利用人工智能預(yù)測(cè)癌癥的易感性、復(fù)發(fā)性和生存期*

高美虹 尚學(xué)群

（西北工業(yè)大學(xué)計(jì)算機(jī)學(xué)院，西安 710072）

癌癥具有較高的發(fā)病率和死亡率，是人類(lèi)健康的巨大威脅［1-3］。2018年，全世界大約有1 810萬(wàn)癌癥新生病例和960萬(wàn)癌癥死亡病例［2-3］。癌癥預(yù)后，是指根據(jù)病人當(dāng)前狀況對(duì)其治療結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)。癌癥預(yù)后分析可以有效避免過(guò)度治療及醫(yī)療資源的浪費(fèi)，為醫(yī)務(wù)人員及家屬進(jìn)行醫(yī)療決策提供科學(xué)依據(jù)。癌癥預(yù)后與基因突變相關(guān)，常見(jiàn)的癌癥預(yù)后相關(guān)的突變基因有TP53、KRAS、BRAF和PIK3CA等［4-7］。對(duì)癌癥預(yù)后相關(guān)的突變基因進(jìn)行分析，有助于癌癥預(yù)后研究，并可以為癌癥患者的治療提供一個(gè)參考。癌癥預(yù)后受多種臨床因素影響，如患者的性別、年齡及其腫瘤分期等［8-10］。常見(jiàn)的癌癥預(yù)后方法及相關(guān)問(wèn)題包括癌癥易感性預(yù)測(cè)、癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)和癌癥生存期預(yù)測(cè)。

隨著近年來(lái)電子計(jì)算機(jī)技術(shù)在醫(yī)療診斷中的應(yīng)用及測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，對(duì)癌癥的易感性、復(fù)發(fā)性及生存期進(jìn)行自動(dòng)化預(yù)測(cè)成為可能［11-14］。一系列開(kāi)源數(shù)據(jù)庫(kù)（如TCGA和GEO等）提供了大量醫(yī)療數(shù)據(jù)，創(chuàng)造了構(gòu)建計(jì)算模型以有效進(jìn)行癌癥預(yù)后的機(jī)會(huì)。醫(yī)療數(shù)據(jù)具有數(shù)據(jù)量大、模式復(fù)雜、個(gè)體表達(dá)特異等特點(diǎn)。機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以從一系列復(fù)雜的醫(yī)療數(shù)據(jù)集中挖掘重要的模式，極大推動(dòng)了醫(yī)療信息化發(fā)展，使得智慧醫(yī)療受到廣泛關(guān)注。癌癥患者作為智慧醫(yī)療的重要組成部分，對(duì)其進(jìn)行有效的智能預(yù)測(cè)十分必要。常見(jiàn)的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥預(yù)后方法及相關(guān)問(wèn)題包括：a.基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥易感性的預(yù)測(cè)，即用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)癌癥發(fā)生的可能性；b.基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥復(fù)發(fā)性的預(yù)測(cè)，即用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)癌癥復(fù)發(fā)的可能性；c.基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥生存期的預(yù)測(cè)，即用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)癌癥的生存結(jié)果。常用的癌癥預(yù)后相關(guān)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法包括COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸、隨機(jī)生存森林（RSF）、LASSO回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)（BN）、支持向量機(jī)（SVM）和決策樹(shù)（DT）等［15-19］。機(jī)器學(xué)習(xí)方法已被廣泛應(yīng)用于癌癥預(yù)后研究中，其可以基于癌癥樣本數(shù)據(jù)得出有效和準(zhǔn)確的預(yù)后結(jié)論［17，20-26］。

本文重點(diǎn)對(duì)已有的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥預(yù)后方法進(jìn)行綜述。第1節(jié)對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)方法與癌癥預(yù)后進(jìn)行了概述，包括癌癥預(yù)后分析、相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)方法及機(jī)器學(xué)習(xí)在癌癥預(yù)后中的應(yīng)用。第2～4節(jié)對(duì)基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥預(yù)后方法進(jìn)行了詳細(xì)分析，統(tǒng)計(jì)了近20年來(lái)基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法的癌癥預(yù)后相關(guān)研究，并對(duì)常用的癌癥預(yù)后分析方法進(jìn)行了比較。第5節(jié)對(duì)全文進(jìn)行了總結(jié)，并對(duì)未來(lái)值得關(guān)注的研究方向進(jìn)行初步探討。

1 機(jī)器學(xué)習(xí)與癌癥預(yù)后

機(jī)器學(xué)習(xí)方法與癌癥預(yù)后的關(guān)系如圖1所示，其可以基于回歸分析方法、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析方法、SVM分析方法及一些常用的機(jī)器學(xué)習(xí)方法，對(duì)癌癥患者的mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)、lncRNA表達(dá)數(shù)據(jù)、miRNA表達(dá)數(shù)據(jù)及DNA甲基化數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，構(gòu)建預(yù)后模型，獲得癌癥患者的易感性、復(fù)發(fā)性及生存期相關(guān)的預(yù)后情況。下面分別對(duì)癌癥預(yù)后、機(jī)器學(xué)習(xí)分析過(guò)程及預(yù)后相關(guān)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行詳細(xì)介紹。

Fig.1 Schematic diagram of cancer prognosis analysis based on machine learning圖1 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥預(yù)后分析示意圖

1.1 預(yù)后分析概述

癌癥預(yù)后分析可以對(duì)患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)患者的基因表達(dá)情況，將患者的預(yù)后情況分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)兩類(lèi)。圖2和圖3所示為癌癥預(yù)后分析的一個(gè)實(shí)例：首先，獲得癌癥樣本和癌旁樣本的分布情況（圖2），其中FC表示兩種樣本間基因表達(dá)值的倍數(shù)變化，F(xiàn)C越大則樣本間的表達(dá)差異越大，圖2a～c分別表示logFC的絕對(duì)值大于1、大于1.5及大于2時(shí)樣本表達(dá)量的聚類(lèi)結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)logFC的絕對(duì)值越大，聚類(lèi)效果越好；然后，對(duì)癌癥樣本和癌旁樣本的表達(dá)情況進(jìn)行分析，獲得差異表達(dá)的mRNA特征、lncRNA特征、miRNA特征及DNA甲基化特征等；最后，對(duì)這些特征在癌癥樣本中的表達(dá)情況進(jìn)一步分析，獲得癌癥樣本的預(yù)后情況（圖3），其中圖3a～c分別表示所有集合、訓(xùn)練集及測(cè)試集上癌癥樣本的預(yù)后情況，圖中紅線表示高預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的樣本生存時(shí)間分布，綠線表示低預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的樣本生存時(shí)間分布，可以發(fā)現(xiàn)基于表達(dá)值的預(yù)后分析在3個(gè)集合上都有著良好的預(yù)后效果。

Fig.2 Schematic diagram of the distribution of samples related to cancer survival prognosis圖2 癌癥生存期預(yù)后樣本分布示意圖

Fig.3 Schematic diagram of cancer prognosis results圖3 癌癥預(yù)后結(jié)果示意圖

1.1.1 癌癥預(yù)后分析

癌癥預(yù)后與基因突變相關(guān)，常見(jiàn)的癌癥預(yù)后相關(guān)的突變基因有TP53、KRAS、BRAF和PIK3CA等［4-7］。KRAS的突變與胰腺癌的預(yù)后有關(guān)，其是導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生的主要事件，且對(duì)胰腺癌的治療具有重要意義［4］。TP53的突變與乳腺癌和其他一些癌癥的不良預(yù)后有關(guān)，TP53突變的確切位置與疾病的產(chǎn)生有關(guān)，故TP53突變的位置可以為疾病的治療提供指導(dǎo)［5］；BRAF的突變與甲狀腺乳頭癌（PTC）的預(yù)后有關(guān)，其可以作為一個(gè)預(yù)測(cè)因子對(duì)PTC患者進(jìn)行生存風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)［6］；PIK3CA的突變與結(jié)腸癌的預(yù)后有關(guān)，在接受結(jié)腸癌切除術(shù)的患者中，具有PIK3CA突變患者的生存期較其他患者短［7］。綜上，基因突變與癌癥患者的預(yù)后情況相關(guān)，對(duì)癌癥預(yù)后相關(guān)的突變基因進(jìn)行分析，有助于癌癥預(yù)后研究，并可以為癌癥患者的治療提供一個(gè)參考。

癌癥預(yù)后受多種臨床因素影響，如患者的性別、年齡及其腫瘤分期等［8-10］。在性別方面，男性更容易患肺癌、肝癌和皮膚癌，而女性更容易患甲狀腺癌、乳腺癌和腎上腺皮質(zhì)癌［8］。在年齡方面，癌癥患者的存活率與其最初病理診斷時(shí)的年齡有關(guān)，某些類(lèi)型的癌癥更容易在較年輕的群體中發(fā)生，如腎上腺皮質(zhì)癌、宮頸癌、腦部低級(jí)別膠質(zhì)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、睪丸生殖細(xì)胞瘤和甲狀腺癌等［9-10］。在腫瘤分期方面，分期值越低，代表腫瘤處于越早期階段，預(yù)后情況越好；而分期值越高，則腫瘤處于越晚期階段，預(yù)后情況也會(huì)越差［8］。

1.1.2 預(yù)后分析類(lèi)型

隨著測(cè)序技術(shù)與計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)癌癥患者的預(yù)后情況進(jìn)行自動(dòng)化和個(gè)性化分析成為可能［11-14］。一系列開(kāi)源數(shù)據(jù)庫(kù)如TCGA和GEO等提供了大量醫(yī)療數(shù)據(jù)，這為人們提供了能構(gòu)建更強(qiáng)大、更準(zhǔn)確的模型以更有效預(yù)測(cè)癌癥的機(jī)會(huì)。醫(yī)療數(shù)據(jù)具有數(shù)據(jù)量大、模式復(fù)雜、個(gè)體表達(dá)特異等特點(diǎn)。機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以從一系列復(fù)雜的醫(yī)療數(shù)據(jù)集中挖掘重要的模式，極大推動(dòng)了醫(yī)療信息化發(fā)展，使得智慧醫(yī)療受到廣泛關(guān)注［27-31］。癌癥患者作為智慧醫(yī)療的重要組成部分，對(duì)其進(jìn)行有效的智能預(yù)測(cè)十分必要。常見(jiàn)的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥預(yù)后方法及相關(guān)問(wèn)題包括：

a.癌癥易感性的預(yù)測(cè)，即用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)癌癥發(fā)生的可能性（第2節(jié)）。對(duì)某些常見(jiàn)癌癥，如胃癌、肝癌、乳腺癌等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，得出癌癥易感性的高低，為癌癥的預(yù)防提供一個(gè)參考。

b.癌癥復(fù)發(fā)性的預(yù)測(cè)，即用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)癌癥復(fù)發(fā)的可能性（第3節(jié)）。對(duì)癌癥患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，得出癌癥復(fù)發(fā)性的高低，為癌癥的治療提供一個(gè)參考。

c.癌癥生存期的預(yù)測(cè)，即用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)癌癥的生存結(jié)果（第4節(jié)）。對(duì)癌癥患者的生存風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，得出癌癥患者生存風(fēng)險(xiǎn)的高低，為癌癥的治療提供一個(gè)參考。

1.1.3 預(yù)后分析數(shù)據(jù)集

a.TCGA數(shù)據(jù)集。TCGA是一個(gè)開(kāi)源的癌癥數(shù)據(jù)集，包括level 1、level 2數(shù)據(jù)及l(fā)evel 3三種類(lèi)型的數(shù)據(jù)。level 1和level 2數(shù)據(jù)屬于測(cè)序數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)規(guī)模龐大、處理過(guò)程復(fù)雜且下載權(quán)限不易獲取；level 3數(shù)據(jù)屬于表達(dá)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)規(guī)模較小、處理過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單且可以免費(fèi)獲取。在基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法的預(yù)后分析中，用到的數(shù)據(jù)類(lèi)型以level 3數(shù)據(jù)居多。TCGA數(shù)據(jù)的下載地址為https://portal.gdc.cancer.gov/。

b.GEO數(shù)據(jù)集。GEO是一個(gè)開(kāi)源的功能基因組學(xué)數(shù)據(jù)集，收錄了序列數(shù)據(jù)和陣列數(shù)據(jù)兩種，其中序列數(shù)據(jù)通過(guò)測(cè)序獲得，數(shù)據(jù)規(guī)模龐大、處理過(guò)程復(fù)雜且下載權(quán)限不易獲取，而陣列數(shù)據(jù)通過(guò)基因芯片獲得，數(shù)據(jù)規(guī)模較小、處理過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單且容易獲取。在預(yù)后分析中，GEO數(shù)據(jù)可以作為T(mén)CGA數(shù)據(jù)的外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，對(duì)預(yù)后模型進(jìn)行有效性驗(yàn)證。GEO數(shù)據(jù)的下載地址為https://portal.gdc.cancer.gov/。

c.UCSC Xena數(shù)據(jù)集。UCSC Xena是一個(gè)開(kāi)源的癌癥全基因組數(shù)據(jù)集，收錄了眾多數(shù)據(jù)集中的數(shù)據(jù)，包括TCGA、GETx以及target等，并對(duì)其進(jìn)行了預(yù)處理。UCSC Xena數(shù)據(jù)集中的數(shù)據(jù)以表達(dá)數(shù)據(jù)為主，數(shù)據(jù)規(guī)模較小且處理過(guò)程簡(jiǎn)單。在預(yù)后分析中，UCSC Xena數(shù)據(jù)可以作為T(mén)CGA數(shù)據(jù)的外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，對(duì)預(yù)后模型進(jìn)行有效性驗(yàn)證。UCSC Xena數(shù)據(jù)集的下載地址為http://xena.ucsc.edu/。

d.GENCODE數(shù)據(jù)集。GENCODE是一個(gè)開(kāi)源的基因注釋數(shù)據(jù)集，收錄了人類(lèi)和小鼠的基因注釋信息，在提取癌癥患者的表達(dá)數(shù)據(jù)時(shí)需要用到此類(lèi)信息。例如，在進(jìn)行TCGA樣本的mRNA和lncRNA表達(dá)數(shù)據(jù)提取時(shí)，選擇的是GENCODE中的v19注釋數(shù)據(jù)，這是由TCGA數(shù)據(jù)注釋時(shí)的版本信息所決定的。GENCODE數(shù)據(jù)集的下載地址為https://www.gencodegenes.org/。

1.2 機(jī)器學(xué)習(xí)分析過(guò)程概述

機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）是人工智能的一個(gè)重要分支，它可以對(duì)已有的樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，從而得出推理的結(jié)論［32-34］。ML過(guò)程包括兩個(gè)階段：第一階段是學(xué)習(xí)階段，根據(jù)給定數(shù)據(jù)集對(duì)系統(tǒng)中的未知依賴(lài)關(guān)系進(jìn)行估計(jì)；第二階段是推理階段，根據(jù)預(yù)測(cè)的依賴(lài)關(guān)系對(duì)系統(tǒng)的輸出進(jìn)行估計(jì)。ML方法分為有監(jiān)督學(xué)習(xí)和無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)兩種，有監(jiān)督學(xué)習(xí)方法的輸入數(shù)據(jù)包含標(biāo)簽，而無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)方法的輸入數(shù)據(jù)不包含標(biāo)簽。ML的目標(biāo)是生成一個(gè)用于預(yù)測(cè)、分類(lèi)、評(píng)估及其他類(lèi)似任務(wù)的模型。模型生成前，需要進(jìn)行數(shù)據(jù)集劃分。模型生成后，需要進(jìn)行性能評(píng)估與誤差分析。

數(shù)據(jù)集劃分過(guò)程中應(yīng)保證訓(xùn)練集和測(cè)試集的樣本足夠大且相互獨(dú)立，測(cè)試集的標(biāo)簽信息已知。常用數(shù)據(jù)集劃分方法包括：a.留出法，將數(shù)據(jù)集劃分為兩個(gè)互斥且分布盡量一致的集合；b.隨機(jī)抽樣法，將留出法重復(fù)多次，隨機(jī)選擇訓(xùn)練樣例和測(cè)試樣例；c.交叉驗(yàn)證法，將數(shù)據(jù)集劃分為k個(gè)互斥的集合；d.自助法，從數(shù)據(jù)集中有放回采樣m次，獲得包含m個(gè)樣本的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，那些未被抽到的數(shù)據(jù)作為測(cè)試集。

性能評(píng)估需確定以下幾個(gè)參數(shù)：TP，實(shí)際情況與預(yù)后結(jié)果均為正樣本；TN，實(shí)際為正樣本，預(yù)后結(jié)果為負(fù)樣本；FP，實(shí)際為負(fù)樣本，預(yù)后結(jié)果為正樣本；FN，實(shí)際情況與預(yù)后結(jié)果均為負(fù)樣本。根據(jù)以上4個(gè)參數(shù)，可以得到下面的性能評(píng)估指標(biāo)：

a.TPR，即真陽(yáng)性率，也叫靈敏度，用于評(píng)估預(yù)測(cè)出的正樣本占所有正樣本的比例，定義如下：

b.FPR，即假陽(yáng)性率，用于評(píng)估預(yù)測(cè)出的正樣本占所有負(fù)樣本的比例，定義如下：

c.TNR，即真陰性率，也叫特異性，用于評(píng)估預(yù)測(cè)出的負(fù)樣本占所有負(fù)樣本的比例，定義如下：

d.ACC，即準(zhǔn)確度，用于評(píng)估正確分類(lèi)的樣本數(shù)與總樣本數(shù)的比值，定義如下：

e.AUC，用于評(píng)估ROC曲線下的面積，ROC曲線的橫縱坐標(biāo)分別為FPR和TPR。

ML在生成分類(lèi)模型時(shí)，會(huì)產(chǎn)生訓(xùn)練和泛化兩種錯(cuò)誤，訓(xùn)練錯(cuò)誤是指訓(xùn)練集上的誤分類(lèi)錯(cuò)誤，而泛化錯(cuò)誤是指測(cè)試集上的預(yù)期錯(cuò)誤。ML中常用的泛化誤差分析方法為偏差-方差分解法，即將泛化誤差分解為偏差、方差、噪聲之和，對(duì)這3種誤差分別進(jìn)行估計(jì)。

1.3 機(jī)器學(xué)習(xí)分析方法概述

ML方法可以從一系列復(fù)雜的數(shù)據(jù)集中挖掘重要的模式，在預(yù)后分析中發(fā)揮著重要作用，以下對(duì)幾個(gè)常用預(yù)后相關(guān)的ML分析方法進(jìn)行介紹。

1.3.1 回歸分析方法

預(yù)后相關(guān)的回歸分析方法包括COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析和LASSO回歸分析等［35-36］。COX回歸以癌癥患者的生存時(shí)間和生存狀態(tài)為預(yù)后變量，分析預(yù)后特征對(duì)患者預(yù)后變量的影響。LASSO回歸是一種常用的正則化回歸方法，通過(guò)構(gòu)造一個(gè)懲罰函數(shù)來(lái)對(duì)患者的預(yù)后情況進(jìn)行有效篩選，得到更為精煉的預(yù)后特征，從而對(duì)癌癥患者的預(yù)后情況進(jìn)行準(zhǔn)確判斷［37］。

COX回歸分析又分為單因素COX回歸分析和多因素COX回歸分析，單因素COX回歸用于確定單個(gè)預(yù)后特征對(duì)預(yù)后變量的影響，多因素COX回歸用于確定多個(gè)預(yù)后特征協(xié)同作用對(duì)預(yù)后變量產(chǎn)生的影響。預(yù)后相關(guān)的COX回歸分析過(guò)程包括：a.對(duì)癌癥數(shù)據(jù)進(jìn)行初步分析，獲得各個(gè)特征的表達(dá)值；b.用偏似然函數(shù)對(duì)預(yù)后特征進(jìn)行參數(shù)估計(jì)；c.用Wald檢驗(yàn)方法進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，獲得顯著的預(yù)后特征；d.根據(jù)預(yù)后特征及對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后模型，并用KM方法對(duì)模型的預(yù)后能力進(jìn)行評(píng)估。

LASSO回歸分析用以減小模型的過(guò)擬合。由方差權(quán)衡可知，建立回歸模型時(shí)的一個(gè)重要的任務(wù)是進(jìn)行變量選擇。傳統(tǒng)的變量選擇方法存在靈活性差且模型方差高的缺點(diǎn)，基于正則化回歸的LASSO回歸方法應(yīng)運(yùn)而生。預(yù)后相關(guān)的LASSO回歸分析過(guò)程包括：a.獲得預(yù)后特征的表達(dá)值；b.加入正則項(xiàng)對(duì)預(yù)后特征進(jìn)行回歸懲罰；c.將冗余預(yù)后變量的系數(shù)變?yōu)?；d.篩選回歸系數(shù)不為0的特征進(jìn)行預(yù)后分析。

1.3.2 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析方法

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是對(duì)生物神經(jīng)系統(tǒng)的交互反應(yīng)進(jìn)行模擬，由具有適應(yīng)性的簡(jiǎn)單單元組成廣泛并行的互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)各層之間通過(guò)權(quán)值連接，通過(guò)激活函數(shù)對(duì)輸出進(jìn)行控制。預(yù)后相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析方法包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）、深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）和自編碼器（autoencoder）等［38-42］。這些方法的輸入為預(yù)后屬性，通過(guò)權(quán)值矩陣和激活函數(shù)對(duì)預(yù)后屬性進(jìn)行處理，得到患者的預(yù)后結(jié)果并輸出。其基本結(jié)構(gòu)包括：a.輸入層，對(duì)預(yù)后特征進(jìn)行表示；b.權(quán)值矩陣，位于輸入層與隱藏層之間，對(duì)對(duì)預(yù)后特征進(jìn)行加權(quán)處理；c.激活函數(shù)，位于隱藏層與輸出層之間，用于計(jì)算并輸出最終的預(yù)后結(jié)果；d.輸出層，輸出癌癥的預(yù)后結(jié)果。

1.3.3 支持向量機(jī)分析方法

SVM根據(jù)患者的預(yù)后屬性對(duì)他們進(jìn)行分類(lèi)，最終將患者的預(yù)后結(jié)果分為預(yù)后好和預(yù)后差兩類(lèi)［43］。超平面被認(rèn)為是兩種預(yù)后結(jié)果間的決策邊界，兩種預(yù)后類(lèi)別處于超平面的兩側(cè)。對(duì)于線性可分的癌癥預(yù)后數(shù)據(jù)集來(lái)說(shuō)，這樣的超平面可能有很多個(gè)，但是使得幾何間隔最大的超平面是唯一的。預(yù)后相關(guān)的SVM分類(lèi)過(guò)程包括：a.獲得預(yù)后特征的表達(dá)值；b.訓(xùn)練獲得合適的超平面，將訓(xùn)練集中的樣本分為預(yù)后好和預(yù)后差兩類(lèi)；c.根據(jù)訓(xùn)練好的模型，對(duì)癌癥樣本進(jìn)行預(yù)后分析。

1.3.4 其他分析方法

決策樹(shù)（DT）方法、隨機(jī)森林（RF）方法、K近鄰（KNN）方法、半監(jiān)督學(xué)習(xí)的協(xié)同訓(xùn)練（SSL co-training）方法與相似網(wǎng)絡(luò)融合（SNF）方法也可用于癌癥預(yù)后分析［44-50］。DT方法根據(jù)預(yù)后屬性與節(jié)點(diǎn)分裂算法建立決策樹(shù)模型，預(yù)后結(jié)果由葉子節(jié)點(diǎn)的值確定。RF方法對(duì)多個(gè)DT的預(yù)后結(jié)果進(jìn)行集成，做出最終的預(yù)后判斷。KNN方法對(duì)離癌癥樣本最近的K個(gè)鄰居樣本的預(yù)后結(jié)果進(jìn)行分析，得出該樣本的預(yù)后結(jié)果。SSL co-training方法用有標(biāo)記預(yù)后樣本對(duì)無(wú)標(biāo)記預(yù)后樣本進(jìn)行標(biāo)記，得出其預(yù)后結(jié)果。SNF方法對(duì)不同的預(yù)后特征進(jìn)行計(jì)算并融合，獲得統(tǒng)一的相似性網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行預(yù)后分析。

2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥易感性預(yù)后

基于ML的癌癥易感性預(yù)測(cè)，是指用ML方法對(duì)某些常見(jiàn)癌癥，如胃癌、肝癌、乳腺癌等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，得出癌癥易感性的高低，為癌癥的預(yù)防提供一個(gè)參考。

2.1 機(jī)器學(xué)習(xí)與癌癥易感性預(yù)測(cè)

ML方法可以對(duì)癌癥的易感性進(jìn)行預(yù)測(cè)。某些常見(jiàn)的癌癥，如乳腺癌、胃癌和肝癌等在特定家族中有著較大的發(fā)病率［51-53］，有必要對(duì)這些癌癥的易感性進(jìn)行有效預(yù)測(cè)。癌癥易感性預(yù)測(cè)具有重要意義：a.有助于揭示癌癥的發(fā)生、發(fā)展及惡化機(jī)制［54］；b.有助于癌癥患者選擇恰當(dāng)?shù)闹委熉肪€及方法，如攜帶腫瘤易感基因的患者更容易在某些藥物的影響下發(fā)生第二腫瘤，所以應(yīng)盡量避免這類(lèi)藥物的使用［55］；c.有助于攜帶遺傳易感基因的患者選擇合適的防治方案［56］。隨著對(duì)癌癥易感性的深入研究及ML技術(shù)的廣泛使用，基于ML的癌癥易感性預(yù)測(cè)方法逐漸受到關(guān)注。該方法對(duì)癌癥患者的易感性數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，獲得有效的ML模型，從而對(duì)癌癥患者的易感性情況進(jìn)行預(yù)測(cè)。癌癥易感性預(yù)測(cè)是癌癥預(yù)后的重要組成部分，本文對(duì)其相關(guān)研究進(jìn)行了深入分析。

2.2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥易感性預(yù)測(cè)研究現(xiàn)狀

本文對(duì)PubMed上收錄的過(guò)去20年間發(fā)表的癌癥易感性預(yù)測(cè)相關(guān)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，檢索的關(guān)鍵詞是“maching learning in cancer susceptibility”（表1）?？梢园l(fā)現(xiàn)，在過(guò)去的20年中，用ML方法對(duì)癌癥易感性進(jìn)行預(yù)測(cè)的相關(guān)研究數(shù)量逐漸增長(zhǎng)，且增長(zhǎng)速率在近5年顯著提升。其中，2002～2006年間基于ML的癌癥易感性預(yù)測(cè)的相關(guān)研究總數(shù)為4，2007～2011年此數(shù)值增長(zhǎng)到了10，2012～2016年此數(shù)值增長(zhǎng)到了42，2017年至今（截至2021年6月22日）相關(guān)研究的數(shù)量達(dá)到了141?？梢园l(fā)現(xiàn)，基于ML的癌癥易感性預(yù)測(cè)在過(guò)去的20年中逐漸受到研究者的關(guān)注，尤其是在過(guò)去5年中，此類(lèi)研究的數(shù)量明顯提升。具體來(lái)說(shuō)，2017～2021年相關(guān)研究的數(shù)量是2002～2006年相關(guān)研究數(shù)量的35倍之多，是2007～2011年相關(guān)研究數(shù)量的14倍之多，是2012～2016年間相關(guān)研究數(shù)量的3倍之多。綜上，ML在癌癥易感性預(yù)測(cè)方面的研究逐漸成為研究熱點(diǎn)。

Table 1 Research status of cancer susceptibility prediction based on machine learning（2002-2021）表1 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥易感性預(yù)測(cè)研究情況（2002~2021）

2.3 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥易感性預(yù)測(cè)比較分析

進(jìn)一步對(duì)基于ML的癌癥易感性預(yù)測(cè)的相關(guān)研究進(jìn)行比較分析（表2）?？梢园l(fā)現(xiàn)，CNN、RNN、獨(dú)立成分分析（ICA）、K均值聚類(lèi)（K-means）、RF、SVM、DT、樸素貝葉斯（na?ve Bayes）、SSL co-training及多分類(lèi)方法在預(yù)測(cè)癌癥易感性方面都有著良好的性能［57-65］。CNN和RNN屬于有監(jiān)督的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類(lèi)方法（神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法在癌癥的診斷和預(yù)后中有著廣泛的應(yīng)用［66-68］），可以對(duì)癌癥患者的MRI圖形進(jìn)行分析，獲得合適的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，從而對(duì)患者的易感性進(jìn)行預(yù)測(cè)。DT、RF、SVM和na?ve Bayes屬于有監(jiān)督學(xué)習(xí)的分類(lèi)方法，其中DT和RF屬于樹(shù)結(jié)構(gòu)分類(lèi)方法，且RF屬于集成學(xué)習(xí)范疇，其集成多個(gè)DT的預(yù)后結(jié)果以做出最終的預(yù)后判斷。ICA和K-means屬于無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)分類(lèi)方法，K-means通過(guò)對(duì)癌癥患者的預(yù)后信息進(jìn)行聚類(lèi)以獲得癌癥易感性預(yù)測(cè)結(jié)果，ICA通過(guò)識(shí)別癌癥樣本的屬性特征并從中提取有用的特征進(jìn)行預(yù)易感性預(yù)測(cè)。Co-training屬于半監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，通過(guò)對(duì)有易感性標(biāo)記的癌癥樣本和無(wú)易感性標(biāo)記的癌癥樣本進(jìn)行處理，從而獲得癌癥樣本的易感性預(yù)測(cè)結(jié)果。

Table 2 Comparative analysis of cancer susceptibility prediction based on machine learning表2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥易感性預(yù)測(cè)比較分析

癌癥易感性預(yù)測(cè)涉及多種癌癥：色素性皮損、膠質(zhì)瘤、乳腺癌及常見(jiàn)的20種癌癥。色素性皮損是一種常見(jiàn)疾病，目前已有基于此疾病的圖像數(shù)據(jù)庫(kù)及檢測(cè)相關(guān)的研究［69-70］。膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的腦部原發(fā)性腫瘤，它擁有多種亞型且預(yù)后情況各不相同［71-72］。乳腺癌是一種常見(jiàn)的具有高發(fā)病率和致死率的癌癥，位居女性惡性腫瘤的首位，超過(guò)90%的乳腺癌患者在診斷時(shí)未發(fā)生轉(zhuǎn)移，故對(duì)于乳腺癌患者，其主要治療目標(biāo)是根除腫瘤和預(yù)防復(fù)發(fā)［73］。常見(jiàn)的20種癌癥為T(mén)CGA數(shù)據(jù)集中包含的癌癥，如膀胱尿路上皮癌、結(jié)腸癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、胃癌等。

癌癥易感性預(yù)測(cè)的數(shù)據(jù)來(lái)源包括臨床數(shù)據(jù)和公共數(shù)據(jù)兩種。臨床數(shù)據(jù)通過(guò)收集癌癥患者的醫(yī)療信息獲得，收集渠道一般為醫(yī)院或醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)。公共數(shù)據(jù)通過(guò)從公共數(shù)據(jù)集下載獲得，如ISIC數(shù)據(jù)集、TCGA數(shù)據(jù)集、1000 Genome數(shù)據(jù)集、Utah數(shù)據(jù)集、Ontario數(shù)據(jù)集和SEER數(shù)據(jù)集等。這兩種易感性預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)的類(lèi)型包括表達(dá)數(shù)據(jù)、MRI成像數(shù)據(jù)和SNP數(shù)據(jù)等。其中，表達(dá)數(shù)據(jù)包括mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)、miRNA表達(dá)數(shù)據(jù)、lncRNA表達(dá)數(shù)據(jù)和DNA甲基化數(shù)據(jù)等，MRI成像數(shù)據(jù)是癌癥患者的病理圖像數(shù)據(jù)，SNP數(shù)據(jù)則是癌癥患者相關(guān)基因的單位點(diǎn)變異數(shù)據(jù)。

癌癥易感性預(yù)測(cè)的性能由其涉及的癌癥類(lèi)型、ML方法、分析的數(shù)據(jù)類(lèi)型共同決定?；贑NN對(duì)ISIC數(shù)據(jù)集中色素性皮損患者進(jìn)行易感性分析時(shí)，AUC值 達(dá)到了0.9［57］。基于SVM、RF、RNN、ICA和K-means對(duì)膠質(zhì)瘤患者M(jìn)RI圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時(shí)，準(zhǔn)確度接近或超過(guò)90%，甚至?xí)_(dá)到95%［58-61］?；诙喾诸?lèi)方法對(duì)TCGA數(shù)據(jù)集和1000 Genome數(shù)據(jù)集中20種常見(jiàn)癌癥進(jìn)行分析時(shí)，AUC在0.75～0.96之 間［62］。基 于SVM、SSL cotraining、DT和na?ve Bayes對(duì)乳腺癌患者SNP數(shù)據(jù)進(jìn)行分析時(shí)，AUC在0.73～0.81之間［63-65］。綜上，ML在癌癥易感性預(yù)測(cè)方面有著良好的性能，其對(duì)色素性皮損和膠質(zhì)瘤的易感性預(yù)測(cè)有著較高的準(zhǔn)確度，對(duì)乳腺癌的易感性預(yù)測(cè)性能較其他癌癥差一些，但也在可接受的范圍內(nèi)?？偟膩?lái)說(shuō)，ML方法在癌癥易感性預(yù)測(cè)方面表現(xiàn)優(yōu)良，尤其是近幾年提出的預(yù)測(cè)方法，其準(zhǔn)確度逐漸提高。

癌癥易感性預(yù)測(cè)可以為臨床醫(yī)生提供指導(dǎo)，在智慧醫(yī)療的癌癥預(yù)后方面有著極大價(jià)值。癌癥易感性預(yù)測(cè)的特點(diǎn)包括：預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)豐富、預(yù)測(cè)分析過(guò)程自動(dòng)化實(shí)現(xiàn)、預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性高。癌癥易感性預(yù)測(cè)的優(yōu)勢(shì)是分析方法簡(jiǎn)單、數(shù)據(jù)獲取容易、預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度較高。癌癥易感性預(yù)測(cè)不的足為只對(duì)常見(jiàn)癌癥進(jìn)行了預(yù)測(cè)，缺少罕見(jiàn)疾病的易感性預(yù)測(cè)相關(guān)研究。

3 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)后

基于ML的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)，是指用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)癌癥復(fù)發(fā)的可能性，對(duì)癌癥患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，得出癌癥復(fù)發(fā)性的高低，為癌癥的治療提供一個(gè)參考。

3.1 機(jī)器學(xué)習(xí)與癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)

ML方法可以對(duì)癌癥的復(fù)發(fā)性進(jìn)行預(yù)測(cè)。盡管癌癥在早期是可以預(yù)防和治愈的，但絕大多數(shù)患者的確診時(shí)期較晚且治療后容易復(fù)發(fā)，癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)有助于尋求特定的方法進(jìn)行癌癥治療，改善癌癥預(yù)后情況。隨著對(duì)癌癥復(fù)發(fā)性的深入研究及機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的廣泛使用，基于ML的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)方法逐漸受到關(guān)注。該方法對(duì)癌癥患者的復(fù)發(fā)性數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，獲得有效的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，從而對(duì)癌癥患者的復(fù)發(fā)性情況進(jìn)行預(yù)測(cè)。癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)是癌癥預(yù)后的重要組成部分，本文對(duì)其相關(guān)研究進(jìn)行了深入分析。

3.2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)研究現(xiàn)狀

對(duì)PubMed上收錄的過(guò)去20年間發(fā)表的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)相關(guān)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，檢索的關(guān)鍵詞是“maching learning in cancer recurrence”（表3）?？梢园l(fā)現(xiàn)，基于ML的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)相關(guān)研究在過(guò)去20年里呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，增長(zhǎng)速率在過(guò)去的5年中有了顯著提升。其中，2017～2021（截至2021年6月22日）發(fā)表的基于ML的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)研究數(shù)是2012～2016年此類(lèi)研究數(shù)的7倍，是2007～2011年間此類(lèi)研究數(shù)目的26倍，是2002～2006年間此類(lèi)研究數(shù)目的133倍。此外，與基于ML的癌癥易感性預(yù)測(cè)的相關(guān)研究相比，基于ML的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)的研究數(shù)目明顯較多，其近20年的總研究數(shù)約為癌癥易感性預(yù)測(cè)相關(guān)研究的2.4倍，近5年的總研究數(shù)約為癌癥易感性預(yù)測(cè)相關(guān)研究的2.8倍。總的來(lái)說(shuō)，ML在癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)方面的研究受到研究者的廣泛關(guān)注，越來(lái)越多的預(yù)測(cè)方法被提了出來(lái)。

Table 3 Research status of cancer recurrence prediction based on machine learning（2002-2021）表3 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)研究情況（2002~2021）

3.3 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)比較分析

進(jìn)一步對(duì)基于ML的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)的相關(guān)研究進(jìn)行分析（表4）?？梢园l(fā)現(xiàn)，癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)相關(guān)的ML算法包括Autoencoder、SNF、KNN、RF、DNN、SVM、LASSO回歸、COX回歸、邏輯 回 歸 和ANN等［49，74-82］。其 中，Autoencoder、DNN和ANN屬于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類(lèi)方法，它們均屬于有監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，根據(jù)已有的癌癥復(fù)發(fā)性數(shù)據(jù)對(duì)癌癥患者復(fù)發(fā)性進(jìn)行預(yù)測(cè)。LASSO回歸、COX回歸和邏輯回歸均屬于回歸分析方法，LASSO回歸分析用于篩選癌癥復(fù)發(fā)性特征，COX回歸分析用于確定預(yù)后特征和癌癥復(fù)發(fā)性之間的相關(guān)性，邏輯回歸用于對(duì)癌癥復(fù)發(fā)性相關(guān)樣本進(jìn)行分類(lèi)。SNF將各個(gè)癌癥復(fù)發(fā)性相關(guān)的相似性網(wǎng)絡(luò)構(gòu)造成一個(gè)統(tǒng)一的網(wǎng)絡(luò)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)包含了各個(gè)網(wǎng)絡(luò)中特征數(shù)據(jù)的共同點(diǎn)，可以用于癌癥樣本的復(fù)發(fā)性分析。KNN是有監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，根據(jù)離待預(yù)測(cè)樣本最近的K個(gè)鄰居的復(fù)發(fā)情況對(duì)該樣本的復(fù)發(fā)性進(jìn)行預(yù)測(cè)。RF是樹(shù)結(jié)構(gòu)的有監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，根據(jù)癌癥復(fù)發(fā)性數(shù)據(jù)構(gòu)造相關(guān)的森林結(jié)構(gòu)，用于確定待測(cè)樣本的復(fù)發(fā)性。上述方法在癌癥易感性預(yù)測(cè)方面均有其對(duì)應(yīng)的使用場(chǎng)景，總的來(lái)說(shuō)，SVM的應(yīng)用最為廣泛，其次是LASSO和COX，最后是一些其他的ML算法。

癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)涉及多種癌癥，包括前列腺癌、結(jié)直腸癌、鼻咽癌、肝癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肺癌等，都是一些致死率較高的疾病。前列腺癌是男性群體中第二大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是全球第5大死亡原因［83］，對(duì)前列腺癌病因和致病風(fēng)險(xiǎn)因素的了解有助于對(duì)易患該疾病的高危男性進(jìn)行預(yù)測(cè)，開(kāi)發(fā)有效的篩查和預(yù)防方法。結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤，擁有較高的發(fā)病率和致死率，在確診的結(jié)直腸癌患者中，晚期診斷比例較大，這對(duì)結(jié)直腸癌的防控提出了挑戰(zhàn)［84］。鼻咽癌是指發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性腫瘤，在過(guò)去10年中，鼻咽癌的發(fā)病率和死亡率有所下降，這可能是生活方式的改變與醫(yī)學(xué)治療共同作用的結(jié)果［85］。原發(fā)性肝癌是中國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，多種治療方案如傳統(tǒng)中醫(yī)和現(xiàn)代的西醫(yī)已被廣泛用于提高肝癌患者的生活質(zhì)量、延緩癌癥發(fā)展時(shí)間、延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［86］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤屬于最常見(jiàn)的腦部惡性腫瘤，屬于膠質(zhì)瘤中的一種，其治療方法包括手術(shù)、放療和化療等［87］。肺癌的發(fā)生和環(huán)境因素有很大的相關(guān)性，如吸煙和環(huán)境污染等會(huì)導(dǎo)致肺癌的發(fā)病率上升，肺癌篩選有助于高風(fēng)險(xiǎn)患者的識(shí)別和相關(guān)預(yù)測(cè)工具的開(kāi)發(fā)［88］。

Table 4 Comparative analysis of cancer recurrence prediction based on machine learning表4 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)比較分析

癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)涉及到的數(shù)據(jù)來(lái)源包括公共數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)兩種。公共數(shù)據(jù)是指從公開(kāi)數(shù)據(jù)集獲取的數(shù)據(jù)，表4中涉及到的癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)相關(guān)的公共數(shù)據(jù)集包括TCGA數(shù)據(jù)集、多中心國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)提供的數(shù)據(jù)集、GEO數(shù)據(jù)集。臨床數(shù)據(jù)是指從醫(yī)院或醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)收集的數(shù)據(jù)，表4涉及到的癌癥復(fù)發(fā)性相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)集包括圣約瑟夫醫(yī)院收集的數(shù)據(jù)集與中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院收集的數(shù)據(jù)集。上述數(shù)據(jù)集包含的數(shù)據(jù)類(lèi)型主要分為兩種，一是表達(dá)數(shù)據(jù)，如TCGA和GEO數(shù)據(jù)集提供的表達(dá)數(shù)據(jù)；二是癌癥圖像數(shù)據(jù)，如MRI圖像數(shù)據(jù)和CT圖像數(shù)據(jù)。

癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)的性能由其涉及的癌癥類(lèi)型、ML方法和分析的數(shù)據(jù)類(lèi)型共同決定。如表4所示，在預(yù)測(cè)前列腺癌的復(fù)發(fā)性時(shí)，涉及到的ML方法有Autoencoder、SNF、KNN、RF、DNN、LASSO、COX和邏輯回歸，其預(yù)測(cè)的AUC在0.703～0.940之間，最高AUC值是由邏輯回歸方法得到的；在預(yù)測(cè)鼻咽癌的復(fù)發(fā)性時(shí)，涉及到的ML方法有ANN、KNN和SVM，其預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性分別為0.812、0.775和0.732；在預(yù)測(cè)肝癌的復(fù)發(fā)性時(shí)，涉及到的ML方法有LASSO、SVM和COX，預(yù)測(cè)的一致性指數(shù)約為0.7；在預(yù)測(cè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤時(shí)，用到的ML方法為SVM，其AUC為0.84；在預(yù)測(cè)肺癌的復(fù)發(fā)性時(shí)，用到的ML方法為SVM和LASSO，預(yù)測(cè)的AUC在0.79～0.84之間?？梢园l(fā)現(xiàn)，前列腺癌易感性預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性較其他癌癥高，且準(zhǔn)確性的差異主要是由預(yù)測(cè)的癌癥類(lèi)型和數(shù)據(jù)集的來(lái)源決定，使用的ML方法對(duì)準(zhǔn)確性預(yù)測(cè)的影響較前兩者小。此外，通過(guò)表4可以發(fā)現(xiàn)，癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)中最常用的分析方法是SVM，然后是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法與回歸分析方法，最后是其他的ML方法。綜上，癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)的性能由癌癥類(lèi)型、數(shù)據(jù)來(lái)源和使用的分析方法共同決定，癌癥易感性預(yù)測(cè)在某些癌癥如前列腺癌上有著十分準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)性能，但總的來(lái)說(shuō)，其準(zhǔn)確性較癌癥易感性預(yù)測(cè)略遜一籌。

癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)有助于尋求特定的方法進(jìn)行癌癥治療，有助于癌癥預(yù)后情況的改善。癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)的特點(diǎn)包括：預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)豐富、預(yù)測(cè)分析過(guò)程自動(dòng)化實(shí)現(xiàn)、預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性在可接受的范圍內(nèi)。癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)的優(yōu)勢(shì)是分析方法簡(jiǎn)單且數(shù)據(jù)獲取容易。癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)不的足為只對(duì)常見(jiàn)癌癥進(jìn)行了預(yù)測(cè)，缺少罕見(jiàn)疾病的復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)相關(guān)研究，且預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步提高。

4 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥生存期預(yù)測(cè)

基于ML的癌癥生存期預(yù)測(cè)，是指用機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測(cè)癌癥的生存結(jié)果，對(duì)癌癥患者的生存風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，得出癌癥患者生存風(fēng)險(xiǎn)的高低，為癌癥的治療提供一個(gè)參考。

4.1 機(jī)器學(xué)習(xí)與癌癥生存期預(yù)測(cè)

ML方法可以對(duì)癌癥的生存期進(jìn)行預(yù)測(cè)。癌癥生存期預(yù)測(cè)具有重要意義：a.可以有效避免過(guò)度治療，根據(jù)患者的預(yù)后情況為其提供適當(dāng)和個(gè)性化的治療方案；b.可以避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)，使得有限的醫(yī)療資源發(fā)揮更重大的治療作用；c.可以改善癌癥的預(yù)后，根據(jù)預(yù)后結(jié)果選擇合適的治療方案，使得預(yù)后情況得以提高。隨著對(duì)癌癥生存期的深入研究及ML技術(shù)的廣泛使用，基于ML的癌癥生存期預(yù)測(cè)方法逐漸受到關(guān)注。該方法對(duì)癌癥患者的生存期數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，獲得有效的ML模型，從而對(duì)癌癥患者的生存情況進(jìn)行預(yù)測(cè)。癌癥生存期預(yù)測(cè)是癌癥預(yù)后中的重要組成部分，本文對(duì)其相關(guān)研究進(jìn)行了深入分析。

4.2 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥生存期預(yù)測(cè)研究現(xiàn)狀

ML方法可以對(duì)癌癥的生存期進(jìn)行預(yù)測(cè)，對(duì)PubMed上收錄的過(guò)去20年間發(fā)表的癌癥生存期預(yù)測(cè)相關(guān)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，檢索的關(guān)鍵詞是“maching learning in cancer survival”（表5）?？梢园l(fā)現(xiàn)，此類(lèi)研究在過(guò)去的20年中一直被研究人員所關(guān)注，且關(guān)注度在最近10年顯著提升。在最近5年中，ML在癌癥生存期預(yù)測(cè)方面的研究有了爆發(fā)式的增長(zhǎng)。截至2021年6月22日，近5年此類(lèi)研究的數(shù)目達(dá)到1 442項(xiàng)之多，是2012～2016年間此類(lèi)研究數(shù)的8.7倍，是2007～2011年間此類(lèi)研究數(shù)的28.8倍，是2002～2006年間此類(lèi)研究數(shù)的84.8倍。此外，ML在癌癥生存期預(yù)測(cè)方面的研究明顯較其在癌癥易感性預(yù)測(cè)和癌癥復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)方面的研究數(shù)多，其在近20年的總研究數(shù)分別是前兩者的3.5倍和8.5倍，而在近5年的總研究數(shù)分別是前兩者的10.2倍和3.6倍。綜上，ML在癌癥生存期預(yù)測(cè)方面有著廣泛的應(yīng)用，且越來(lái)越受到研究者的關(guān)注。

Table 5 Research status of cancer survival prediction based on machine learning（2002-2021）表5 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥生存期預(yù)測(cè)研究情況（2002~2021）

4.3 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥生存期預(yù)測(cè)比較分析

進(jìn)一步對(duì)基于ML的癌癥生存期預(yù)測(cè)的相關(guān)研究進(jìn)行分析（表6）可以發(fā)現(xiàn)，癌癥生存期預(yù)測(cè)涉及到的機(jī)器學(xué)習(xí)算法包括SVM、COX回歸、LASSO回歸、梯度提升機(jī)（GBM）、RF、廣義線性模型（GLM）、QuPath、邏輯回歸、DNN、RSF、概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（PNN）、多層感知機(jī)（MLP）、徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RBFNN）及Kmeans等［89-98］。SVM屬于有監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，在進(jìn)行存期預(yù)測(cè)時(shí)，對(duì)已有的生存期預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，獲得相關(guān)的學(xué)習(xí)模型，從而對(duì)新的癌癥患者進(jìn)行生存期預(yù)測(cè)。COX回歸、LASSO回歸、邏輯回歸和GLM均屬于回歸分析方法，COX用于確定預(yù)后特征和癌癥生存期之間的相關(guān)性，LASSO用于篩選癌癥生存期相關(guān)的預(yù)后特征，邏輯回歸用于對(duì)癌癥生存期相關(guān)的樣本進(jìn)行分類(lèi)，GLM用于構(gòu)建預(yù)后特征與癌癥生存期之間的線性模型。GBM屬于集成學(xué)習(xí)算法，是基于梯度下降算法得到提升樹(shù)模型。RF與RSF屬于樹(shù)結(jié)構(gòu)的有監(jiān)督的分類(lèi)算法，根據(jù)癌癥生存期數(shù)據(jù)構(gòu)造RF/RSF結(jié)構(gòu)用于確定待測(cè)樣本的生存期。MLP、DNN、PNN和RBFNN屬于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類(lèi)方法，它們根據(jù)已有的癌癥生存期數(shù)據(jù)對(duì)新的癌癥患者生存期進(jìn)行預(yù)測(cè)。K-means屬于無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，通過(guò)對(duì)癌癥患者的生存期數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類(lèi)以獲得生存期相關(guān)的預(yù)后結(jié)果。在上述癌癥生存期相關(guān)的ML方法中，SVM、LASSO和COX有著最廣泛的應(yīng)用，其次是RF和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，最后是其他ML方法。

癌癥生存期預(yù)測(cè)涉及多種癌癥，包括宮頸癌、腎透明細(xì)胞癌、尿路上皮癌、乳腺癌、大腸癌及TCGA中的癌癥等，這些癌癥大都有著較高的發(fā)病率和致死率。宮頸癌是常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和致死率，每年都有超過(guò)50萬(wàn)婦女被診斷出患有宮頸癌，且每年都會(huì)有超過(guò)30萬(wàn)人因?qū)m頸癌死亡［99］。腎透明細(xì)胞癌是一種常見(jiàn)的腎臟惡性腫瘤，擁有較高的發(fā)病率，有研究表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑可延長(zhǎng)一部分轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者的生存期［100］。尿路上皮癌是起源于尿路上皮的一種多源性惡性腫瘤，可以分為非浸潤(rùn)性乳頭狀腫瘤、扁平病變和浸潤(rùn)性癌［101］。大腸癌具體分為結(jié)腸癌和結(jié)直腸癌，其發(fā)病與生活方式和遺傳等相關(guān)，在人群中有著較高的發(fā)病率和致死率［102-103］。

Table 6 Comparative analysis of cancer survival prediction based on machine learning表6 基于機(jī)器學(xué)習(xí)的癌癥生存期預(yù)測(cè)比較分析

癌癥生存期預(yù)測(cè)涉及到的數(shù)據(jù)來(lái)源包括公共數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)兩種。公共數(shù)據(jù)是指從公開(kāi)的數(shù)據(jù)集獲取的數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)是指從醫(yī)院或醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)收集的數(shù)據(jù)。表6中涉及到癌癥生存期預(yù)測(cè)的公共數(shù)據(jù)集有TCGA數(shù)據(jù)集、Firebrowse數(shù)據(jù)集、IMvigor210數(shù)據(jù)集、IMvigor211數(shù)據(jù)集、TNBC數(shù)據(jù)集、宮頸癌數(shù)據(jù)集和SEER數(shù)據(jù)集，涉及到癌癥生存期相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)集包括波蘭熱舒夫州立醫(yī)院收集的數(shù)據(jù)集。上述數(shù)據(jù)集涉及到的數(shù)據(jù)類(lèi)型主要分為兩種，一是表達(dá)數(shù)據(jù)，如TCGA數(shù)據(jù)集提供的表達(dá)數(shù)據(jù)；二是癌癥圖像數(shù)據(jù)，如DCE-MRI圖像數(shù)據(jù)。

癌癥生存期預(yù)測(cè)的性能由其涉及的癌癥類(lèi)型、ML方法和分析的數(shù)據(jù)類(lèi)型共同決定。如表6所示，在預(yù)測(cè)宮頸癌的生存期時(shí)，涉及到的ML方法有SVM、DNN、COX、PNN、MLP和SVM，其預(yù)測(cè)的AUC在0.818～0.951 5之間，最高AUC值是由SVM方法得到的，其預(yù)測(cè)的C-index在0.695～0.795之間，是由DNN和COX得到的；在預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌的生存期時(shí)，涉及到的ML方法有COX、Lasso和SVM，其AUC約為0.78；在預(yù)測(cè)尿路上皮癌的生存期時(shí)，涉及到的ML方法有GBM、RF、COX和GLM，其預(yù)測(cè)的AUC在0.69～0.71之間，最高AUC值是由GBM方法得到的；在預(yù)測(cè)乳腺癌的生存期時(shí)，涉及到的ML方法有QuPath、ANN、LASSO、邏輯回歸、SVM和RF，其預(yù)測(cè)的AUC值約為0.9；在預(yù)測(cè)大腸癌的生存期時(shí)，涉及到的ML方 法 有RSF和COX，其 預(yù) 測(cè) 的C-index在0.695～0.795之間。通過(guò)上述分析可知，ML在癌癥生存期預(yù)測(cè)方面有著良好的性能，且平均來(lái)說(shuō)，要較ML對(duì)癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)的性能更好。

癌癥生存期預(yù)測(cè)可以有效避免過(guò)度治療及醫(yī)療資源的浪費(fèi)，且有助于癌癥預(yù)后情況的改善。癌癥生存期預(yù)測(cè)的特點(diǎn)包括：預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)豐富、預(yù)測(cè)分析過(guò)程自動(dòng)化實(shí)現(xiàn)、預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性在可接受的范圍內(nèi)。癌癥生存期預(yù)測(cè)的優(yōu)勢(shì)是分析方法簡(jiǎn)單且數(shù)據(jù)獲取容易。癌癥生存期預(yù)測(cè)不的足為只對(duì)常見(jiàn)癌癥進(jìn)行了預(yù)測(cè)，缺少罕見(jiàn)疾病的生存期預(yù)測(cè)相關(guān)研究，且預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步提高。

5 總結(jié)與展望

癌癥預(yù)后與多種因素相關(guān)，包括基因突變與患者臨床特征等。常見(jiàn)預(yù)后相關(guān)的突變基因包括TP53、KRAS、BRAF和PIK3CA等，對(duì)癌癥預(yù)后相關(guān)的突變基因進(jìn)行分析，有助于癌癥預(yù)后研究，并可以為癌癥患者的治療提供一個(gè)參考。癌癥預(yù)后受多種臨床特征影響，包括患者的性別、年齡及其腫瘤分期等。隨著測(cè)序技術(shù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，對(duì)癌癥患者的預(yù)后情況進(jìn)行自動(dòng)化和個(gè)性化分析成為可能。癌癥數(shù)據(jù)具有數(shù)據(jù)量大、模式復(fù)雜及個(gè)體表達(dá)特異等特點(diǎn)。ML作為人工智能的一個(gè)分支，可以從一系列復(fù)雜的數(shù)據(jù)集中挖掘重要的模式，故可以應(yīng)用到癌癥數(shù)據(jù)的預(yù)后分析中。基于ML的癌癥預(yù)后分析方法分為：a.癌癥易感性預(yù)測(cè)，即預(yù)測(cè)癌癥發(fā)生的可能性；b.癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)，即預(yù)測(cè)癌癥治療后的復(fù)發(fā)可能；c.癌癥生存期預(yù)測(cè)，即預(yù)測(cè)癌癥患者的生存結(jié)果。

癌癥預(yù)后涉及多種ML方法。癌癥易感性預(yù)測(cè)涉及到的ML方法包括CNN、RNN、ICA、K-means、RF、SVM、DT、na?ve Bayes、SSL cotraining及多分類(lèi)方法等。癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)涉及到的ML方法包括Autoencoder、SNF、KNN、RF、DNN、SVM、LASSO回歸、COX回歸、邏輯回歸及ANN等。癌癥生存期預(yù)測(cè)涉及到的ML方法包括SVM、COX、LASSO、GBM、RF、GLM、QuPath、邏輯回歸、DNN、RSF、PNN、MLP、RBFNN及K-means等。上述提到的方法中，最常用的是COX和LASSO回歸分析方法，然后是SVM分類(lèi)方法，其次是一些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法，最后是剩余的其他方法。癌癥預(yù)后涉及到的數(shù)據(jù)來(lái)源有兩種，公共數(shù)據(jù)集提供的數(shù)據(jù)和醫(yī)院/醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)收集的臨床數(shù)據(jù)，公共數(shù)據(jù)樣本量多但涉及到的癌癥類(lèi)型不全，臨床數(shù)據(jù)樣本量較少但記錄的臨床信息豐富。癌癥預(yù)后涉及到的數(shù)據(jù)類(lèi)型主要包括兩種，表達(dá)數(shù)據(jù)和癌癥圖像數(shù)據(jù)。癌癥預(yù)后性能由其涉及的預(yù)后種類(lèi)、癌癥類(lèi)型、機(jī)器學(xué)習(xí)方法和分析的數(shù)據(jù)類(lèi)型共同決定?？偟膩?lái)說(shuō)，預(yù)測(cè)性能從高到低依次為：癌癥易感性預(yù)測(cè)、癌癥生存期預(yù)測(cè)、癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)。癌癥預(yù)后相關(guān)研究在過(guò)去20年間逐漸受到研究者的關(guān)注，尤其是近5年，基于ML的癌癥預(yù)后研究方法迅速增長(zhǎng)，研究數(shù)從多到少依次為：癌癥生存期預(yù)測(cè)、癌癥復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)、癌癥易感性預(yù)測(cè)。

基于以上研究現(xiàn)狀，在未來(lái)的基于ML的癌癥預(yù)后分析中，應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行探索與完善：a.癌癥預(yù)后分析覆蓋的癌癥類(lèi)型不全面，當(dāng)前研究大都基于一些常見(jiàn)癌癥進(jìn)行預(yù)后分析，對(duì)于其他具有高致死率的癌癥，也有必要將其納入預(yù)后分析的范疇；b.癌癥易感性和復(fù)發(fā)性預(yù)后相關(guān)研究較癌癥生存期預(yù)后相關(guān)研究少，有待對(duì)癌癥易感性和復(fù)發(fā)性進(jìn)行深入研究，為癌癥的預(yù)防和治療提供參考；c.癌癥預(yù)后數(shù)據(jù)信息利用不充分，目前用到的數(shù)據(jù)類(lèi)型主要包括癌癥的表達(dá)數(shù)據(jù)和癌癥切片的圖像數(shù)據(jù)，現(xiàn)有預(yù)后方法均是基于其中一種數(shù)據(jù)類(lèi)型進(jìn)行預(yù)后分析，但表達(dá)數(shù)據(jù)和圖像數(shù)據(jù)在預(yù)后分析中各有優(yōu)劣，在未來(lái)的研究中，應(yīng)當(dāng)對(duì)兩種數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，使得預(yù)后判斷更加準(zhǔn)確；d.癌癥預(yù)后性能仍有可觀的提升空間，尤其是癌癥的生存期和復(fù)發(fā)性預(yù)測(cè)，未來(lái)的預(yù)后研究中，應(yīng)從使用的ML方法出發(fā)，訓(xùn)練合適的預(yù)后模型，進(jìn)行有效的預(yù)后分析。