射流霧化器霧化壓力對雙黃連吸入溶液體外霧化特性的影響

李 翠，曹 暉，楊 靜，王 洋，許 彥*

射流霧化器霧化壓力對雙黃連吸入溶液體外霧化特性的影響

李 翠1, 2，曹 暉1，楊 靜2，王 洋2，許 彥2*

1. 暨南大學藥學院，廣東 廣州 510632 2. 盈科瑞（橫琴）藥物研究院有限公司/國家中藥現(xiàn)代化工程技術研究中心新型遞藥系統(tǒng)分中心/廣東省霧化吸入制劑工程技術研究中心，廣東 珠海 519000

研究霧化器壓力對雙黃連吸入溶液（Shuanghuanglian inhalation solution，SHL-IS）體外霧化特性影響。采用呼吸模擬器和新一代微粒撞擊器，以SHL-IS為模型藥物，通過測定霧化器不同壓力霧化后的遞送劑量均一性和空氣動力學分布，將壓力與遞送劑量信息組和壓力與粒徑信息組進行相關性分析和多元線性回歸分析。壓力與質量中值空氣動力學粒徑（mass median aero-dynamic diameter，MMAD）具有強負相關性，壓力與微細粒子分數（fine particle fraction，F(xiàn)PF）、遞送速率、遞送總量和呼出總量有強正相關性，提取出相關性顯著變量，建立回歸模型，用于預測壓力、FPF、MMAD、遞送速率和遞送總量。霧化器壓力對SHL-IS的體外霧化特性和臨床療效均有影響，建議嚴格霧化器標準并規(guī)范霧化器的使用。

雙黃連吸入溶液；霧化器；壓力；霧化特性；簡單相關分析；多元線性回歸分析；連翹苷；綠原酸；咖啡酸；黃芩苷

吸入溶液系指通過連續(xù)霧化器產生供吸入用氣溶膠的溶液劑，屬于供霧化吸入用液體制劑項下的一種。供霧化器用吸入液體制劑的關鍵質量屬性（critical quality attribute，CQAs）一般包含空氣動力學粒徑及其分布、遞送速率和總量、電荷、引濕性、粒子特性（如粒子形狀和密度）等。處方的物理化學性質、霧化裝置的類型與品牌以及處方和裝置的相互作用均會影響制劑的CQAs，從而直接影響臨床療效[1]，因此，F(xiàn)DA批準的該類劑型的說明書中通常指出在臨床研究中所使用的霧化裝置信息，在標簽中指定霧化裝置特定的操作參數和范圍[2]。

霧化吸入裝置是一種將藥物轉變?yōu)闅馊苣z形態(tài)，并經口腔（或鼻腔）吸入的藥物輸送裝置。根據發(fā)生裝置特點及原理不同，目前臨床常用霧化器可分為射流霧化器（jet nebulizers）、超聲霧化器（ultrasonic nebulizers）和振動篩孔霧化器（mesh nebulizer）[3]。不同的霧化裝置對同一液體制劑的性能表現(xiàn)不相同，目前對霧化裝置研究多為不同原理的霧化器性能對比[4]，鮮有射流霧化器霧化壓力對空氣動力學粒徑及其分布以及遞送劑量的影響研究的報道。

雙黃連方劑由金銀花、黃芩、連翹3味中藥組成，是臨床療效顯著的治療呼吸道疾病的代表方，有30多年臨床用藥歷史，方中金銀花性味甘寒、芳香疏散，善散肺經熱邪，又可清熱心胃之熱毒，故為君藥；黃芩苦寒，長于清肺熱，并能清熱燥濕、瀉火解毒，連翹味苦，性微寒，既能清熱解毒，又能透表達邪，長于清心火而散上焦之熱，二藥共為臣藥。全方配合，藥少而力專，共奏清熱解毒、清宣風熱之功。現(xiàn)代藥理研究表明，雙黃連具有抗菌、抗病毒和增強免疫的作用，對呼吸系統(tǒng)疾病，消化、泌尿生殖系統(tǒng)疾病，妊娠期婦女上呼吸道感染、急性腸炎，泌尿系感染等常見疾病的臨床療效確切。經檢索，有不少臨床使用雙黃連注射液霧化吸入方式給藥治療呼吸系統(tǒng)疾病的文獻報道[5-6]，霧化吸入后起效迅速，可顯著提高療效，緩解癥狀，不良反應少。由于目前雙黃連無吸入制劑產品上市，注射液霧化給藥為超說明書使用。雙黃連霧化吸入體外霧化特性研究報道較少，為了給雙黃連吸入溶液劑（Shuanghuanglian inhalation solution，SHL-IS）的開發(fā)提供實驗依據，本實驗以SHL-IS為研究對象，選擇金銀花中有效成分綠原酸，黃芩中有效成分黃芩苷，連翹中有效成分連翹苷，金銀花和連翹中共有成分咖啡酸為指標成分[4]，測定同一批雙黃連吸入溶液經過同一空氣壓縮式霧化器設定不同壓力霧化后產生的氣溶膠的遞送劑量均一性、空氣動力學粒徑分布。以遞送劑量均一性的相關參數作為遞送劑量組，空氣動力學粒徑分布作為粒徑組，并對壓力、遞送劑量、粒徑進行相關性分析，以期尋找壓力和遞送劑量，粒徑之間的相關性。

1 儀器與材料

1260II高效液相色譜儀，美國安捷倫公司，包括泵，自動進樣器，柱溫箱，DAD檢測器，Openlab CDS 2.0色譜工作站；空氣動力學粒徑分布測定采用下一代沖擊器（next generation impactor，NGI），Copley公司，包括LCP-5真空泵、TPK-2100流量控制器、冷卻裝置、電子流量計、計算軟件CITDA；BRS2100呼吸模擬器，Copley公司。

SHL-IS，自制制劑，盈科瑞（橫琴）藥物研究院有限公司，批號YJ-191212-02（Z），規(guī)格10 mL；霧化器，英華融泰醫(yī)療科技股份有限公司，HA03型；對照品綠原酸（批號110753-201817，質量分數96.8%）、咖啡酸（批號110885-201703，質量分數99.7%）、黃芩苷（批號110715-201821，質量分數96.8%）、連翹苷（批號110821-201816，質量分數95.1%），中國食品藥品檢定研究院；實驗用水為超純水，電阻率為18.2 mΩ；其他試劑為分析純或色譜純。

2 方法和結果

2.1 HPLC測定方法的建立

2.1.1 色譜條件 色譜柱為月旭Ultimate?XB-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；以乙腈-0.2%磷酸水溶液為流動相，進行梯度洗脫：0～10 min，7%～12%乙腈；10～11 min，12%～16%乙腈；11～35 min，16%～17%乙腈；35～50 min，17%～30%乙腈；50～60 min，30%乙腈；綠原酸、咖啡酸、黃芩苷檢測波長324 nm，連翹苷檢測波長210 nm；柱溫30 ℃；體積流量1.0 mL/min；進樣量10 μL。

2.1.2 對照品溶液的制備 分別取綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷對照品適量，精密稱定，加50%甲醇制成含綠原酸20 μg/mL、咖啡酸10 μg/mL、黃芩苷0.25 mg/mL、連翹苷20 μg/mL的對照品溶液，搖勻，即得混合對照品溶液。

2.1.3 供試品溶液的制備 精密吸取SHL-IS 1 mL，置20 mL棕色量瓶中，用50%甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。

2.1.4 系統(tǒng)適用性實驗 取混合對照品溶液和供試品溶液各10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖見圖1。檢出綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷色譜峰，各色譜峰的分離度均大于1.5，以黃芩苷計，理論塔板數大于2500。

1-連翹苷 2-綠原酸 3-咖啡酸 4-黃芩苷

2.1.5 專屬性實驗 按SHL-IS的處方分別制備缺黃芩、缺金銀花、缺連翹的陰性樣品，按照“2.1.3”項下方法制備陰性對照溶液，按照“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，記錄色譜圖，見圖2。結果表明，在綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷出峰處，無干擾峰出現(xiàn)，因此，該色譜條件對綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷的測定無干擾。

2.1.6 線性關系考察 精密量取不同體積的綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷對照品溶液，分別置于10 mL量瓶中，加50%甲醇稀釋至刻度，分別配成綠原酸質量濃度為0.218 1、0.436 2、1.091、2.181、6.543、10.91、17.45、21.81 μg/mL，咖啡酸質量濃度為0.102、0.204、0.510、1.020、3.060、5.100、8.160、10.20 μg/mL，黃芩苷質量濃度為0.258、5.160、12.90、25.80、77.40、129.0、206.4、258.0 μg/mL，連翹苷質量濃度為0.190 2、0.380 4、0.951、1.902、5.706、9.510、15.22、19.02 μg/mL的系列混合對照品溶液。按“2.1.1”項下色譜條件進樣測定，以質量濃度為橫坐標（），峰面積為縱坐標（）進行線性回歸，得標準曲線回歸方程分別為綠原酸＝32.114 7＋0.007 8，＝0.999 9，線性范圍0.218 1～21.81 μg/mL；咖啡酸＝58.225 9＋0.006 8，＝0.999 9，線性范圍0.102～10.20 μg/mL；黃芩苷＝21.844 6＋0.040 2，＝1.000 0，線性范圍0.258～258.0 μg/mL；連翹苷＝34.567 0＋0.034 1，＝0.999 9，線性范圍0.190 2～19.02 μg/mL。

a-缺連翹和金銀花陰性樣品 b-混合對照品 c-SHL-IS樣品 d-缺連翹陰性樣品 e-缺金銀花陰性樣品 f-缺黃芩陰性樣品

2.1.7 精密度試驗 取同一供試品溶液，按“2.1.1”項下色譜條件連續(xù)進樣6次，計算綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷峰面積的RSD分別為0.3%、0.1%、0.1%、0.3%，均小于2.0%，說明儀器精密度良好。

2.1.8 重復性試驗 取同一批SHL-IS 6份，分別按“2.1.3”項下方法制備供試品溶液，按“2.1.1”項下色譜條件測定，計算綠原酸質量濃度為0.333 4 mg/mL，咖啡酸質量濃度為0.174 3 mg/mL，黃芩苷質量濃度為4.158 mg/mL，連翹苷質量濃度為0.362 0 mg/mL，RSD均分別為1.3%、1.1%、1.0%、1.4%，均小于2.0%，表明該方法重復性良好。

2.1.9 穩(wěn)定性試驗 取同一批SHL-IS供試品溶液在室溫下放置，分別在制備后0、4、8、12、24、48 h，按“2.1.1”項下色譜條件測定，結果綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷峰面積的RSD分別為0.3%、0.8%、0.3%、1.1%，均小于2.0%，表明供試品溶液在48 h內穩(wěn)定。

2.1.10 加樣回收率試驗 精密吸取已測定綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷含量的SHL-IS，加入與所取SHL-IS中含量相等的對照品溶液，按“2.1.3”項下方法制備供試品溶液，平行6份，按“2.1.1”項下色譜條件測定，按外標法計算回收率。結果綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷的平均加樣回收率分別為100.3%、99.7%、100.9%、98.9%，RSD分別為1.6%、1.2%、0.9%、1.9%。

2.2 霧化器壓力對空氣動力學粒徑分布影響[7]

2.2.1 儀器參數 選取NGI儀器進行測定，體積流量為15 L/min，變化范圍±5%，在冷卻裝置中5 ℃放置90 min后進行操作[5]。取SHL-IS，搖勻，精密吸取2 mL，置霧化裝置中，進行霧化。采用英華融泰HA03型霧化器，為壓縮空氣霧化器。

2.2.2 溶液制備 霧化杯和咬嘴用50%乙醇清洗，收集清洗液置于25 mL量瓶中；適配器與人工喉、NGI儀器的1～MOC級收集板分別用50%乙醇清洗，收集清洗液置于5 mL量瓶中。

2.2.3 霧化器壓力考察 按照“2.2.1”項下方法安裝儀器，設定實驗參數，分別將霧化器壓力設定為0.3、0.6、1.0、1.3、1.6 bar（1 bar＝0.1 MPa）進行霧化15 min，按照“2.2.2”項下方法制備霧化杯和咬嘴，適配器與人工口喉及NGI各層級溶液，按“2.1.1”項下方法測定溶液中綠原酸、咖啡酸、黃芩苷和連翹苷含量。空氣動力學粒徑分布的主要指標為微細粒子劑量（fine particle dose，F(xiàn)PD）、微細粒子分數（fine particle fraction，F(xiàn)PF）、質量中值空氣動力學粒徑（mass median aero-dynamic diameter，MMAD）和幾何標準偏差（geometric standard deviation，GSD）。將各部件洗滌液HPLC測定結果導入到CITDA數據分析系統(tǒng)，計算可得上述指標數值。

2.2.4 空氣動力學粒徑分布 分別以綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷計，F(xiàn)PF、MMAD和GSD的測定結果見表1。MMAD反映了微粒整體粒徑水平，霧化微粒粒徑大小決定微粒沉積位置，一般認為1～5 μm的顆?？梢栽谙潞粑篮头尾砍练e，5～10 μm的顆?？梢栽谏虾粑莱练e，大于10 μm的顆粒無法在肺部沉積，小于1 μm的顆粒隨呼吸排出體外。其中1～3 μm的顆?？梢猿练e在細小支氣管、肺泡等下肺部組織，而3～5 μm的顆粒則只能沉積在大的氣管、支氣管等上肺部組織[8-10]。FPF代表可以在肺部沉積顆粒所占比例。由測定結果可知，霧化器壓力為0.3、0.6、1.0 bar時產生的氣溶膠微粒多數沉積在口喉部，霧化器壓力為1.3、1.6 bar時產生的氣溶膠微粒多數沉積在上肺部，說明隨著霧化器壓力的增加，霧化器產生的氣溶膠微粒越小，沉積部位由上呼吸道往下呼吸道深入。

表1 分別以綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷計的空氣動力學分布測定結果(, n = 3)

Table 1 Results of aerodynamic particle size distribution with chlorogenic acid, cafferic acid, baicalin, andforsythin(, n = 3)

壓力/barFPF/%MMAD/μmGSD 綠原酸咖啡酸黃芩苷連翹苷綠原酸咖啡酸黃芩苷連翹苷綠原酸咖啡酸黃芩苷連翹苷 0.313.1±6.413.5±7.113.1±8.613.1±6.610.9±3.810.8±3.910.9±4.210.9±3.82.2±0.62.2±0.82.2±1.22.2±0.6 0.635.6±0.335.7±0.235.5±0.136.5±0.36.2±0.16.2±0.16.2±0.26.1±0.11.9±0.41.9±0.51.9±0.51.9±0.3 1.040.3±0.440.3±0.440.3±0.441.6±0.25.8±0.25.8±0.25.8±0.25.7±0.12.0±1.72.0±1.72.0±1.72.1±1.8 1.354.0±3.553.9±3.554.0±3.554.2±0.04.5±3.14.5±3.14.5±3.24.3±2.92.1±0.32.1±0.32.1±0.12.1±0.6 1.655.1±2.354.9±1.955.2±2.255.1±2.34.4±2.34.4±1.94.4±2.34.4±2.32.1±1.22.1±0.82.1±1.12.1±1.2

2.3 遞送劑量均一性的測定[7]

吸入溶液的遞送劑量均一性包括遞送速率和遞送總量。取SHL-IS，充分搖勻后精密吸取2 mL，置霧化裝置中，連接霧化裝置、濾紙裝置與呼吸模擬器，開啟呼吸模擬器，選擇成人呼吸模式，分別將霧化器壓力設定為0.3、0.6、1.0、1.3、1.6 bar進行霧化。將霧化器的工作時間設定為60 s，在呼吸循環(huán)的起始時啟動霧化器。霧化結束后，關閉霧化器，取出濾膜（F1）置于50 mL離心管中，加50%乙醇約5 mL，渦旋60 s。在濾紙裝置中放置一張新的濾紙，繼續(xù)霧化14 min，霧化完畢，關閉設備，取出吸入濾膜（F2）和呼出濾膜（F3）分別置于50 mL離心管中，加50%乙醇約5 mL，渦旋60 s。上述溶液分別轉移至10 mL量瓶中，擠干濾紙，加50%乙醇稀釋至刻度，搖勻。霧化杯、回收托和濾膜裝置用50%乙醇洗脫收集至25 mL量瓶，加50%乙醇稀釋至刻度，搖勻。按“2.1.1”項下色譜條件測定溶液中綠原酸、咖啡酸、黃芩苷和連翹苷含量。F1濾紙上收集的藥物量與收集時間的比值為遞送速率，F(xiàn)1濾紙和F2濾紙上收集的藥物總量為遞送總量，F(xiàn)3濾紙上收集的藥物總量為呼出總量，有效噴霧時間即為遞送總量與遞送速率的比值。

分別以綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷計，遞送速率、遞送總量和呼出總量的測定結果見表2。遞送速率和遞送總量是供霧化器用的液體制劑重要檢測項目之一，使用呼吸模擬裝置模擬出不同年齡段人群的吸入呼出比，可反映出霧化過程中不同人群吸入藥物的速度、吸入總量和用藥的實際劑量[11]。此外對于給定的吸入溶液，遞送速率反映了單位時間內霧化器輸出功率的大小，即霧化器霧化的速度；遞送總量反映了一共能霧化出多少體積的藥液；而呼出總量反映了在霧化過程中，由于霧化給藥本身所導致的藥物損耗[12]。

2.4 相關性分析

相關性分析定義粒徑信息組，包括空氣動力學粒徑分布中的FPF、MMAD、GSD；定義遞送劑量信息組，包括遞送速率、遞送總量和呼出總量。對2組變量進行相關性分析和多元線性回歸分析，在SPSS 22.0平臺上實現(xiàn)。

2.4.1 簡單相關性分析 以綠原酸計，壓力與粒徑信息組和壓力與遞送劑量信息組兩變量組簡單相關分析情況分別見表3、4。由表3可知，對于壓力與粒徑信息組變量而言，F(xiàn)PF與MMAD的相關系數（）達到了?0.976，＜0.01，說明二者呈顯著負相關，表明MMAD越大，F(xiàn)PF越小，這一結論與空氣動力學粒徑分布的結論一致[13]。壓力與FPF具有強相關性（＞0.5，＜0.05），壓力與MMAD具有強負相關（＜?0.5），表明壓力越大，F(xiàn)PF越大，MMAD越小。由表4知，對于壓力與遞送劑量信息組變量而言，壓力與遞送速率和遞送總量以及遞送總量與遞送速率有強相關性（＞0.5），且相關性已達顯著，表明壓力越大遞送速率，遞送總量越大；呼出總量與壓力、遞送總量和遞送速率呈正相關關系，但均不顯著，表明壓力、遞送總量和遞送速率對呼出總量的增加貢獻不大。

表2 分別以綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷計的遞送劑量均一性測定結果(, n = 3)

Table 2 Results of deliver dose uniformity with chlorogenic acid, cafferic acid, baicalin andforsythin(, n = 3)

壓力/bar遞送速率/(μg·min?1)遞送總量/μg呼出總量/μg 綠原酸咖啡酸黃芩苷連翹苷綠原酸咖啡酸黃芩苷連翹苷綠原酸咖啡酸黃芩苷連翹苷 0.316.1±2.48.3±2.8217.3±2.918.1±1.5103.5±0.354.8±0.11 370.2±0.2115.7±0.50.30.29.00.0 0.622.0±5.311.9±5.0290.7±4.927.1±5.4129.4±8.069.7±8.71 708.5±8.2159.9±7.91.00.516.31.1 1.034.1±6.518.7±0.7482.2±6.846.2±8.0162.5±2.188.5±7.82 109.1±2.2199.7±0.73.82.051.64.7 1.333.2±6.918.5±6.4439.9±7.141.1±6.7178.8±3.399.7±3.02 366.9±3.5219.9±3.14.62.662.25.8 1.634.7±0.119.3±0.5457.0±0.143.2±0.1183.6±1.9101.7±2.62 423.2±2.0226.5±2.057.431.7749.669.4

表3 分別以綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷計的壓力與粒徑信息組簡單相關系數

Table 3 Simple correlation coefficients of pressure and particle size information group with chlorogenic acid, cafferic acid, baicalin andforsythin

參數綠原酸咖啡酸黃芩苷連翹苷 壓力FPFMMADGSD壓力FPFMMADGSD壓力FPFMMADGSD壓力FPFMMADGSD 壓力1.000 1.000 1.000 1.000 FPF0.946*1.000 0.946*1.000 0.948*1.000 0.940*1.000 MMAD?0.874?0.976**1.000 ?0.874?0.977**1.000 ?0.874?0.976**1.000 ?0.982**?0.8691.000 GSD0.038?0.2250.4201.0000.008?0.2460.4461.0000.008?0.2430.4471.0000.026?0.2430.4151.000

*＜0.05**＜0.01

表4 分別以綠原酸、咖啡酸、黃芩苷、連翹苷計的壓力與遞送劑量信息組簡單相關系數

Table 4 Simple correlation coefficients of pressure and delivery does information group with chlorogenic acid, cafferic acid, baicalin andforsythin

參數綠原酸咖啡酸黃芩苷連翹苷 壓力遞送速率遞送總量呼出總量壓力遞送速率遞送總量呼出總量壓力遞送速率遞送總量呼出總量壓力遞送速率遞送總量呼出總量 壓力1.000 1.000 1.000 1.000 遞送速率0.922*1.000 0.929*1.000 0.8751.000 0.8671.000 遞送總量0.977**0.973**1.000 0.978**0.971**1.000 0.981**0.927*1.000 0.969**0.937*1.000 呼出總量0.7360.5040.5841.0000.7360.5090.5821.0000.7330.4420.5891.0000.7410.4440.5751.000

*＜0.05**＜0.01

以咖啡酸、黃芩苷、連翹苷計的結果相同，見表3、4。

2.4.2 多元線性回歸分析 根據簡單相關分析結果，選取以綠原酸計壓力與粒徑組中FPF和MMAD，以及壓力與遞送劑量組中遞送速率和遞送總量，分別進行多元線性回歸分析，結果分別見表5～8。模型1預測自變量為FPF和MMAD，模型2預測自變量為遞送速率和遞送總量，因變量為壓力。主要用于測定線性回歸的擬合度，取值范圍為 0＜||≤1，越大，因變量與自變量間的線性關系越顯著，接近1為最佳[14]。2表示決定系數，用于映射解釋方差占因變量方差的百分比；adj2是考慮自變量之間的相互影響之后，對決定系數2的校正，比2更加嚴謹，當adj2大于0.25可認為擬合度較好[15]。由表5可知，2個模型得到的值均接近1，adj2明顯大于0.25，說明多元線性關系成立。由表6可知，2個模擬得到的方差分析的顯著性值均＜0.05，驗證了2個模型的多元線性回歸方程有效。根據表7結果，常量及各自變量的顯著性值均小于0.05，各變量系數十分顯著，具有統(tǒng)計學意義，不能從回歸方程中剔除，得到以綠原酸計回歸模型，結果見表8。

表5 R檢驗模型匯總

Table 5 Model summary of R test

模型RR2Radj2標準估算的誤差 10.9740.9490.8980.167 1 20.9840.9690.9380.129 8

表6 方差分析

Table 6 Analysis of variance

模型 平方和自由度均方F值顯著性 1回歸1.03620.51818.5590.041 殘差0.05620.028 總計1.0924 2回歸1.05820.52931.4110.031 殘差0.03420.017 總計1.0924

表7 回歸系數及顯著性檢驗

Table 7 Regression coefficient and significance test

模型參數未標準化系數標準化系數Betat值顯著性 B標準誤差 1常量?2.7821.808 ?1.5390.024 FPF0.0610.0231.98510 6940.015 MMAD0.0210.1451.0641.4440.026 2常量?1.5270.404 ?3.8880.040 遞送速率?0.0320.033?0.526?0.9810.000 遞送總量0.0230.0081.4882.7780.000

表8 壓力與FPF和MMAD以及與遞送速率和遞送總量的回歸模型

Table 8 Regression model of pressure with FPF,MMAD, delivery rate and total delivery volume

成分壓力與FPF和MMAD回歸模型壓力與遞送速率和遞送總量回歸模型 綠原酸Y＝?2.782＋0.061 FPF＋0.021 MMADY＝?1.527－0.032遞送速率＋0.023遞送總量 咖啡酸Y＝?2.851＋0.062 FPF＋0.215 MMADY＝?1.306－0.037遞送速率＋0.034遞送總量 黃芩苷Y＝?2.756＋0.060 FPF＋0.208 MMADY＝?1.426－0.001遞送速率＋0.001遞送總量 連翹苷Y＝?3.816＋0.074 FPF＋0.290 MMADY＝?1.197－0.015遞送速率＋0.014遞送總量

相同方法分析得到以咖啡酸、黃芩苷、連翹苷計回歸模型，結果見表8。

3 討論

本實驗研究射流霧化器霧化壓力對空氣動力學粒徑及其分布以及遞送劑量的影響，通過壓力對空氣動力學粒徑分布與遞送劑量均一性進行相關性分析，得出壓力與粒徑組中的MMAD具有強負相關性，壓力與粒徑組中的FPF，以及遞送劑量組中的遞送速率、遞送總量和呼出總量有強正相關性。提取出具有顯著相關性的變量進行多元線性回歸方程分析，得到相應回歸模型，用于預測壓力、FPF、MMAD、遞送速率和遞送總量。

射流霧化器的原理是利用壓縮空氣通過細小管口形成高速氣流，產生的負壓帶動藥液一起噴射到阻礙物上，在高速撞擊下向周圍飛濺使液滴變成霧狀微粒從出氣管噴出。霧化器壓力越大，形成氣流速度越快，導致藥液撞擊速度增快，以及液滴與阻礙物碰撞的次數增多，形成的霧化微粒粒徑減小，即壓力越大MMAD越小。霧化微粒的粒徑大小決定了微粒的沉積位置，微粒直徑小于5 μm主要沉積在肺部，因此，MMAD減小會使代表肺部沉積顆粒占比的FPF值增大。霧化器壓力增大會導致單位時間霧化器霧化的量增加，遞送速率、遞送總量和呼出總量相應增加。

由于霧化器與臨床療效密切相關，因此，建議建立霧化器使用規(guī)范，加強對使用人員的培訓[16]。尤其隨著霧化吸入治療受關注程度的升高，家庭霧化治療模式正在興起[17-18]。這種治療模式可以避免院內交叉感染，患者配合程度高，可在癥狀發(fā)生時及時給藥治療，但是普通患者缺乏相關醫(yī)藥知識，對霧化裝置的選擇和使用，霧化護理等存在操作不當的問題，在應用中存在較大風險。因此，患者及患者家屬進行家庭霧化治療前，應咨詢專業(yè)人員，由專業(yè)人員培訓后進行治療，避免耽誤病情或引發(fā)不良反應。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 高蕾, 王亞敏, 馬玉楠, 等. 供霧化器用吸入液體制劑的處方和霧化裝置研究 [J]. 中國新藥雜志, 2018, 27(18): 2124-2126.

[2] FDA Guidance for Industry: Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products- Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation [S]. 2002: 68.

[3] 中華醫(yī)學會臨床藥學分會《霧化吸入療法合理用藥專家共識》, 編寫組. 霧化吸入療法合理用藥專家共識(2019年版) [J]. 醫(yī)藥導報, 2019, 38(2): 135-146.

[4] 郭潔, 宋殿榮. 雙黃連的藥理作用和臨床應用及不良反應研究進展 [J]. 臨床合理用藥雜志, 2017, 10(21): 161-163.

[5] 陳明清. 雙黃連超聲霧化治療慢性咽炎療效分析 [J]. 臨床合理用藥雜志, 2015, 8(8): 53-54.

[6] 陳培鋒,陳金寅. 雙黃連霧化吸入應用于喘憋型肺炎治療的臨床研究 [J]. 中華中醫(yī)藥學刊, 2014, 32(9): 2294-2296.

[7] 中國藥典 [S]. 四部. 2020: 15.

[8] Ibrahim M, Verma R, Garcia-Contreras L. Inhalation drug delivery devices: Technology update [J]., 2015, 8: 131-139.

[9] Grasmeijer N, Frijlink H W, Hinrichs W L J. An adaptable model for growth and/or shrinkage of droplets in the respiratory tract during inhalation of aqueous particles [J]., 2016, 93: 21-34.

[10] Elphick M, von Hollen D, Pritchard J N,. Factors to consider when selecting a nebulizer for a new inhaled drug product development program [J]., 2015, 12(8): 1375-1387.

[11] 周穎, 魏寧漪, 林蘭, 等. 呼吸模擬裝置測定2種霧化器的鹽酸氨溴索遞送速率及遞送總量[J].中國新藥雜志, 2018, 27(3): 290-294.

[12] 羅贛, 陶永華, 李翠, 等. 熱毒寧吸入溶液體外吸入性能的相關性分析 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2018, 24(4): 1-7.

[13] 高蕾, 魏寧漪, 周穎, 等. 吸入制劑空氣動力學粒徑分布測定法淺析 [J]. 中國新藥雜志, 2017, 26(12): 1433-1438.

[14] 余華銀. 統(tǒng)計學 [M]. 長春:吉林大學出版社, 2006: 472.

[15] 鄭海鵬. 基于SPSS多元線性回歸的高校學生就業(yè)薪資期望分析 [J]. 齊齊哈爾大學學報: 自然科學版, 2019, 35(6): 77-81.

[16] 管友文, 傅榮, 代靜泓, 等. 呼吸與危重癥醫(yī)學科護理人員對霧化吸入治療應用的調查與分析 [J]. 臨床肺科雜志, 2020, 25(2): 236-240.

[17] 馬凌悅,田碩涵, 周穎, 等. 藥師指導患者使用吸入劑裝置的效果分析 [J]. 中國新藥雜志, 2016, 25(3): 357-360.

[18] 湯瑩, 杜光. 我國霧化吸入療法的臨床應用現(xiàn)狀及用藥誤區(qū) [J]. 醫(yī)藥導報, 2019, 38(12): 1557-1561.

Effect of atomizer pressure on theatomization characteristics of Shuanghuanglian inhalation solution

LI Cui1, 2, CAO Hui1, YANG Jing2, WANG Yang2, XU Yan2

1. College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China 2. New Drug Delivery System Branch Center of National Traditional Chinese Medicine Modernization Engineering Technology Research Center/Guangdong Engineering Technology Research Center of Solution for Inhalation, Increasepharm (Hengqin) Institute, Zhuhai 519000, China

To study on the influence of atomizer pressure on theatomization characteristics of Shuanghuanglian inhalation solution (SHL-IS).The uniformity of delivery dose and aerodynamic distribution of SHL-IS after atomization under different pressures were measured by a respiratory simulator and a new generation of particle impactor. The correlation analysis and multiple linear regression analysis between information groups of delivery dose and aerosol particle size was investigated.There was a strong negative correlation between pressure and mass median aero-dynamic diameter (MMAD) and a strong positive correlation between pressure and fine particle fraction (FPF), delivery rate, delivered amount and total outgoing amount. Significant variables of correlations were extracted and regression models were established to predict pressure, FPF, MMAD, delivery rate and delivered amount.The atomizer pressure affects theatomization characteristics of the inhaled solution and its clinical efficacy. It is suggested that the atomizer standard should be strictly followed and the use of the atomizer should be standardized.

Shuanghuanglian inhalation solution; nebulizer; pressure; atomization characteristics; correlation analysis; multiple linear regression analysis; forsythin; chlorogenic acid; cafferic acid; baicalin

R283.6

A

0253 - 2670(2022)17 - 5356 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.17.012

2022-02-21

廣東省省級科技計劃項目（2020A050515006）

李 翠，助理研究員，從事藥物制劑與中藥新藥研發(fā)。Tel: 15238986116 E-mail: 84346488@qq.com

許 彥，工程師，碩士，從事藥物制劑與中藥新藥研發(fā)。Tel: 18666936162 E-mail: yanxu0908@aliyun.com

[責任編輯 鄭禮勝]