胃癌行腹主動脈旁淋巴結清掃的研究進展*

于鵬程 徐志遠 王以 胡燦 程向東

據最新數據表明，到2020年胃癌發(fā)病率在全球范圍內居第5 位，死亡率居第4 位。死亡率呈現降低的趨勢，但胃癌仍舊嚴重威脅著人類的生命健康[1]。

手術、化療、放療、靶向治療和免疫治療是目前治療胃癌的五大方式。手術治療作為胃癌根治的重要手段，選擇合理的手術范圍及手術根治的徹底性會直接影響到進展期胃癌患者的預后。胃No.16 組淋巴結，又稱腹主動脈旁淋巴結（para-aortic lymph node，PALN）或腹膜后淋巴結，是胃的淋巴引流進入全身循環(huán)的最末站。腹主動脈旁淋巴節(jié)轉移在過去被定義為局部淋巴結轉移，后被認為是遠處轉移[2]，也有研究認為不應將其視為遠處轉移，因為與其它轉移性腫瘤相比擁有更好的生存結局[3]。關于胃癌伴PALN 的患者是否需要進行腹主動脈旁淋巴結清掃（para-aortic lymph node dissection，PAND）一直存在爭議。本文就胃癌伴PAND 的研究進行綜述，以期為臨床No.16胃癌淋巴清掃提供一定的指導意見。

1 PALN 的解剖結構及引流途徑

腹主動脈的前方為胰腺、十二指腸水平部及腸系膜根等，后方為第1～4 腰椎及椎間盤，左側為左交感干腰部，右側為下腔靜脈；下腔靜脈左側為腹主動脈，其后方毗鄰腹主動脈的壁支、右腰交感干、第1～4 腰椎。根據第3 版日本胃癌分類法的劃分，將No.16 淋巴結分為a1、a2、b1、b2 四個區(qū)。以腹主動脈干、左腎靜脈、腸系膜下動脈為分界劃分。16a1 區(qū)為主動脈裂孔區(qū)；腹主動脈干上緣與左腎靜脈下緣之間為16a2 區(qū)；左腎靜脈下緣與腸系膜下動脈上緣之間為16b1 區(qū)；腸系膜下動脈上緣與髂總動脈分叉之間為16b2 區(qū)[2]。其中16a2 和16bl 區(qū)淋巴結是胃癌患者PALN 轉移的主要區(qū)域（圖1）。

胃癌No.16 組淋巴結的引流未完全明確，主要存在3 種引流途徑，3 種途徑均流至No.16 組淋巴結，隨后匯入胸導管。第1 種為沿腹主動脈周圍淋巴結途徑，即從No.3→No.1→No.7→No.9→No.16 或No.4→No.6→No.8→No.9→No.16。第2 種為沿腸系膜上動脈周圍淋巴結途徑，即從No.4→No.6→No.15→No.16。第3 種為胰腺后途徑，即從No.4→No.6→No.15→No.16[4]。

2 PALN 轉移的診斷方法及其危險因素

胃癌患者是否發(fā)生淋巴結轉移的診斷“金標準”是病理診斷。如B 超或CT 引導下的細針穿刺在理論上是可行的，但由于穿刺活檢是一種侵入性診斷方法，因此大多數機構通常不采用。影像學是評估PALN轉移的主要方法，目前臨床上常用CT、磁共振、PETCT 等影像學技術對其進行評估。影像學檢查中臨床上陽性淋巴結的標準主要基于淋巴結的短軸測量，直徑≥8mm 作為診斷臨床淋巴結轉移的主要標準，并且顯示出高達85%和95%的敏感性和特異性[5-6]。但部分正常大小淋巴結存在微轉移的可能性。有研究認為進展期胃癌PALN 的轉移率達到18%～40%[7-8]。不同部位胃癌的的PALN 轉移率因胚胎學原理的不同而存在差異。在胃的上部癌中，癌細胞常轉移至No.7、No.9 組淋巴結，隨后轉移至No.16 組淋巴結。晚期胃上部癌的PALN 轉移率為16%～38%。與胃上部癌相比，胃中部癌轉移至No.16 組淋巴結的概率相對較低，為17%～23%，且僅在T3、T4 期胃癌中發(fā)生[9]。

為了能更好地預測進展期胃癌PALN 的轉移情況，許多研究者試圖找出影響PALN 轉移的危險因素，從而總結出其轉移規(guī)律。通過薈萃分析11 項臨床病理特征，認為位于胃上部的腫瘤、腫瘤大?。? cm，腫瘤浸潤深度＞T2、處于N2 和N3 期、組織學分類為低分化型、Borrman3/4 型為腹主動脈旁淋巴結轉移的危險因素[10]。有研究分析174 例接受D2+PAND 患者的臨床病理因素與主動脈旁淋巴結浸潤之間的關系，認為N2/N3（45.2%）患者較N1/N2（6.2%）患者有更高的轉移率[7]。Hu 等[11]認為腹主動脈旁淋巴結轉移與No.8a、No.9 組淋巴結有關。也有研究表明，胃癌No.9 組淋巴結轉移是導致PALN 轉移的獨立危險因素[7,12]。在No.9 組淋巴結陽性的患者中，發(fā)生PALN轉移的患者約為61.3%，而在No.9 組淋巴結陰性的患者中，發(fā)生PALN 轉移的患者僅占15.9%[13]。

3 PAND 的歷史及其意義

淋巴結轉移是胃癌常見的轉移方式，因此對于淋巴結轉移的患者，合理的淋巴結清掃范圍對患者術后的預后及生存非常重要。荷蘭胃癌小組在1989年8月至1993年7月對711 例局部進展期胃癌進行了一項Ⅲ期臨床試驗，目的是比較D1 與D2 淋巴節(jié)清掃術的效果。隨著15年隨訪結果的發(fā)表，證實D2 淋巴節(jié)清掃術可使進展期胃癌患者獲益。盡管D2 淋巴結清掃術組的手術死亡率（10%）高于D1 淋巴結清掃術（4%），但D2 淋巴結清掃術后胃癌相關死亡率（37%）較D1 淋巴結清掃術（48%）有明顯下降，且局部復發(fā)率也有所降低[14]。D2 淋巴結清掃術已逐漸成為全世界范圍內標準的進展期胃癌淋巴結清掃方案。

目前，PALN 轉移在TNM 分期中被歸為M1 期，視為遠處轉移，不包括在標準的D2 淋巴結清掃范圍內[2]。而另一方面有研究者建議考慮將胃癌轉移至PALN 視為可切除的病例而不是轉移性腫瘤，因為與其他轉移性腫瘤相比，在此類患者中觀察到的長期結局要好得多[3]。但D2+PAND 是否能夠延長患者生存期仍不明確。日本臨床腫瘤學小組開展了一個多中心臨床隨機試驗（JCOG9501）研究。在這項研究中，共分配523 例患者來比較單純D2 淋巴結清掃術與D2+PAND 對進展期胃癌患者預后的影響。結果顯示兩組的手術相關死亡率無顯著差異，5年生存率分別為70.3% 和69.2% （HR=1.03 ，95%CI ：0.77 ～1.37；P=0.85），5年無復發(fā)生存率分別為61.7% 和62.6%（HR=1.08，95%CI：0.83～1.42；P=0.56）。但D2+PAND組的術后并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于D2 組（分別為28.1%和20.9%）[15]。因此，采用D2 淋巴結清掃仍被認為是局部進展期胃癌的標準常規(guī)淋巴結清掃術，無必要進行擴大切除。然而該研究存在一定的缺陷：入組患者術前均診斷為無PALN 轉移，術后病理結果顯示僅有8.5% 的患者No.16 淋巴結為病理陽性，且N0 和N1 期患者占比較高為24.6%。結果可能會弱化D2+PAND 的效果。因此，JCOG9501 臨床試驗僅否定了預防性PAND 的臨床意義，治療性的PAND是否有價值還有待進一步探究。

Kunisaki 等[16]回顧性比較D2（430 例）和D2+PAND（150 例）手術結果。認為D2 和D2+PAND患者之間的生存時間無顯著差異。Yonemura 等[17]進行的多中心臨床研究以評估D2+PAND 是否可以使患者獲益，D2（135 例）手術后5年生存率為52.6%，D4（134 例）手術后5年生存率為55.0%，D2 和D4 組之間的生存率差異無統計學意義（P=0.801），且D4 組的手術風險更高。因此不建議對可治愈的晚期胃癌患者進行預防性D4 手術。有研究評估D2+PALD 對胃癌的生存益處，D2+PALD 組的3年和5年總生存率分別為73.2%和65.8%，D2 組分別為73.2%和66.1%，差異無統計學意義[11]。因此，對進展期胃癌不建議使用常規(guī)的D2+PAND。

另有一些回顧性研究得出了相反的結論。Tokunaga 等[18]的回顧性研究分析178 例病理明確PALN轉移胃癌患者行D2+PAND 手術后的資料，報告了病理陽性淋巴結個數≤15 枚且大體分型為4 型以外的患者的5年生存率高達28.6%。該研究認為在特定患者中由受過專業(yè)訓練的外科醫(yī)生進行治療性D2+手術具有一定價值。Zhang 等[19]的研究將165 例明確有1～3 枚淋巴結轉移的患者分為PAND 組（72 例）和非PAND 組（93 例），結果顯示5年生存率PAND組相比非PAND 組有較大提高（43.7%vs.31.8%，P=0.04）。Ozmen 等[20]的研究顯示對于進展期（ⅢA～ⅢB）胃癌患者，D2+PAND 的生存率優(yōu)于D2 手術，且不會增加術后發(fā)病率和死亡率。《日本胃癌治療指南》第4 版（2014）指出：在無遠處轉移時，對于PALN 轉移局限于No.16a2、No.16b1 的患者，行治療性D2+PAND 可使患者生存獲益[21]。因此胃癌伴PALN 轉移患者是否行D2+PAND 仍存在爭議，需要進一步的研究來確定其能否使患者生存獲益。各項針對腹主動脈旁淋巴清掃療效的臨床試驗結果見表1。

表1 腹主動脈旁淋巴清掃臨床試驗結果

4 多模式治療時代下術前新輔助化療聯合PAND 的價值

近年來有研究證實，對局限性PALN 轉移胃癌患者術前行新輔助化療，再行D2+PAND 可獲得較好預后。目前對于PALN 清掃普遍認為，預防性清掃并不能改善患者生存；對于不存在遠處轉移等非治愈性因素的PALN 可疑轉移的胃癌患者，應行新輔助化療，化療有效患者可行D2+PAND 以期獲得R0 切除并改善生存。日本第5 版胃癌指南也做出調整，提出對單純No.16a2/b1 組淋巴結轉移的胃癌患者，推薦術前新輔助化療聯合PAND 手術綜合治療方案[24]。

為評估胃癌廣泛淋巴結轉移（extensive lymph node metastasis，ELM）患者術前化療后D2+PAND 的治療效果，日本臨床腫瘤學組(Japanese Clinical Oncology Group,JCOG ) 自2000年以來進行了3 次Ⅱ期臨床試驗（JCOG0001、JCOG0405 和JCOG1002）。以評估術前化學療法聯合D2+PAND 對ELM 胃癌的療效和安全性。JCOG0001 試驗中，在2000年8月至2003年5月間共招募了55 例病理確診為腺癌，伴有廣泛區(qū)域淋巴結轉移和PALN 轉移，無遠傳轉移的胃癌患者。所有患者均接受了伊立替康聯合順鉑的術前化療，2 至3 個周期后經評估進行D2+PAND 的胃切除術。3年生存率可達27%。該試驗因3 例與治療相關的死亡于2003年終止，死亡率＞5%[25]。隨后，在2005年2月至2007年6月，有53 例符合要求的胃癌患者進入JCOG0405 試驗中，該試驗的入組標準與JCOG0001 相似。在4 周為1 個周期療程的前3 周中，每日兩次口服S-1。順鉑（60 mg/m2）在每個周期的第8 天靜脈內輸注。同樣在2～3 個療程經評估后進行D2+PAND 的胃切除術，R0 切除率為82%。其結果顯示RR 為64.7%，3年生存率為58.8%，且嚴重不良反應的發(fā)生率低，未出現治療相關的死亡事件[26]?；谶@些Ⅱ期試驗結果，JCOG 認為術前S-1 加順鉑化療是晚期或復發(fā)性胃癌患者的標準治療方法。JCOG1002 研究是一項多機構Ⅱ期試驗。目的是評估術前多西他賽+順鉑+替吉奧（docetaxel+cisplatin+S-1,DCS）三聯化療方案用于ELM 胃癌的安全性和有效性[27]。在2011年7月至2013年5月之間，共招募53例患者，所有患者術前接受2 至3 個周期的三聯化療，在每個周期（3 周）第1 天靜脈滴注多西他賽（40 mg）和順鉑（60 mg/m2），第1 天至第14 天每天口服S-1（80 mg/m2），隨后休息1 周。經評估可行D2+手術前休息兩周，然后進行D2+PAND 胃切除術，術后1年口服S-1。主要研究終點是評估術前化療的危險比（risk ratio，RR）。在初步分析中，DCS 的RR（57.7%）低于JCOG0405 試驗中的雙重化療方案。病理RR為50.0%（26/52）。盡管DCS 療法可行，但不能產生足夠的RR。在所有患者中，其5年總生存率為54.9%（95%CI：40.3%～67.3%）。在44 例R0 切除的患者中，5年無復發(fā)生存率為47.7%（95%CI：32.5%～61.5%），生存率均未改善[28]。因此S-1 加順鉑新輔助化療后再行D2+PAND 可能是進展期胃癌的一種治療選擇。3項針對術前新輔助化療聯合腹主動脈旁淋巴清掃的Ⅱ期臨床試驗結果見表2。

表2 術前新輔助化療聯合腹主動脈旁淋巴清掃臨床試驗結果

國內的研究也同樣顯示出術前化療聯合手術治療胃癌伴PALN 轉移患者可使患者生存獲益。Wang等[29]進行的一項單臂Ⅱ期試驗顯示對于PALN 轉移的胃癌患者，卡培他濱和奧沙利鉑（XELOX）新輔助化療表現出良好的反應率和足夠的R0 切除率，且具有良好的安全性。該研究將48 例胃癌伴PALN 轉移患者進行每3 周一次XELOX 化療，兩個周期后根據化療反應酌情進行手術。結果顯示一線化療反應率為49.0%，臨床獲益反應率為85.1%。所有患者的中位無進展生存期和總生存期分別為10.0、29.8 個月。與非手術組相比，手術組患者具有更好的生存結局。魏晟宏等[30]回顧性分析25 例術前奧沙利鉑聯合替吉奧（SOX）化療后行D2+PAND 的患者資料，長期隨訪結果顯示25 例患者中位無進展生存期和總生存期分別為20、29 個月。3年總生存率和無疾病進展生存率分別為48%和38%。術前新輔助化療聯合手術的綜合治療可以明顯改善此類患者的預后，但術前化療用何方案，化療后能否手術等問題仍需進一步探究。

5 結語與展望

臨床上PALN 腫大的病例通常作為ELM 胃癌處理。胃癌伴PALN 轉移的標準治療方法尚未確定。3項針對術前新輔助化療聯合腹主動脈旁淋巴清掃的Ⅱ期臨床試驗結果表明，S-1 加順鉑新輔助化療后再行手術切除加PAND 可能是治療進展期胃癌的一種治療選擇。但許多臨床問題仍未解決，包括診斷的準確性，最佳治療方案，淋巴結清掃范圍等。諸多相關研究的結果顯示并不一致，這可能是由于缺乏大樣本、多中心的臨床研究和使用的技術、標準化方法及樣本量的差異所導致。需要更深入的研究去探索胃癌PALN 的引流途徑，明確PAND 的準確預測因素、以進一步的證據和前瞻性臨床試驗來建立胃癌伴PALN 轉移的最佳策略，制定標準的治療方式，使胃癌伴PAND 患者獲得最大的生存收益。