胰島素抵抗和心房顫動

劉莉 李娜 鄒國良 隋艷波 韓宇博

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常，可導致心臟死亡風險增加2 倍，缺血性卒中的風險增加5 倍。糖尿病和代謝綜合征與新發(fā)房顫和缺血性卒中的風險增加獨立相關，且累積的代謝負擔與發(fā)生房顫的風險之間呈正相關[1-3]。胰島素抵抗是2 型糖尿病和代謝綜合征的共同特征，其作為代謝性疾病的早期狀態(tài)在房顫發(fā)病風險中有重要作用。

1 胰島素抵抗與房顫發(fā)病風險

流行病學研究表明，在一般人群中胰島素抵抗與房顫風險之間存在顯著的聯(lián)系?？崭寡逡葝u素水平每升高18 mg/dL，房顫發(fā)生風險增加33%[4]。

Lee 等[5]以社區(qū)為基礎的大型追蹤研究得出關于基線胰島素抵抗的新見解。該研究包括沒有房顫和糖尿病的8 175 名成人（但有基線胰島素抵抗），在平均12.3 年的隨訪中，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）≥1.4（研究人群中位數(shù)為1.4）較＜1.4的人群房顫發(fā)生率增加約60%。在調整了多種因素如高血壓、血管疾病、心力衰竭（心衰）等后，這種關聯(lián)仍然顯著。肥胖是房顫預測因子，通過增加周圍血管阻力和血壓，直接導致心肌重構和纖維化，并增強全身炎性反應和氧化應激，進而誘發(fā)心房重構[6]。該研究顯示肥胖和腹部肥胖與房顫風險的增加并無獨立相關，使用HOMA-IR 評估的胰島素抵抗與房顫風險增加存在相關性；另外，基線胰島素抵抗的影響并沒有因為新混雜因素（2 型糖尿病）的加入而減弱。

然而，在隨訪≤10 年的社區(qū)隊列中，胰島素抵抗與房顫發(fā)生之間并未顯示顯著相關性[7]。

2 胰島素抵抗與房顫預后

研究表明，控制危險因素可降低導管消融后的房顫復發(fā)。胰島素抵抗可促進左房電重構，是肺靜脈隔離術（PVI）后房顫復發(fā)的獨立預測因子；且胰島素抵抗患者較無胰島素抵抗患者左房傳導速度延遲[8]。1 項來自美國北曼哈頓的大型多種族無卒中隊列研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與非糖尿病患者首次缺血性卒中的風險增加獨立相關[9]。改善胰島素抵抗是否能降低房顫復發(fā)率以及卒中等發(fā)生的風險，還需要更多的研究進一步證實。

3 胰島素增敏劑對房顫的作用

噻唑烷二酮（TZD）作為胰島素增敏劑，能有效改善胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮通過抑制單核細胞趨化蛋白（MCP）-1 介導的炎性纖維化過程有效地降低房顫的發(fā)生率[10-11]。Gu 等[12]的前瞻性觀察性隊列研究表明，吡格列酮可維持導管消融后陣發(fā)性房顫患者的竇性心律，并降低消融后房顫復發(fā)率。由此推測，TZD 通過抗炎和抗氧化影響心房結構和電重構的過程，從而降低了新發(fā)房顫的發(fā)生率及導管消融后房顫復發(fā)率。

另外，線粒體在ATP 轉化過程中產生的活性氧（ROS）與胰島素抵抗的增加有關[13]，在胰島素抵抗小鼠中采用輔酶Q10 可通過降低ROS 水平來提高胰島素敏感性[14]，而輔酶Q10 作為心衰患者的輔助治療，可降低房顫的發(fā)生率[15]。因此，早期改善胰島素抵抗可能降低房顫及嚴重心血管事件的發(fā)生風險。

4 胰島素抵抗導致房顫的機制

4.1 心房重構

4.1.1 心房結構重構 心房結構重構和纖維化是房顫持續(xù)存在的重要機制，廣泛的左房纖維化可增加導管消融后的復發(fā)率[16]。轉化生長因子（TGF）-β1是房顫相關結構重構的重要中介物[17]。胰島素抵抗直接影響大鼠心肌細胞和成纖維細胞中TGF-β1的表達，促進心肌間質纖維化，導致細胞內鈣穩(wěn)態(tài)異常，從而增加心房的異位活性，引起心房結構重構以及房顫敏感性增加[18]。抑制鈣相關觸發(fā)活動可能是治療胰島素抵抗導致房顫的潛在靶標。另外，胰島素抵抗與肥胖密切相關，心外膜脂肪組織與心房重構和纖維化的標志物密切相關[19]。肥胖者心外膜脂肪組織增加，可能會導致心房傳導速度或傳導模式被破壞，促進房顫發(fā)生[20]。

4.1.2 心房電重構 有研究顯示，胰島素抵抗小鼠有易誘發(fā)和自發(fā)房顫的傾向[21]。胰島素抵抗促進間質纖維化增加，導致左心房的異質性，不同的異質結構產生低電壓區(qū)域，延長心房激活時間，并加重心房傳導延遲，導致再傳回路，從而促進房顫的延續(xù)[22]。Hijioka 等[8]也證實胰島素抵抗降低左房傳導速度，導致電重構。在胰島素抵抗的早期階段，積極的干預措施可防止患者從糖尿病前期進展到糖尿病，抑制或延遲心房電重構的進展。

4.1.3 心房自主神經(jīng)重構 自主神經(jīng)病變對于房顫的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。代謝綜合征患者的P 波離散度和最大持續(xù)時間與胰島素抵抗獨立相關[23]。作為2 型糖尿病的中心環(huán)節(jié),胰島素抵抗促使交感神經(jīng)活性增強,兒茶酚胺分泌增多，影響心臟自主神經(jīng)活動,導致P 波持續(xù)時間和離散度明顯增加，P波持續(xù)時間延長可以作為房顫復發(fā)的預測指標[24-25]。胰島素抵抗誘導心房自主神經(jīng)病變可能也是誘發(fā)房顫的主要原因之一。

4.2 炎性反應與氧化應激

正常生理條件下，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路在胰島素受體底物（IRS-1/2）激活作用下，促進心肌細胞攝取葡萄糖。當存在胰島素抵抗時，心肌組織雷帕霉素-S6 激酶1（MTor-S6K1）信號通路激活，降低IRS-1/2 的酪氨酸磷酸化，PI3K/Akt 損傷導致葡萄糖攝取減少，Ca2＋ATP 酶活性降低，細胞內Ca2＋濃度增加，致使心肌細胞產生氧化應激、內質網(wǎng)應激等多種損傷應答[26]，直接導致心肌重構和纖維化。

C 反應蛋白（CRP）作為一種急性反應蛋白，參與全身及局部的炎性反應。多項研究證實，胰島素抵抗通過CRP和ROS增強心肌細胞的炎性反應，導致心肌重構[27]。促炎細胞因子還通過調節(jié)胰島素信號傳導和轉錄，促進胰島素抵抗。以上因素相互作用，不斷加劇，從而引起心房重構，促進房顫的發(fā)生。

4.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）對維持內環(huán)境的相對穩(wěn)定有重要作用。胰島素抵抗通過促進血管緊張素原(AGT)、血管緊張素（Ang）Ⅱ及AngⅡ受體等的表達，激活RAAS；同時，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）通過阻斷RAAS，消除AngⅡ對胰島素信號傳導通路（PI3K/Akr）的抑制作用，改善胰島素抵抗，二者相互影響[28]。1 項來自丹麥的在回顧性研究指出，與β 受體阻滯劑和利尿劑相比，使用ACEI 或ARB 可以降低房顫的發(fā)生風險[29]。這表明除了控制血壓之外，控制RAAS 系統(tǒng)的激活與降低心房顫動的風險有關。

5 小結

胰島素抵抗可能是房顫的危險因素。胰島素抵抗導致心肌組織氧化應激以及RAS 系統(tǒng)表達增高對于心房重構有重要作用；房顫也可能導致代謝失衡加重胰島素抵抗。