數(shù)量提供診斷線索。

首先，B1型胸腺瘤需與正常胸腺相鑒別，兩者組織學形態(tài)較為相似，B1型胸腺瘤小葉內(nèi)含有大量未成熟T淋巴細胞及淡染、蒼白的髓樣分化灶(medullary differentiation)是其與正常胸腺的主要區(qū)別。其次，胸腺瘤肺轉(zhuǎn)移需要與低分化鱗狀細胞癌相鑒別。低分化鱗狀細胞癌可表現(xiàn)為細胞較小，核漿比例增大，胞質(zhì)較少的特點。癌細胞巢與周圍發(fā)育成熟的纖維性間質(zhì)分界清楚，癌灶中心可見鱗狀細胞分化灶。免疫組化顯示鱗狀細胞癌表達P40、P63和CK5/6，P40作為鱗狀細胞癌最特異指標，通常是彌漫陽性表達。再者，胸腺瘤肺轉(zhuǎn)移還需要與淋巴母細胞淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等多種類型淋巴瘤相鑒別。淋巴母細胞淋巴瘤發(fā)病年齡較小，腫瘤細胞中含有大量未成熟T淋巴細胞。Burkitt淋巴瘤好發(fā)于兒童，組織學上通常出現(xiàn)滿天星現(xiàn)象，腫瘤無上皮成分，Ki-67接近100%。最后，胸腺瘤需要與生殖細胞腫瘤相鑒別。生殖細胞腫瘤一般多發(fā)于男性前縱隔，腫瘤細胞一般大而圓，胞漿透亮，CK通常為陰性，一般能較好與胸腺瘤相鑒別。

胸腺瘤的分期系統(tǒng)繁多，最廣泛被接受的分期系統(tǒng)是由MASAOKA于1984年提出，后來經(jīng)Koga在1994年對其進行了修改。2例病例Masaoka-Koga分期均為Ⅲ期。腫瘤分期是影響腫瘤預后的重要因素，對于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期，完全切除患者的5年生存率分別為100%、83%、66% 和36%。除分期和組織學因素外，腫瘤切除的完整性對預后也有著重要作用，尤其是對于Ⅲ期及Ⅳ期腫瘤而言。胸腺瘤的手術(shù)切除程度是控制復發(fā)和生存的顯著預后因子，經(jīng)完整切除的Ⅰ、Ⅱ期胸腺瘤復發(fā)率不到5%，多數(shù)Ⅰ期胸腺瘤在完整切除后不接受放療的情況下并不存在復發(fā)或轉(zhuǎn)移。Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤在手術(shù)后未接受輔助治療的復發(fā)率為28%～40%。通常認為侵襲性的胸腺瘤預后較差，更易復發(fā)，雖然在組織學上并無明顯異型性，但是一般也將其認定為具有惡性潛能的腫瘤。侵襲性胸腺瘤在切除后可有20%的患者復發(fā)，且5%的病例出現(xiàn)胸腔外轉(zhuǎn)移。這很好地說明了胸腺瘤的復發(fā)及轉(zhuǎn)移概率與其原始的分期相關(guān)。雖然至今為止沒有大宗研究證實胸腺瘤侵襲風險與分型相關(guān)，但新版WHO已將胸腺瘤歸類為低度惡性潛能腫瘤，根據(jù)腫瘤中未成熟的T淋巴細胞比例增高提示腫瘤的復發(fā)及侵襲能力增強，本文中病例2相較于病例1的復發(fā)及轉(zhuǎn)移所歷經(jīng)時間更長，一定程度印證了胸腺瘤分型與侵襲能力的相關(guān)性。胸腺瘤的副腫瘤綜合征對預后也有一定的影響，MOORE等人的研究顯示伴有MG的胸腺瘤大多數(shù)被診斷為Ⅰ期和Ⅱ期，具有較好的預后，而伴有低丙種球蛋白血癥和純紅細胞再生障礙貧血(pure red-cell anemia, PRCA)的胸腺瘤大多數(shù)與預后較差相關(guān)。

本文報道的2例胸腺瘤肺轉(zhuǎn)移均為復發(fā)病例，臨床較為罕見，在病史未知的情況下，輔助檢查易診斷為肺原發(fā)惡性腫瘤。早于2015年第五版WHO就已將胸腺瘤的ICD編碼均從1變更為3，提示胸腺瘤轉(zhuǎn)移雖罕見，但仍具有低度惡性潛能。本文2例病例隨訪時間較長，患者腫瘤存在復發(fā)及轉(zhuǎn)移，較好地展現(xiàn)了疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，實屬罕見。綜上所述，胸腺瘤肺轉(zhuǎn)移并無典型影像學特征，確診有賴于病理學檢查。