恩替卡韋抗病毒治療對(duì)慢性乙肝肝硬化患者肝功能及肝硬化程度的影響

皮青文

（新干縣人民醫(yī)院感染科，江西 新干 331300）

肝硬化（liver cirrhosis）是臨床常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝病，多表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞破壞、變性及纖維組織增生，可導(dǎo)致機(jī)體肝結(jié)構(gòu)紊亂，嚴(yán)重情況下甚至引起肝性腦病及肝癌等不良后果，危及患者生命健康[1，2]。目前，我國(guó)肝硬化患者多以病毒性肝炎肝硬化為主，其中以慢性乙型肝炎病毒（hepatitx B virus，HBV）感染引起的肝硬化類(lèi)型最為常見(jiàn)，是導(dǎo)致終末期肝病形成的重要危險(xiǎn)因素之一[3，4]。研究認(rèn)為[5]，HBV 感染可造成肝細(xì)胞損傷，而肝纖維化則是肝細(xì)胞損傷的持續(xù)性表現(xiàn)，隨著疾病的進(jìn)一步發(fā)展，可導(dǎo)致肝硬化的形成。有研究指出[6]，針對(duì)HBV 開(kāi)展積極的抗病毒治療將有助于延緩肝硬化發(fā)展進(jìn)程，對(duì)肝功能損傷及肝纖維化均具有重要的治療作用。恩替卡韋是當(dāng)前常用的抗病毒藥物，已有研究證實(shí)[7，8]，該藥對(duì)乙型肝炎病毒的抑制作用顯著，且耐藥性小、安全性高，但目前關(guān)于該藥對(duì)肝功能及肝硬化指標(biāo)的影響機(jī)制尚不明確。本研究結(jié)合2018 年6 月-2021 年5 月新干縣人民醫(yī)院收治的60 例慢性乙肝肝硬化患者臨床資料，觀察恩替卡韋抗病毒治療對(duì)慢性乙肝肝硬化患者肝功能及肝硬化程度的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年6 月-2021 年5 月新干縣人民醫(yī)院收治的60 例慢性乙肝肝硬化患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各30 例。對(duì)照組男20 例，女10 例；年齡38～69 歲，平均年齡（47.78±3.53）歲；病程1～5 年，平均病程（2.62±0.75）歲。觀察組男19 例，女11 例；年齡37～70 歲，平均年齡（47.80±3.67）歲；病程1～5 年，平均病程（2.74±0.81）歲。兩組性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》中慢性乙肝肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②經(jīng)肝組織活檢確診為肝硬化；③HBsAg 陽(yáng)性持續(xù)時(shí)間≥6 個(gè)月；④無(wú)藥物禁忌。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他類(lèi)型的病毒性肝炎患者；②藥物性肝損傷者；③嚴(yán)重心血管疾病、代謝性疾病及免疫功能障礙者；④惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 給予阿德福韋酯片（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100023，規(guī)格：10 mg/片）口服，1 片/次，1 次/d，療程3 個(gè)月。

1.3.2 觀察組 給予恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片），1 片/次，1 次/d，療程3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組乙肝病毒基因（HBV-DNA）水平、肝功能指標(biāo)[總膽紅素（TBiL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]、肝硬化指標(biāo)（肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷指數(shù)APRI 與FIB-4）、綜合療效、病毒應(yīng)答情況及不良反應(yīng)（頭痛、惡心、腹瀉、虛弱）發(fā)生情況。①APRI=[AST 正常值上限（ULN）/血小板計(jì)數(shù)（109/L）]×100，F(xiàn)IB-4=（年齡×AST）/（血小板計(jì)數(shù)×ALT1/2），其中AST、ALT ULN 均為40 U/L；②綜合療效：顯效為癥狀及體征基本消失，肝功能及肝硬化指標(biāo)明顯改善；有效為癥狀及體征有所緩解，肝功能及肝硬化指標(biāo)有所改善；無(wú)效為未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)；治療有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%；③病毒應(yīng)答：完全應(yīng)答為ALT 恢復(fù)正常（5～40 U/L），HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，無(wú)HBV-DNA 檢出；部分應(yīng)答為ALT 基本恢復(fù)正常，無(wú)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV-DNA 水平＜105拷貝/ml；無(wú)應(yīng)答為未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HBV-DNA 水平比較 兩組治療后1、3 個(gè)月HBV-DNA 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組HBV-DNA 水平比較（，×105 拷貝/ml）

表1 兩組HBV-DNA 水平比較（，×105 拷貝/ml）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 兩組治療后TBiL、ALT、AST 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組肝硬化指標(biāo)比較 兩組治療后APRI、FIB-4指數(shù)低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組肝硬化指標(biāo)比較（）

表3 兩組肝硬化指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組綜合療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組綜合療效比較[n（%）]

2.5 兩組病毒應(yīng)答情況比較 觀察組病毒應(yīng)答率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組病毒應(yīng)答情況比較[n（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組發(fā)生惡心2例、腹瀉1 例、頭痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%（4/30）；對(duì)照組發(fā)生惡心4 例、腹瀉2 例、頭痛2 例、虛弱1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%（9/30）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.356，P=0.037）。

3 討論

抗病毒治療是慢性乙型肝炎肝硬化疾病的重要治療環(huán)節(jié)，有研究指出[10，11]，積極的抗病毒治療對(duì)早期肝硬化具有一定的逆轉(zhuǎn)作用，可緩解疾病進(jìn)展，降低肝衰竭、肝癌等終末期疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。恩替卡韋是新一代抗乙型肝炎病毒藥，屬于鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，可通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿猁}，抑制HBV 多聚酶的所有活性，包括HBV 多聚酶的啟動(dòng)、前基因組mRNA 逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成以及HBV-DNA 正鏈的合成，以此阻斷HBV 病毒的裝配與延伸，抑制HBV-DNA 復(fù)制，達(dá)到抗病毒治療目的[12-14]。此外，在乙肝肝硬化的治療過(guò)程中，病毒學(xué)抑制-肝功能恢復(fù)-肝硬化逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程通常較為漫長(zhǎng)，患者往往需接受長(zhǎng)期的抗病毒治療，方可達(dá)到良好的臨床效果[15]。但常規(guī)抗病毒藥物在長(zhǎng)期使用中可出現(xiàn)一定的毒副反應(yīng)及耐藥性，對(duì)其治療效果及用藥安全造成了較大影響[16，17]。研究顯示[18，19]，恩替卡韋在長(zhǎng)期應(yīng)用情況下，仍可保持較低的耐藥發(fā)生率，且可改善乙型肝炎肝硬化患者的肝纖維化程度，無(wú)明顯毒副反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后1、3 個(gè)月HBVDNA 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），與申恩華等[20]研究結(jié)果一致。HBV-DNA 是反映乙肝病毒傳染及復(fù)制的直觀指標(biāo)，該結(jié)果提示恩替卡韋具有顯著的抗乙肝病毒作用。此外，TBL、ALT、AST 作為肝功能常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可特異性反映肝細(xì)胞的受損程度，當(dāng)肝臟出現(xiàn)炎癥或損傷時(shí)，此類(lèi)指標(biāo)多表現(xiàn)為異常上升趨勢(shì)[21，22]。本研究中兩組治療后TBiL、ALT、AST 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），表明恩替卡韋抗病毒治療有助于改善患者肝功能，分析原因?yàn)槁砸倚透窝赘斡不颊呓?jīng)恩替卡韋治療后，其HBV 病毒復(fù)制獲得了有效抑制，由此可控制肝細(xì)胞炎癥，進(jìn)而降低TBiL、ALT、AST 等肝功能指標(biāo)水平[23]。APRI 與FIB-4 均是中晚期肝病的良好評(píng)價(jià)指標(biāo)，現(xiàn)已用于門(mén)診肝硬化患者的危險(xiǎn)分層中，較高的FIB-4、APRI 往往預(yù)示著病情加重的危險(xiǎn)性[24，25]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后APRI、FIB-4 指數(shù)低于對(duì)照組（P＜0.05），提示恩替卡韋可改善患者的肝硬化程度，分析原因?yàn)槎魈婵f可通過(guò)抑制病毒復(fù)制，減少纖維增生，進(jìn)而改善患者的肝硬化程度，與陳娟娟等[26]觀點(diǎn)一致。此外，觀察組治療有效率為93.33%，高于對(duì)照組的80.00%（P＜0.05）；觀察組病毒應(yīng)答率為90.00%，高于對(duì)照組的70.00%（P＜0.05），表明恩替卡韋可促進(jìn)患者療效及病毒應(yīng)答反應(yīng)的提升，這與其低耐藥等特性存在密切相關(guān)。在用藥安全性方面，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，低于對(duì)照組的30.00%（P＜0.05），表明恩替卡韋的藥物不良反應(yīng)較少，安全性較高，在患者的長(zhǎng)期治療方案中具有較大優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，恩替卡韋具有積極的抗乙肝病毒作用，可改善慢性乙型肝炎肝硬化患者肝功能及肝硬化程度，提高其病毒應(yīng)答反應(yīng)，療效確切，安全可行。