COVID-19合并腫瘤患者的免疫狀態(tài)及治療策略*

田坤 劉雅婷 張蓓 王濤 陳天星 裴霞霞 綜述 宋飛雪 審校

2019冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）自2019年爆發(fā)以來，因其高度的傳染性和致病性已成為嚴(yán)重威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生事件。全球的臨床數(shù)據(jù)表明腫瘤患者是2019 新型冠狀病毒大流行背景下的高危人群，了解這部分患者的免疫狀態(tài)是進(jìn)行合理治療的前提，如何調(diào)整抗腫瘤治療方案也是臨床醫(yī)生最關(guān)心的實際問題。本文從免疫和治療兩方面入手，總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，為腫瘤合并新冠患者的治療提供參考。

1 COVID-19 的臨床特征及流行病學(xué)特征

COVID-19 是由新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起的急性呼吸道傳染病。主要臨床癥狀和體征包括發(fā)燒、干咳、肌肉疼痛、腹痛、腹瀉、嗅覺喪失、呼吸困難等。絕多大數(shù)患者癥狀輕微，但少部分感染者會出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、敗血癥、感染性休克、多器官功能衰竭導(dǎo)致死亡[1]。SARS-CoV-2屬于單鏈RNA 病毒，大小為120～160 納米，棘突蛋白（spinous process protein，后簡稱S 蛋白）是其重要的結(jié)構(gòu)，起到識別血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2），侵入細(xì)胞及刺激免疫的作用。迄今為止S 蛋白共發(fā)生過5 次重要的突變，分別被WHO 命名為α、β、γ、δ、Omicron，每一次突變都意味著S 蛋白抗原結(jié)構(gòu)的改變，使得記憶性免疫應(yīng)答效應(yīng)減弱從而導(dǎo)致全球大流行[2]。截止2022年3月29日，全球共確診4.79 億人，死亡612 萬例，中國確診453 469 例，死亡12 911 例[3]。男性、老年、合并其他基礎(chǔ)性疾病、肥胖、免疫缺陷是COVID-19 的高危因素，意味著更高的感染率及病死率。

2 COVID-19 合并腫瘤患者的流行病學(xué)

腫瘤患者占全部感染者的2%，最常見年齡組為76～85 歲（36.5%），59.5%為男性，其中實體瘤占59%，淋巴瘤和白血病分別占17.5%和11%，54%的患者處于腫瘤活動期。原始毒株流行期間，腫瘤合并新冠患者有著更高的ICU 入住率（12.6%vs.7.1%）和病死率（16.6%vs.5.4%）。腫瘤類型、活動期腫瘤或更晚的腫瘤分期是COVID-19 高病死率的危險因素。此外，COVID-19 可導(dǎo)致嗅覺喪失、疲勞、肺功能惡化、永久性腦萎縮等遠(yuǎn)期后遺癥，這些對腫瘤患者的長期生存有無影響有待進(jìn)一步的觀察[4-5]。腫瘤疾病本身及抗腫瘤治療是導(dǎo)致COVID-19 發(fā)病率及病死率高的重要原因。比如，周期性的放化療增加了COVID-19 的感染風(fēng)險；ACE2 和跨膜絲氨酸蛋白酶 (transmembrane protease serines,TMPRSS)被認(rèn)為是SARSCoV-2 感染細(xì)胞必須的靶點，在多種腫瘤中呈高表達(dá)；此外，腫瘤患者常伴有免疫失衡、營養(yǎng)狀態(tài)差、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、解剖結(jié)構(gòu)（如鼻黏膜）的破壞、脾臟功能不全等情況，這些都導(dǎo)致腫瘤患者更易感染SARS-CoV-2，并增加COVID-19 相關(guān)病死率[6]。

3 COVID-19 合并腫瘤患者的免疫狀態(tài)

3.1 先天性免疫應(yīng)答

COVID-19 的臨床癥狀及致病性主要取決于免疫系統(tǒng)和SARS-CoV-2 的相互作用。病毒感染后的最初幾個小時和幾天里對病毒的免疫反應(yīng)始于先天免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。這些細(xì)胞通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）識別病毒在復(fù)制過程中產(chǎn)生的堆積核酸序列，即主要病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns,PAMP）和組織或細(xì)胞受到損傷等因素刺激后釋放的物質(zhì)，即損傷相關(guān)分子模式（damageassociated molecular pattern，DAMP）發(fā)揮作用。免疫細(xì)胞被激活后產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，如IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-11 和趨化因子等直接發(fā)揮抗病毒效應(yīng)并激活下游的免疫反應(yīng)。此外，NK 細(xì)胞可以通過不依賴主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）的自然殺傷作用直接殺死受SARS-CoV-2 感染的細(xì)胞[7-8]。大多數(shù)感染SARS-CoV-2 的患者可以通過正常的免疫反應(yīng)清除病毒并且不會造成肺或其他臟器的繼發(fā)免疫損傷，受感染的細(xì)胞會被殺死或繼發(fā)凋亡。

研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 患者的疾病嚴(yán)重程度與病毒載量并不呈正比，而與免疫失衡、高水平的干擾素和細(xì)胞因子持續(xù)釋放關(guān)系密切。除去治療因素，實體瘤患者在急性感染期各項細(xì)胞因子水平與正常人群并無太大差異，但血液系統(tǒng)腫瘤在急性感染期IFN-γ、IL-18、IL-6、IL-10、TNF-α 顯著升高，而這些細(xì)胞因子的上調(diào)也是COVID-19 預(yù)后不良的標(biāo)志[9]。接受免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）或嵌合抗原受體T 細(xì)胞治療（chimeric antigen receptor Tcell immunotherapy，CAR-T）的患者，免疫性肺炎是最常見的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE），可導(dǎo)致大量IFN-γ、TNF-α、集落刺激因子和IL-2 釋放，當(dāng)疊加COVID-19 感染時這種反應(yīng)更加強(qiáng)烈。綜上所述，腫瘤本身或治療因素均可引起循環(huán)細(xì)胞因子持續(xù)升高，最終導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴，繼發(fā)肺、脾、心臟、淋巴結(jié)、腎臟等多器官細(xì)胞因子廣泛浸潤，進(jìn)而引起急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克、多器官功能障礙綜合征等嚴(yán)重問題，增加患者死亡率[10]。此外，免疫治療可以上調(diào)IFN-γ 的表達(dá)，而上調(diào)的IFN-γ 又可使血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme,ACE2 ) 表達(dá)增加，導(dǎo)致接受免疫治療的患者更易感染SARS-CoV-2[11]。

3.2 適應(yīng)性免疫應(yīng)答

病毒與細(xì)胞融合后，病毒基因組開始復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，當(dāng)受感染細(xì)胞存活時，會激活第二道防線，即適應(yīng)性免疫應(yīng)答。適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)生在先天性免疫應(yīng)答幾天后，主要包括B 細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。

3.2.1 體液免疫 B 細(xì)胞表面的RIG-I 樣受體和Toll 樣受體可識別感染細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的RNA 病毒抗原，激活核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）擴(kuò)大免疫反應(yīng)的級別。激活的B 細(xì)胞最初產(chǎn)生IgM 和IgA 抗體，然后是IgG，一般在感染后2～5 周可被檢測到，而最新的Omicron 變異株抗體檢出時間僅需3～5 天[12]。Bange 等[13]研究發(fā)現(xiàn)與非腫瘤患者相比，腫瘤患者的SARS-CoV-2 特異性IgG 和IgM 抗體顯著降低，血液系統(tǒng)腫瘤IgM 和IgG 水平更是低于0.48 a.u.的陽性臨界值，而實體瘤IgG 和IgM 抗體水平與非腫瘤患者相比基本沒有差異。Fendler 等[14]研究了118 例COVID-19 合并腫瘤患者，83%（74/89）的患者檢測到S 蛋白抗體，但血液系統(tǒng)腫瘤S 蛋白抗體血清轉(zhuǎn)化率要低于實體瘤（P=0.000 2）。隨后研究發(fā)現(xiàn)，S 蛋白抗體陽性的患者中有95%（88/93）檢測到中和抗體(neutralizing antibodies,NAbs)，但血液系統(tǒng)腫瘤NAbs 的陽性率低于實體瘤，而且5 例淋巴瘤患者在給予抗CD20 治療后未檢測到NAbs。此外，NAbs在COVID-19 的不同亞型中陽性率也有不同，α 亞型為79% (89/112)、β 亞型為69% (77/112)、δ 亞型為65% (73/112)，表明越后期的變異株NAbs 的表達(dá)陽性率越低。雖然腫瘤患者NAbs 可以維持329 天，但有35% 的患者之前感染過α 亞型并產(chǎn)生相應(yīng)的NAbs 卻不能對δ 亞型發(fā)揮免疫效應(yīng)，提示早期毒株所產(chǎn)生的NAbs 對后期的變異株只能發(fā)揮部分交叉保護(hù)作用?？偨Y(jié)一下腫瘤患者在感染COVID-19 后的體液免疫特點：絕大多數(shù)腫瘤患者在感染SARS-CoV-2 或接種疫苗后都能產(chǎn)生SARS-CoV-2 特異性抗體；實體瘤S 蛋白抗體和NAbs 與正常人群基本沒有差別，但血液系統(tǒng)腫瘤S 蛋白抗體和NAbs 顯著降低，特別是接受抗CD20 藥物的患者沒有檢測到NAbs 表達(dá)；血液系統(tǒng)腫瘤患者血清轉(zhuǎn)化率降低，體液免疫功能受限，從而導(dǎo)致更高的病死率，這一點在之前的流行病學(xué)研究里已被證實；腫瘤患者可以獲得長久的記憶免疫能力，但隨著時間的推移和病毒的變異，這種能力在持續(xù)減弱，需要不斷的注射疫苗維護(hù)記憶免疫功能[6]。

3.2.2 細(xì)胞免疫 COVID-19 感染后效應(yīng)T 細(xì)胞被激活，CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞大量增殖活化。CD4+T 細(xì)胞通過產(chǎn)生不同類型的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞的活性，控制免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱。CD8+T 細(xì)胞直接殺死受感染的細(xì)胞并阻止病毒進(jìn)一步傳播[15]。Fendler 等[14]研究發(fā)現(xiàn)COVID-19 合并腫瘤患者中有77%（77/100）CD4+T 細(xì)胞陽性，49%（49/100）CD8+T 細(xì)胞陽性。CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞在實體瘤中的占比為81% 和58%，血液系統(tǒng)腫瘤中的占比為51% 和42%。另外，接受抗CD20、化療或BTK 抑制劑治療的淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和白血病患者在急性感染期CD4+T 細(xì)胞的下降速度遠(yuǎn)高于CD8+T 細(xì)胞的下降速度，而SARS-COV-2 特異性CD8+T 細(xì)胞卻高于實體癌患者。以上試驗表明急性感染期IFN-γ、IL-18、IL-6、IL-10、TNF-α等細(xì)胞因子大量釋放，升高的細(xì)胞因子導(dǎo)致CD4+T 細(xì)胞快速消耗，當(dāng)CD4+T 細(xì)胞消耗到一定程度時，機(jī)體通過代償性升高CD8+T 細(xì)胞提高病毒清除率，這種現(xiàn)象在血液系統(tǒng)腫瘤或體液免疫受限的情況下更為常見，但腫瘤患者細(xì)胞免疫儲備不足，淋巴細(xì)胞消耗的速度遠(yuǎn)大于清理病毒的速度，最終淋巴細(xì)胞消耗殆盡，導(dǎo)致輕癥COVID-19 向重癥轉(zhuǎn)化。而且這種代償也會損傷CD8+T 細(xì)胞的記憶分化功能，造成長期的免疫受損[16]。

4 影響感染患者抗腫瘤治療因素

4.1 疫苗

接種疫苗是降低COVID-19 患者病死率最重要的手段之一。給予初級疫苗接種后（通常為間隔28天的兩針）正常人群的疫苗效力（vaccine efficacy,VE）為94%，但腫瘤患者VE 降至62%～72%。腫瘤患者完成初級疫苗接種后S 蛋白特異性IgG 陽性率為73%，但血液系統(tǒng)腫瘤血清轉(zhuǎn)化率顯著低于實體瘤（65%vs.94%,P＜0.000 1）?；煛⒖笴D20 藥物、抗CD38 藥物、BTK 抑制劑、B 細(xì)胞成熟抗原靶向治療、CAR-T、BCL2 抑制劑、異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）和羥基脲等都會降低患者血清轉(zhuǎn)化率，使得VE 減弱，而手術(shù)、ICIs、內(nèi)分泌治療、放療等其他治療手段不影響疫苗效力[17-18]。最新研究發(fā)現(xiàn)，初級疫苗接種對Omicron 變異株的保護(hù)力在變?nèi)酰菀装l(fā)生免疫逃逸造成突破性感染，第三針加強(qiáng)免疫后可使80歲以上年齡組的死亡率降低4.1 倍[19]。腫瘤患者免疫力差，第三針加強(qiáng)免疫更為重要，Zeng 等[20]發(fā)現(xiàn)腫瘤患者在接種完第三針疫苗后，Omicron 特異性NAbs檢出率可由47.8%提升至88.9%。

疫苗最常見的局部不良反應(yīng)為注射周圍肌肉疼痛（63%）、腫脹（9%），全身不良反應(yīng)包括肌肉疼痛（34%）、疲勞（34%）、頭痛發(fā)熱（10%）、寒戰(zhàn)（10%）和胃腸道癥狀（10%）。有14.5%～53%的乳腺癌患者在接種疫苗后出現(xiàn)淋巴結(jié)增大的情況[21]。此外，疫苗接種對骨髓移植患者移植物抗宿主反應(yīng)有一定影響[22]。

綜上所述，疫苗接種是降低腫瘤患者COVID-19相關(guān)病死率的重要措施；實體瘤患者接種疫苗后的免疫效力同正常人群相似，血液系統(tǒng)腫瘤接種疫苗后的血清轉(zhuǎn)化率要低于實體瘤；化療、CD20 單抗、抗CD38 藥物、BTK 抑制劑、B 細(xì)胞成熟抗原靶向治療、CAR-T、BCL2 抑制劑、HSCT 和羥基脲等治療可以降低疫苗效力，而ICIs、內(nèi)分泌治療、放療等其他治療手段不影響疫苗效力；隨著時間的推移及病毒的變異，腫瘤患者需要接種第三針甚至第四針來維持長久的免疫應(yīng)答，后續(xù)的免疫接種最好使用其他技術(shù)路線的疫苗；疫苗接種的總體不良反應(yīng)可控，具有良好的收益風(fēng)險比。關(guān)于疫苗接種的時間點，本文參考國內(nèi)外文獻(xiàn)[23]建議見表1。

4.2 免疫檢查點抑制劑

目前關(guān)于COVID-19 合并腫瘤患者使用ICIs 的安全性尚有爭議，一些臨床研究做了這方面的探討。有些研究者認(rèn)為ICIs 上調(diào)炎性細(xì)胞因子表達(dá)從而過度激活CD8+T 細(xì)胞導(dǎo)致T 細(xì)胞衰竭。比如，Robilotti等[24]對423 例COVID-19 合并腫瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，ICIs 治療是COVID-19 的獨立預(yù)測因子，接受ICIs 患者的死亡風(fēng)險是未接受ICIs 患者的2.74 倍（P=0.004），亞組分析發(fā)現(xiàn)肺癌接受ICIs 治療后發(fā)生嚴(yán)重呼吸道癥狀的幾率更高，從而得出結(jié)論：ICIs 觸發(fā)的T 細(xì)胞過度活化促進(jìn)了ARDS 的發(fā)生（432 例患者中僅有31 例接受了ICIs 治療，該試驗存在樣本量過少的問題）。然而，有些研究結(jié)果表明使用ICIs 藥物并沒有增加患者死亡率，甚至有研究提出ICIs 可以恢復(fù)COVID-19 患者細(xì)胞介導(dǎo)免疫活性，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對病毒抗原的反應(yīng)。Sabbatino 等[25]研究發(fā)現(xiàn)感染SARS-CoV-2 的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、γδ T 細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞可上調(diào)PD-L1 表達(dá)，提出在新冠病毒急性感染期使用ICIs 藥物具有潛在的抗病毒作用。Yazaki 等[26]通過對2019 新型冠狀病毒流行期間489 例腫瘤患者研究發(fā)現(xiàn)，接受ICIs 治療的腫瘤患者SARSCoV-2 特異性IgG 和IgM 水平顯著高于未接受ICIs治療的患者（P=0.02）。Yatim 等[27]將黑色素瘤患者按是否使用ICIs 分為兩組，研究發(fā)現(xiàn)兩組之間TNF-α、IL-6 和IFN-α 未見明顯差別，還發(fā)現(xiàn)ICIs 增強(qiáng)了急性感染期抗原特異性T 細(xì)胞反應(yīng)并且在恢復(fù)期促進(jìn)了記憶型CD8+T 細(xì)胞的擴(kuò)增。針對兩種截然不同的看法，一些大樣本的臨床研究無疑更有說服力，Tan 等[28]通過大數(shù)據(jù)分析了17 545 例COVID-19 合并腫瘤患者ICIs 用藥的情況，將228 例行ICIs 治療與456 例未接受ICIs 治療的患者按1:2 配對，兩組之間其他臨床特征無差異，30 天死亡率分別為12.7%和14.9%（P=0.235），總體死亡率分別為22.4%和22.4%（P=1.000），住院率分別為38.6% 和39.0%（P=0.912），急診率分別為16.7% 和14.7%（P=0.500），兩組之間總生存時間也相似（P=0.522 3），說明ICIs 藥物并沒有增加這類患者的病死率，但遺憾的是這篇文章沒有就ICIs 的具體用藥方案及并發(fā)癥情況進(jìn)行分組討論。

基于以上臨床研究可以得到以下結(jié)論：1）大樣本臨床數(shù)據(jù)表明ICIs 藥物并沒有增加患者死亡率；2）ICIs 藥物對COVID-19 有潛在的治療價值；3）對肺癌、發(fā)生過 irAE、有呼吸道基礎(chǔ)疾病、COVID-19 急性感染期的患者，ICIs 可能會加重這類人群的癥狀，甚至誘發(fā)ARDS。因此，針對特定人群可以制定一些具體的策略，比如，對于達(dá)到完全緩解或完全緩解后維持治療的患者及早停藥；禁止對具有危險因素，如發(fā)生過irAE、有嚴(yán)重呼吸道基礎(chǔ)疾病、COVID-19 急性感染期的患者使用ICIs；每個化療周期復(fù)查中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、白介素等免疫指標(biāo)，制定一套相應(yīng)的評分標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)用藥；改變用藥劑量和用藥周期，調(diào)整原來3 周的治療方案為6 周一次[29]。希望臨床醫(yī)生對COVID-19 合并腫瘤患者進(jìn)行ICIs 治療風(fēng)險收益評估，注重個體差異化治療，結(jié)合患者免疫狀態(tài)調(diào)整用藥的周期或劑量，而不是簡單地選擇用或者不用。

5 結(jié)語

腫瘤患者感染2019 新型冠狀病毒后的免疫狀態(tài)可以歸納為兩個方面，一方面是各類細(xì)胞因子不受調(diào)節(jié)的過度釋放，另一方面是體液免疫和細(xì)胞免疫的后繼無力，這兩點是腫瘤患者感染新冠后高死亡率的根本原因。而且腫瘤和COVID-19 兩種疾病有著相似的免疫應(yīng)答過程，比如均可引起細(xì)胞因子的過度釋放、激活NF-κB 通路、抑制細(xì)胞免疫功能等等，那么SARS-CoV-2 對腫瘤有無促進(jìn)作用，就像HPV 病毒可以誘導(dǎo)宮頸癌、EB 病毒可以誘導(dǎo)伯基特淋巴瘤或鼻咽癌，當(dāng)然這些猜想需要更進(jìn)一步研究確認(rèn)。本文對臨床醫(yī)師關(guān)心的治療策略給出了具體的建議，比如疫苗接種是預(yù)防COVID-19 感染，降低死亡率的重要手段，但需要掌握接種時機(jī)；ICIs 治療不會增加COVID-19 相關(guān)死亡率。現(xiàn)階段還沒有針對腫瘤合并新冠患者的治療指南，相關(guān)的研究也比較少，希望未來有更多的研究關(guān)注此類患者群體。