免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎的診治進(jìn)展

裴華楠 邵群 張玲霞 張志仁

近年來腫瘤的免疫治療作為新興的治療手段，受到了廣泛關(guān)注[1]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）是目前應(yīng)用廣泛的腫瘤免疫療法。ICIs 包括程序性細(xì)胞死亡蛋白1 抑制劑（PD-1 抑制劑）及配體PD-L1 抑制劑、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抑制劑。ICIs 通過對T 細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，刺激受到抑制的細(xì)胞毒性T 細(xì)胞，使其靶向識別腫瘤細(xì)胞，活化并殺傷腫瘤細(xì)胞[2]。然而，這一過程在增強(qiáng)免疫功能的同時，也可能會造成患者正常組織的損傷，發(fā)生如肌炎、肝炎、肺炎等自身免疫不良反應(yīng)[3]。ICIs 相關(guān)心肌炎的發(fā)生率雖然很低，但是可能危及生命，需要重點(diǎn)關(guān)注。

1 ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)病機(jī)制

在T 細(xì)胞發(fā)揮免疫功能時，T 細(xì)胞首先啟動抗原識別程序，抗原提呈細(xì)胞（APC）在識別抗原過程中，不僅協(xié)助T 細(xì)胞啟動抗原識別程序，同時也為T 細(xì)胞活化提供CTLA-4 等共刺激分子[4]。共刺激分子產(chǎn)生的興奮或抑制信號傳遞到下游，進(jìn)而影響T 細(xì)胞。免疫系統(tǒng)中還存在著PD-1、PD-L1等的共抑制分子，可以抑制免疫反應(yīng)，避免自身正常組織在免疫活動中受攻擊，但同時也會使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[5]。

目前，ICIs 相關(guān)心肌炎的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是藥物使機(jī)體的自身抗體和炎性因子增加，進(jìn)而導(dǎo)致非靶器官的自身免疫損傷[6-7]。ICIs 阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4 通路，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時可能會導(dǎo)致心臟組織的自身免疫損傷，進(jìn)而引起心臟炎性反應(yīng)。

2 ICIs相關(guān)心肌炎的臨床特點(diǎn)

ICIs 相關(guān)心肌炎可出現(xiàn)心力衰竭、各種心律失常、心源性休克等臨床癥狀[8-11]。部分患者可出現(xiàn)心血管疾病非特異性臨床癥狀，如胸悶、心悸、乏力等；部分患者無癥狀[12]。合并其他器官免疫不良反應(yīng)時，可同時出現(xiàn)多器官病變的相應(yīng)癥狀和體征。

3 ICIs相關(guān)心肌炎的診斷

3.1 輔助檢查

3.1.1 心臟生物標(biāo)志物 約有90%的患者可出現(xiàn)肌鈣蛋白升高，70%的患者出現(xiàn)N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）或腦鈉肽（BNP）升高[13-14]，其他如肌酸激酶（CK）及其同工酶（CK-MB）等均可升高。然而，由于腫瘤相關(guān)的炎性反應(yīng)也可使NT-proBNP長期升高，NT-proBNP 的診斷特異性欠佳[15]。在臨床中，心功能不全患者會出現(xiàn)BNP 升高，因此，在通過BNP 診斷ICIs 相關(guān)心肌炎時，應(yīng)注意與心功能不全鑒別。

3.1.2 心電圖 40%～90%心肌炎患者的心電圖可有異常表現(xiàn)，如房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、室性心動過速、QT 間期延長等非特異性改變[13,16-17]。研究表明，ICIs 相關(guān)心肌炎患者心電圖QRS 持續(xù)時間（而非 QTc-F 間期）大于正常值與不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。這可能會提高心電圖作為輔助檢查用于評估患者預(yù)后的價值[18]。

3.1.3 心臟磁共振 在既往病例對照研究中，心臟磁共振（CMR）對ICIs 相關(guān)心肌炎的檢出率只有30%[13]。1 項(xiàng)回顧性研究表明，在左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）正常的ICIs 相關(guān)心肌炎患者中，使用CMR 進(jìn)行診斷時，48%的患者表現(xiàn)為晚期釓增強(qiáng)（LGE），而只有26%的患者T2 加權(quán)成像上有短時間反轉(zhuǎn)恢復(fù)（STIR）序列升高，所以僅依靠LGE 或T2 加權(quán)成像診斷排除ICI 相關(guān)心肌炎并不準(zhǔn)確[19]。這提示CMR 診斷ICIs 相關(guān)心肌炎的敏感性不高，不能作為確診ICIs 相關(guān)心肌炎的決定性證據(jù)。

3.1.4 超聲心動圖 僅有不到50%的ICIs 相關(guān)心肌炎患者行超聲心動圖時有LVEF 降低[19]。值得注意的是，在ICIs 相關(guān)心肌炎患者的超聲心動圖中，整體縱向應(yīng)變（GLS）值均明顯降低，且重癥患者的GLS 值更低，這表明GLS 值可能也可以輔助診斷ICIs 相關(guān)心肌炎[20]。

3.1.5 心肌活檢 心內(nèi)膜心肌活檢是目前診斷ICIs相關(guān)心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)[21]。ICIs 相關(guān)心肌炎最常見的組織學(xué)表現(xiàn)是以T 細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞浸潤，但由于病變范圍有限，行心內(nèi)膜心肌活檢時，可能檢測不到病變區(qū)域，結(jié)果呈假陰性。因此，提高心肌活檢確診ICIs 相關(guān)心肌炎的陽性率還有待解決[22]。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）、腫瘤免疫治療學(xué)會（SITC）等免疫不良反應(yīng)指南中均未涉及ICIs 相關(guān)心肌炎的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,8,23-25]。雖然可以參考傳統(tǒng)病因所致心肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，但是臨床實(shí)踐中ICIs 相關(guān)心肌炎的診斷比較隨意，錯誤停用ICIs的情況相當(dāng)常見。2019年，Bonaca等[26]提出ICIs 相關(guān)心肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)建議。2020 年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識也提出了ICIs 相關(guān)心肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。

符合以下任意1 條可以診斷為ICIs 相關(guān)心肌炎。（1）心肌炎的組織病理學(xué)診斷（經(jīng)心內(nèi)膜心肌活組織檢查或尸檢)。（2）CMR 表現(xiàn)符合心肌炎，并伴有符合心肌炎的臨床綜合征和以下任意1 項(xiàng)：①心臟損傷生物標(biāo)志物升高；②心肌-心包炎的心電圖證據(jù)。（3）超聲心動圖新出現(xiàn)不能用其他診斷（如急性冠脈綜合征、應(yīng)激性心肌病、膿毒癥）解釋的室壁運(yùn)動異常，并滿足以下所有條件：①臨床綜合征符合心肌炎；②心臟損傷標(biāo)志物升高；③心肌-心包炎的心電圖證據(jù)；④血管造影或其他檢查排除阻塞性冠狀動脈疾病[24,26]。

ICIs 相關(guān)心肌炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)在國內(nèi)的應(yīng)用受到客觀條件限制：（1）能進(jìn)行心肌活檢的醫(yī)院極為有限。（2）腫瘤?？漆t(yī)院基本不開展CMR 檢查，綜合醫(yī)院中能夠完成CMR 的也不多見。（3）重癥患者的病情不適合行CMR 檢查。因此，能夠達(dá)到“明確診斷的心肌炎”的病例相當(dāng)有限，更多的病例是“可能性較大的或有可能的心肌炎”，故而中國專家共識中提出經(jīng)過鑒別診斷（特別是急性冠脈綜合征和肺栓塞）后，可以對“可能性較大的和有可能的心肌炎”進(jìn)行早期干預(yù)治療等管理[24]。

4 ICIs相關(guān)心肌炎的治療

4.1 一般措施

對于臨床上懷疑患者存在ICIs 相關(guān)心肌炎時，應(yīng)立即停用ICIs，患者無論處于何種危險(xiǎn)分層水平，均需臥床休息。必要時可組建多學(xué)科聯(lián)合會診。

4.2 糖皮質(zhì)激素

對于確診或懷疑為ICIs 相關(guān)心肌炎的患者，應(yīng)盡早應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[1]。在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時機(jī)和劑量選擇上，1 項(xiàng)回顧性研究表明較高糖皮質(zhì)激素初始劑量（靜脈注射甲潑尼龍1 000 mg/d）和較早給藥（在24 h 內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療）可以有效地改善ICIs 相關(guān)心肌炎的預(yù)后[27]。2020 年NCCN 指南推薦[23]，當(dāng)心肌炎分級為G3 或G4 級時，應(yīng)永久停用ICIs，并給予靜脈應(yīng)用甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1，持續(xù)3～5 d，并于心功能恢復(fù)至基線后的4～6 周內(nèi)逐漸減量。而2021 年NCCN 指南中提出，靜脈持續(xù)應(yīng)用甲潑尼龍3～5 d 后可改為口服糖皮質(zhì)激素，4～6 周內(nèi)基于臨床癥狀的改善以及血清標(biāo)志物水平的下降而逐漸減量[28]。

4.3 免疫調(diào)節(jié)治療

4.3.1 英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種阻斷腫瘤壞死因子（TNF）的單克隆抗體。2020 年NCCN 指南以及中國專家共識均推薦使用英夫利昔單抗治療ICIs 引起的類固醇難治性心肌炎的治療[23-24]。1 項(xiàng)回顧性病例分析顯示，2 例患者在類固醇難治性ICIs 相關(guān)心肌炎復(fù)發(fā)后開始使用英夫利昔單抗，其臨床表現(xiàn)和生化檢查結(jié)果都顯著改善，肌鈣蛋白降至正常值[29]。也有病例分析報(bào)道，1 例診斷為ICIs 相關(guān)心肌炎的患者在接受英夫利昔單抗治療后，心室射血分?jǐn)?shù)獲得顯著改善，NT-proBNP 也明顯下降[30]。然而，英夫利昔單抗可引起某些不良反應(yīng)。1 項(xiàng)回顧性研究顯示，在8 例使用英夫利昔單抗治療的心肌炎患者中，4 例患者死于心血管不良事件[31]。在1 項(xiàng)病例報(bào)道中，與類固醇治療組27%的生存率相比，抗TNF 類藥物組患者的生存率僅為17%，生存率顯著下降[32]，這表明使用抗TNF 類藥物治療類固醇難治性ICIs 相關(guān)心肌炎會導(dǎo)致患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，生存率下降。

4.3.2 抗胸腺球蛋白 抗胸腺球蛋白（ATG）是由胸腺或體外培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的多克隆抗體，它主要依賴補(bǔ)體途徑誘導(dǎo)T 淋巴細(xì)胞消耗，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)急性異種移植物排斥反應(yīng)[33]。1項(xiàng)病例報(bào)道顯示，1 例已確診為ICIs 相關(guān)心肌炎的患者，應(yīng)用ATG 治療（第一天500 mg，后250 mg/d，持續(xù)使用5 d）后，LVEF 由37%上升至43%，心電圖也由持續(xù)性室性心動過速轉(zhuǎn)為竇性心律。這表明ATG 可終止惡性心律失常的發(fā)生，也可以改善ICIs 相關(guān)心肌炎患者的心臟功能[33]。

4.3.3 阿侖單抗 阿侖單抗（Alemtuzumab）是一種與CD52 結(jié)合的單克隆抗體，可通過補(bǔ)體途徑破壞外周免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突細(xì)胞）。該藥曾用于治療心臟同種異體移植物排斥反應(yīng)，但有關(guān)其在免疫相關(guān)不良事件中使用的數(shù)據(jù)仍然有限[34]。Esfahani 等[35]報(bào)道1 例患者在接受PD-1 抑制劑治療期間出現(xiàn)了心肌炎、重癥肌無力等不良反應(yīng)，停用PD-1 抑制劑并聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及嗎替麥考酚酯18 d 后，患者仍然發(fā)生心律失常，再加用阿倫單抗（30 mg/d）治療，10 d 后患者血液檢測發(fā)現(xiàn)T 細(xì)胞快速消耗，表明患者病情有所緩解。

4.3.4 阿巴西普 阿巴西普（Abatacept）屬于CTLA-4 激動劑，能結(jié)合APC 上的CD80 和CD86，阻斷其于CTLA-4 的結(jié)合。阿巴西普可以在細(xì)胞水平上抑制由CD28/B7 介導(dǎo)的T 細(xì)胞活化，從而減少PD-1/PD-L1 和CTLA-4 通路對T 細(xì)胞的共刺激[36]。Salem 等[37]報(bào)道1 例使用阿巴西普治療ICIs 相關(guān)心肌炎的成功案例。治療前該患者心電圖示復(fù)極化異常，肌鈣蛋白T（1 616 ng/L）和NT-proBNP（4 172 ng/L）升高，給予大劑量糖皮質(zhì)激素（500 mg/d，持續(xù)3 d）治療，第7 天時予以實(shí)施血漿置換，患者肌鈣蛋白水平持續(xù)升高且出現(xiàn)頻發(fā)室性早搏，入院第17 天時，開始給予靜脈應(yīng)用阿巴西普（每2 周500 mg），應(yīng)用5 次后肌鈣蛋白水平迅速降低，心律失常逐漸緩解，心室射血分?jǐn)?shù)正常。

4.3.5 托法替尼 托法西替尼是第一代Janus 激酶（JAK）抑制劑，JAK 抑制劑通過抑制JAK 信號通路和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）信號通路阻斷促炎性因子的產(chǎn)生。托法替尼已用于治療嚴(yán)重的藥物過敏性心肌損傷[38]。Liu 等[39]報(bào)道1 例確診為ICIs 相關(guān)心肌炎的女性患者，在大劑量糖皮質(zhì)激素（500 mg/d，持續(xù)4 d）以及2 次血漿置換治療無效的情況下，給予口服托法替尼（5 mg/次，每日2 次），2 d 后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，心肌標(biāo)志物也顯著降低。

4.3.6 托珠單抗 托珠單抗是白細(xì)胞介素（IL）-6受體拮抗劑。IL-6 是急慢性炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因素，IL-6 可驅(qū)動T 細(xì)胞活化、增殖[40]。CAR-T 治療相關(guān)的心臟毒性通常伴隨IL-6 水平的顯著上升[41]。此外，IL-6、輔助性T 細(xì)胞17（Th17）在可能在免疫相關(guān)不良事件發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[42]。有病例報(bào)道顯示，1 例確診為ICIs 相關(guān)心肌炎的患者，盡管接受了激素治療，但肌鈣蛋白、CK 和鐵蛋白水平仍然迅速升高。在接受靜脈注射托珠單抗（每次8 mg/kg，每周2 次）治療后，患者肌鈣蛋白、CK 和鐵蛋白水平迅速降低，心肌炎相關(guān)癥狀也逐漸消失[43]。

4.3.7 甲氨蝶呤 有學(xué)者建議在治療ICIs 相關(guān)心肌炎時，可以借鑒類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療經(jīng)驗(yàn)。中國專家共識建議對于心肌炎G1、G2 級患者，在開始使用糖皮質(zhì)激素（1 mg/kg）的同時，給予甲氨蝶呤治療，每周15～20 mg[44]。

4.4 聯(lián)合治療

根據(jù)中國專家共識中對心肌炎的分級結(jié)果，建議對于G3 級心肌炎患者，應(yīng)用阿巴西普或其他免疫調(diào)節(jié)療法（如嗎替麥考酚酯、ATG 等）。對于危及生命的G4 級心肌炎，建議在開始使用大劑量糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍1 g/d，持續(xù)3 d）及血漿置換療法的同時，加入阿巴西普聯(lián)合治療[44]。

4.5 非藥物治療措施

對于出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀的心肌炎患者，還應(yīng)給予對癥支持治療?；颊叱霈F(xiàn)血流動力學(xué)穩(wěn)定的心律失常時，可以給予β 受體阻滯劑等[11]；而當(dāng)血流動力學(xué)不穩(wěn)定時，可給予支持治療，如體外膜肺氧合（ECMO）、主動脈內(nèi)球囊反搏等，為其他治療措施發(fā)揮作用爭取時間。對于ICIs 相關(guān)心肌炎的治療，需要建立多學(xué)科協(xié)作治療模式。中國專家共識也針對ICIs 相關(guān)心肌炎的管理提出了管理流程圖（見圖1）[24]。從準(zhǔn)備開始進(jìn)行ICIs 治療時，就需要多學(xué)科共同關(guān)注患者的癥狀、體征以及相關(guān)檢查，從心肌炎的診斷、治療以及隨訪各階段通力合作，及時診斷及治療ICIs 相關(guān)心肌炎，改善患者預(yù)后[22]。

圖1 ICIs相關(guān)心肌炎管理流程圖

5 小結(jié)

盡管ICIs 對某些腫瘤的治療有顯著優(yōu)勢，但I(xiàn)CIs 相關(guān)心肌炎的致死率高，即使患者早期治療，病死率仍高達(dá)23%[30]。ICIs 相關(guān)心肌炎一線治療為盡早應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素。在應(yīng)用ICIs 前后，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測心功能，關(guān)注患者有無胸悶、乏力、胸痛、氣促、心悸等不適癥狀，及早完善心電圖、心肌酶譜等檢查，預(yù)防心肌炎的發(fā)生，早期診斷。在對ICIs 相關(guān)心肌炎患者的治療中，應(yīng)多學(xué)科協(xié)作，及時治療，最大程度改善患者的生存質(zhì)量。