基于CiteSpace知識(shí)圖譜分析凝膠貼膏制劑的研究動(dòng)態(tài)與發(fā)展趨勢(shì)

張 宇，王 峰，姜 墾，孫 悅，包旭宏2, *

基于CiteSpace知識(shí)圖譜分析凝膠貼膏制劑的研究動(dòng)態(tài)與發(fā)展趨勢(shì)

張 宇1，王 峰3，姜 墾1，孫 悅1，包旭宏2, 3*

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅奇正藏藥有限公司，甘肅 蘭州 730000 3. 甘肅省中藥現(xiàn)代制藥工程研究院有限公司，甘肅 蘭州 730000

基于CiteSpace知識(shí)圖譜對(duì)凝膠貼膏制劑的研究動(dòng)態(tài)與發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行可視化分析，為凝膠貼膏制劑突破發(fā)展瓶頸與創(chuàng)新研究提供參考。以“凝膠貼膏OR凝膠膏劑OR巴布劑”為主題檢索詞，分別檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)2000—2022年收錄的中英文文獻(xiàn)，利用CiteSpace V6.1.R1軟件及Origin 2021版軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)文量、作者、合作機(jī)構(gòu)、期刊、基金項(xiàng)目及關(guān)鍵詞的共現(xiàn)、聚類(lèi)、突現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)視圖進(jìn)行可視化分析。最終納入有效文獻(xiàn)中文1193篇，英文367篇。國(guó)內(nèi)發(fā)文量呈現(xiàn)先增后減的趨勢(shì)；國(guó)外起步階段發(fā)展緩慢，近年來(lái)發(fā)展迅速。形成了國(guó)內(nèi)以劉淑芝、杜守穎為核心，國(guó)外以Ryan F Donnelly、Naoki Okada為主的核心研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)文量多且特色期刊占比高。研究熱點(diǎn)國(guó)內(nèi)外各有側(cè)重，國(guó)內(nèi)專(zhuān)于制劑制備工藝、基質(zhì)、化學(xué)成分、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及臨床應(yīng)用研究，國(guó)外偏向于靶向及微針等新型透皮制劑給藥技術(shù)研究，在疫苗無(wú)創(chuàng)經(jīng)皮接種、外傷愈合、痤瘡、安全評(píng)價(jià)等領(lǐng)域研究甚多。國(guó)內(nèi)研究以中藥凝膠貼膏為主，中藥復(fù)方的復(fù)雜性、新型制劑技術(shù)應(yīng)用的匱乏及缺少與國(guó)外研究團(tuán)隊(duì)的交流合作，既是限制凝膠貼膏制劑發(fā)展的因素，也是該領(lǐng)域未來(lái)發(fā)展創(chuàng)新改革的熱點(diǎn)與趨勢(shì)。

凝膠貼膏；CiteSpace知識(shí)圖譜；中藥；可視化分析；新型制劑技術(shù)

凝膠貼膏（gel plasters）原稱(chēng)巴布膏劑（簡(jiǎn)稱(chēng)巴布劑），系指中藥提取物、飲片細(xì)粉和化學(xué)藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[1]。最先發(fā)展于日本，20世紀(jì)80年代引入中國(guó)，《中國(guó)藥典》2000年版首次被收錄，稱(chēng)“巴布劑”，《中國(guó)藥典》2010年版將其修訂為“凝膠膏劑”[2]，《中國(guó)藥典》2015年版又修訂為“凝膠貼膏”[3]。凝膠貼膏載藥量大，與皮膚相容性好，無(wú)刺激，藥物透皮吸收效率高、對(duì)衣物無(wú)污染、患者接受程度高、克服了傳統(tǒng)外用貼膏劑的缺點(diǎn)，在中藥外用制劑中占據(jù)重要地位，推動(dòng)了外用制劑領(lǐng)域研究的新發(fā)展。隨著中藥凝膠貼膏研究的不斷推進(jìn)與發(fā)展，出現(xiàn)了基質(zhì)組成復(fù)雜多樣、制劑技術(shù)應(yīng)用匱乏及缺少客觀準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)方法等技術(shù)難點(diǎn)[4]，加之中藥成分復(fù)雜、制劑工藝難控制，直接影響了凝膠貼膏的生產(chǎn)與質(zhì)量控制。近年來(lái)，新型制劑技術(shù)、設(shè)備的出現(xiàn)與應(yīng)用，為凝膠貼膏持續(xù)發(fā)展帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)[5-6]，因此，進(jìn)一步分析凝膠貼膏中外研究的動(dòng)態(tài)和差異，對(duì)國(guó)內(nèi)突破凝膠貼膏發(fā)展瓶頸，實(shí)現(xiàn)不斷創(chuàng)新改革尤為重要。

CiteSpace是一款由陳超美教授支持研發(fā)，應(yīng)用于科學(xué)文獻(xiàn)識(shí)別及顯示其科學(xué)發(fā)展新趨勢(shì)與新動(dòng)態(tài)的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)軟件，對(duì)尋找某一學(xué)科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與動(dòng)態(tài)發(fā)展具有實(shí)質(zhì)性意義[7]，是發(fā)掘其領(lǐng)域知識(shí)基礎(chǔ)、研究前沿及發(fā)展走向的數(shù)據(jù)可視化分析工具。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者常將其用于分析某一中藥或疾病治療的中外研究現(xiàn)狀、臨床應(yīng)用及不同領(lǐng)域研究的對(duì)比差異[8-10]。本研究使用CiteSpace V 6.1.R1軟件對(duì)中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）和Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的凝膠貼膏國(guó)內(nèi)外發(fā)展趨勢(shì)的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)文量、作者、合作機(jī)構(gòu)、期刊、基金項(xiàng)目、關(guān)鍵詞知識(shí)圖譜的可視化分析，梳理凝膠貼膏的知識(shí)基礎(chǔ)與發(fā)展動(dòng)態(tài)，為中藥凝膠貼膏的創(chuàng)新發(fā)展提供思路參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索

中文文獻(xiàn)來(lái)源于CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)。進(jìn)入高級(jí)檢索界面，輸入檢索條件：主題（精確）“巴布劑”O(jiān)R主題（精確）“凝膠膏劑”O(jiān)R主題（精確）“凝膠貼膏”，檢索時(shí)限設(shè)置為2000年1月1日至2022年4月3日，檢索出文獻(xiàn)1595篇。英文文獻(xiàn)來(lái)源于WOS核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)入基本檢索窗口，設(shè)置檢索條件：TS＝“gel patch”O(jiān)R TS＝“hydrogel patch”O(jiān)R TS＝“transdermal patch”O(jiān)R TS＝“cataplasm”，時(shí)間范圍自定義為2000年1月1日至2022年4月3日，文獻(xiàn)類(lèi)型為論文、綜述論文、會(huì)議錄論文，合計(jì)1072篇。

1.2 數(shù)據(jù)篩選與整理

將檢索出的中英文文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，剔除科技獲獎(jiǎng)通知、文件修訂公告、經(jīng)濟(jì)導(dǎo)報(bào)、證券及股市動(dòng)態(tài)分析、品牌營(yíng)銷(xiāo)等文獻(xiàn)402篇，共納入有效題錄1193篇，以“Refworks”格式導(dǎo)出，文件重命名為“download_CNKI_txt”格式，新建input和output文件夾，轉(zhuǎn)換為適合CiteSpace軟件可以識(shí)別處理的格式。對(duì)WOS中檢索出的英文文獻(xiàn)剔除信函、新聞、談?wù)摰任墨I(xiàn)705篇，共得有效文獻(xiàn)367篇，以純文本形式導(dǎo)出，并以“download_WOS_txt”命名。

1.3 CiteSpace運(yùn)行參數(shù)設(shè)置

CiteSpace V 6.1.R1中文時(shí)間分區(qū)（time slicing）為2000—2022年，時(shí)間切片（year per slice）為“1”，節(jié)點(diǎn)類(lèi)型（node types）選擇作者（author）、機(jī)構(gòu)（institution）、關(guān)鍵詞（key word），閾值（top N per slice）設(shè)置為30，關(guān)鍵詞使用purning項(xiàng)下pathfinder、pruning the merged network、pruning sliced networks，以簡(jiǎn)化圖譜。節(jié)點(diǎn)與字體的大小表示該節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)的頻次，節(jié)點(diǎn)年輪的顏色決定其出現(xiàn)的年份，節(jié)點(diǎn)之間的連線(xiàn)代表二者之間有合作關(guān)系，連線(xiàn)越粗，二者合作關(guān)系越強(qiáng)，以此進(jìn)行文獻(xiàn)發(fā)文量、作者、合作機(jī)構(gòu)共線(xiàn)、關(guān)鍵詞的共線(xiàn)、聚類(lèi)、突現(xiàn)圖譜的可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)發(fā)表趨勢(shì)

對(duì)2000—2022年發(fā)表的中英文文獻(xiàn)年度發(fā)文量進(jìn)行分析，見(jiàn)圖1。該時(shí)間區(qū)段內(nèi)中文文獻(xiàn)年度發(fā)文量成階段式變化，2000—2003年，發(fā)文量處于平淡期，在20篇左右有輕微波動(dòng)；2004—2011年逐年上升，2012年最高達(dá)117篇；2013—2018年發(fā)文量下滑，2019—2021年發(fā)文量呈動(dòng)態(tài)穩(wěn)定，維持在60篇左右輕微波動(dòng)。英文文獻(xiàn)2000—2009年發(fā)文量處于穩(wěn)態(tài)發(fā)展階段，年發(fā)文量＜10篇，2010年開(kāi)始迅速上升，2012年發(fā)文量超過(guò)40篇；2012—2016年上升波動(dòng)微小，2017—2021年迅速上升，2021年最高發(fā)文量達(dá)145篇，由于文獻(xiàn)檢索時(shí)間限定為2022年4月，故2022年發(fā)文量呈直線(xiàn)下降趨勢(shì)。

圖1 2000—2022年凝膠貼膏中英文文獻(xiàn)發(fā)文量年度分布情況

2.2 作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析

以“author”為視圖節(jié)點(diǎn)，研究納入作者652位，連線(xiàn)871條，網(wǎng)絡(luò)密度（density）＝0.004 1，見(jiàn)圖2。中文文獻(xiàn)累計(jì)發(fā)文量最高的作者為杜守穎（35篇），其次為劉淑芝（32篇），發(fā)文量超過(guò)10篇以上作者有13位，且中高產(chǎn)作者之間存在合作關(guān)系，連線(xiàn)越粗，合作關(guān)系越強(qiáng)，形成了以杜守穎、劉淑芝、唐明、張偉、楊全偉、朱力陽(yáng)等為核心的研究團(tuán)隊(duì)。杜守穎教授團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注于凝膠貼膏的制備工藝、體外釋放和體外透皮吸收及透皮滲透劑研究[11]；劉淑芝教授團(tuán)隊(duì)偏向凝膠貼膏基質(zhì)處方、工藝和臨床藥效學(xué)研究[12]。英文圖譜共納入作者368位，連線(xiàn)1150條，網(wǎng)絡(luò)密度為0.006 5，發(fā)文作者數(shù)量多且合作關(guān)系緊密，Ryan F Donnelly是發(fā)文量最高的作者，達(dá)59篇，形成了以Ryan F Donnelly、Naoki Okada為主的核心研究團(tuán)隊(duì)，Ryan F Donnelly團(tuán)隊(duì)致力于新型水凝膠成型微針貼片經(jīng)皮和黏膜給藥研究[13]，在增強(qiáng)藥物皮內(nèi)和透皮給藥、新型制劑技術(shù)應(yīng)用方面具有突出性成就；Naoki Okada團(tuán)隊(duì)傾向于微針貼劑和凝膠貼劑無(wú)創(chuàng)經(jīng)皮免疫系統(tǒng)疫苗的開(kāi)發(fā)與研究[14]。

2.3 合作機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)分析

對(duì)中英文文獻(xiàn)發(fā)文機(jī)構(gòu)進(jìn)行共現(xiàn)分析，中文文獻(xiàn)發(fā)文量10篇以上機(jī)構(gòu)13個(gè)，北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院穩(wěn)居首位，發(fā)文量高且研究時(shí)間最早。由可視化圖譜可知，2000—2022年國(guó)內(nèi)主流發(fā)文機(jī)構(gòu)多為中醫(yī)藥類(lèi)院校，其次為醫(yī)藥公司，見(jiàn)圖3。國(guó)內(nèi)納入研究的機(jī)構(gòu)491個(gè)，連線(xiàn)256條，網(wǎng)絡(luò)密度0.002 1，說(shuō)明研究機(jī)構(gòu)多且不同機(jī)構(gòu)之間合作分散。從國(guó)外機(jī)構(gòu)知識(shí)圖譜來(lái)看，機(jī)構(gòu)共計(jì)398個(gè)，連線(xiàn)375條，網(wǎng)絡(luò)密度0.004 7，依舊存在合作關(guān)系疏散的現(xiàn)象，對(duì)比國(guó)內(nèi)外合作機(jī)構(gòu)，加強(qiáng)機(jī)構(gòu)之間的交流合作是拓展該領(lǐng)域全方位深入研究的基礎(chǔ)。

圖2 凝膠貼膏中文(左) 和英文(右)文獻(xiàn)作者合作圖譜

圖3 凝膠貼膏中文(左) 和英文(右) 文獻(xiàn)機(jī)構(gòu)合作圖譜

2.4 發(fā)文期刊分析

2000—2022年國(guó)內(nèi)載文量超過(guò)10篇的期刊有30個(gè)，見(jiàn)圖4。其中《中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志》刊載量最高（63篇），載文量超過(guò)30篇的期刊有《中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志》《中成藥》《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》《時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥》《中草藥》《中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志》。統(tǒng)計(jì)10篇以上期刊發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥研究領(lǐng)域核心期刊占比53.02%，說(shuō)明目前國(guó)內(nèi)凝膠貼膏的發(fā)展水平較高，反映出該領(lǐng)域的最新成果和前沿動(dòng)態(tài)學(xué)術(shù)研究意義深遠(yuǎn)。WOS發(fā)表凝膠貼膏共計(jì)367篇，刊載于49個(gè)期刊，累計(jì)發(fā)文量最高的期刊為，刊載64篇，、期刊累計(jì)發(fā)表文獻(xiàn)均超過(guò)30篇，占總文獻(xiàn)量41.69%，見(jiàn)表1。

2.5 基金項(xiàng)目分析

研究納入的1193篇凝膠貼膏中文文獻(xiàn)中有673篇受73種不同類(lèi)型基金項(xiàng)目資助，占納入總文獻(xiàn)量的50%以上，見(jiàn)表2。其中國(guó)家自然科學(xué)基金資助量最多（64），其次為廣東省中醫(yī)藥局建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省科研課題項(xiàng)目和浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目，均為20篇以上，資助量10篇以下為各省級(jí)基金資助項(xiàng)目。根據(jù)基金項(xiàng)目分布及資助情況看，凝膠貼膏的國(guó)內(nèi)研究不僅在北京、廣東、浙江等省市研究熱度高，近年來(lái)其他各省份也掀起了研究的熱潮，對(duì)未來(lái)凝膠貼膏的發(fā)展具有積極意義。國(guó)外納入文獻(xiàn)中基金覆蓋率達(dá)58.6%，其中資助量超過(guò)10篇的有6項(xiàng)，最高為美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部（36篇），其次為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（34篇），其中有2項(xiàng)來(lái)自中國(guó)，為國(guó)家自然基金項(xiàng)目和中國(guó)博士后科學(xué)基金面上項(xiàng)目，分別為31篇和16篇，占納入文獻(xiàn)基金項(xiàng)目資助的21.9%。

圖4 CNKI中凝膠貼膏研究的發(fā)文期刊分布情況

表1 WOS中凝膠貼膏研究的發(fā)文期刊分布情況

Table 1 Distribution of published journals on gel plaster research in WOS

期刊名稱(chēng)載文量占比/% International Journal of Pharmaceutics Kidlington 6417.44 Official Journal of the Controlled Release Society 5214.17 Aaps Pharmscitech 3710.08 Contact Dermatiti 25 6.81 Journal of Pharmaceutical Science 16 4.36 Drag Development and Industrial Pharmacy 14 3.83 European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 12 3.27 Pharmaceutical Research 12 3.27 Journal of Drug Delivery Science and Technology 11 2.99 其他12433.78

2.6 關(guān)鍵詞分析

2.6.1 共現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞是論文的核心概括，對(duì)高頻次、高中心性的關(guān)鍵詞進(jìn)行分析，可以發(fā)掘該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與前沿動(dòng)態(tài)。關(guān)鍵詞可視化圖譜中，節(jié)點(diǎn)的大小與關(guān)鍵詞的頻次呈正比，中心性強(qiáng)弱與節(jié)點(diǎn)周?chē)仙贻喌暮穸瘸收龋絷P(guān)鍵詞中心性值≥0.1，說(shuō)明該節(jié)點(diǎn)在知識(shí)圖譜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中作用越大，影響力越高。此外，節(jié)點(diǎn)年輪的顏色越淺，文獻(xiàn)研究的年代越久遠(yuǎn)，顏色越深，年代越近。

運(yùn)用CiteSpace軟件“Key word”功能對(duì)中文文獻(xiàn)進(jìn)行可視化圖譜分析，見(jiàn)圖5。出現(xiàn)頻次前10的關(guān)鍵詞見(jiàn)表3所示?？梢暬瘓D譜中節(jié)點(diǎn)442個(gè)，連線(xiàn)2372條，網(wǎng)絡(luò)密度為0.024 3，說(shuō)明關(guān)鍵詞研究聯(lián)系程度緊密。結(jié)合高頻次關(guān)鍵詞及知識(shí)圖譜分析，凝膠貼膏的研究熱點(diǎn)集中在基質(zhì)（關(guān)鍵詞：基質(zhì)、基質(zhì)處方、配方），工藝（關(guān)鍵詞：制備工藝、成型工藝、制劑工藝），經(jīng)皮滲透特性（關(guān)鍵詞：體外透皮、經(jīng)皮滲透、經(jīng)皮給藥），以及質(zhì)量研究方向（關(guān)鍵詞：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量評(píng)價(jià)），研究方法為正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)（關(guān)鍵詞：正交試驗(yàn)、正交設(shè)計(jì)）。其中高中心性的關(guān)鍵詞為巴布劑（0.47）、制備工藝（0.14）、正交試驗(yàn)（0.14）、凝膠貼膏（0.14）、透皮吸收（0.14）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（0.12），提示制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與透皮吸收是凝膠貼膏研究的重要內(nèi)容。

表2 凝膠貼膏中英文文獻(xiàn)研究的資助基金分布情況

Table 2 Distribution of funding funds for Chinese and English literature research on gel paste

國(guó)內(nèi)基金項(xiàng)目名稱(chēng)資助數(shù)量占比/%國(guó)外基金項(xiàng)目名稱(chēng)資助數(shù)量占比/% 國(guó)家自然科學(xué)基金649.4美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部3616.7 廣東中醫(yī)藥局建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省科研課題314.6美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院3415.8 浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目233.4國(guó)家自然科學(xué)基金3114.5 國(guó)家科技支持計(jì)劃172.5德國(guó)研究基金會(huì)2712.6 浙江省科技計(jì)劃142.1美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)21 9.7 國(guó)家科研院所技術(shù)開(kāi)發(fā)研究專(zhuān)項(xiàng)基金131.9中國(guó)博士后科學(xué)基金面上項(xiàng)目16 7.4 高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)科研基金111.6

圖5 凝膠貼膏中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的共現(xiàn)分析

表3 凝膠貼膏中英文文獻(xiàn)出現(xiàn)頻次前10個(gè)關(guān)鍵詞

Table 3 Top 10 keywords in frequency of gel sticking paste in Chinese and English literature

中文關(guān)鍵詞頻次中心性英文關(guān)鍵詞頻次中心性 巴布劑2930.47transdermal patch570.27 制備工藝1040.14drug delivery480.24 正交試驗(yàn) 980.14system440.21 基質(zhì) 850.08skin390.16 凝膠膏劑 830.14deliver380.14 透皮吸收 740.14in vitro350.14 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 540.12pharmacokinetics290.19 基質(zhì)處方 520.02double blind260.20 凝膠貼膏 460.05permeation260.09 質(zhì)量評(píng)價(jià) 440.08formulation250.10

對(duì)英文文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化圖譜分析，見(jiàn)圖6，出現(xiàn)頻次前10的關(guān)鍵詞如表3所示。英文文獻(xiàn)可視化圖譜中，共計(jì)節(jié)點(diǎn)498個(gè)，連線(xiàn)2299條，網(wǎng)絡(luò)密度為0.018 6，說(shuō)明關(guān)鍵詞之間聯(lián)系緊密。研究的主要內(nèi)容為凝膠貼劑經(jīng)皮給藥（關(guān)鍵詞：drug delivery、skin、），透皮吸收（關(guān)鍵詞：percutaneous absorption）及經(jīng)皮給藥的安全性研究（關(guān)鍵詞：safety、efficacy）。對(duì)比中文關(guān)鍵詞可視化分析，英文文獻(xiàn)側(cè)重于經(jīng)皮給藥、無(wú)創(chuàng)經(jīng)皮接種疫苗系統(tǒng)及透皮制劑新型微針技術(shù)的研究。

2.6.2 聚類(lèi)分析 關(guān)鍵詞聚類(lèi)圖譜是在共線(xiàn)圖譜的基礎(chǔ)上，運(yùn)用Log-likelihood ratio（LLR）算法分析聚類(lèi)視圖中各聚類(lèi)間的結(jié)構(gòu)特征、關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和聯(lián)系程度，通過(guò)高頻詞反映出不同年代該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和動(dòng)態(tài)變化。中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析圖譜中，聚類(lèi)模塊值＝0.396 0，說(shuō)明聚類(lèi)結(jié)構(gòu)顯著；聚類(lèi)平均輪廓值＝0.748 8，說(shuō)明聚類(lèi)結(jié)果令人信服。聚類(lèi)網(wǎng)絡(luò)結(jié)果顯示共得到10個(gè)聚類(lèi)模塊，見(jiàn)圖7，各聚類(lèi)重疊部分較多，提示各聚類(lèi)之間聯(lián)系緊密度高，研究熱點(diǎn)集中。根據(jù)不同聚類(lèi)模塊中關(guān)鍵詞的歸納梳理，將10個(gè)聚類(lèi)模塊分為2大類(lèi)：第1類(lèi)包括＃0、＃3、＃4、＃6、＃8，為巴布劑的研究，主要關(guān)鍵詞是巴布劑的臨床觀察、制備工藝、正交試驗(yàn)、基質(zhì)配比、含量測(cè)定等，提示巴布劑更名凝膠膏劑前，以制備工藝、基質(zhì)研究及臨床觀察研究居多。第2類(lèi)包括＃1、＃2、＃5、＃7、＃9、＃10均為凝膠膏劑的研究，主要關(guān)鍵詞是氮酮、透皮吸收、透皮特性、藥效學(xué)，彈性模量、黏性模量、基質(zhì)處方、均勻設(shè)計(jì)、體外透皮、剝離強(qiáng)度等，提示流變學(xué)、均勻設(shè)計(jì)等交叉學(xué)科知識(shí)逐步應(yīng)用到制備工藝研究中[15]，并通過(guò)體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)，總結(jié)凝膠貼膏的透皮特性，反映其性能的優(yōu)劣。

圖6 凝膠貼膏英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的共現(xiàn)分析

圖7 凝膠貼膏中文(左) 和英文(右) 文獻(xiàn)關(guān)鍵詞的聚類(lèi)分析

英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類(lèi)分析圖譜中，聚類(lèi)模塊值＝0.516 2，說(shuō)明聚類(lèi)結(jié)構(gòu)顯著；聚類(lèi)平均輪廓值＝0.808 9，說(shuō)明聚類(lèi)結(jié)果很令人信服。聚類(lèi)網(wǎng)絡(luò)結(jié)果共得到12個(gè)聚類(lèi)模塊，見(jiàn)圖7，對(duì)12個(gè)模塊總結(jié)分析，site-specific drug delivery（＃1）、naltrexone（＃12）、microneddle（＃2）、transdermal patch（＃3）、controlled release（＃4）、drugs/controlled release（＃8）代表藥物經(jīng)皮遞送，主要是無(wú)創(chuàng)經(jīng)皮接種疫苗系統(tǒng)、微針經(jīng)皮給藥技術(shù)、糖尿病及男性性功能減退經(jīng)皮遞送給藥研究。Double blind（＃0）、non-inferiority trial design（＃10）、trythema（＃11）、therapeutic effiacy（＃5）代表藥物臨床研究方法與治療效能，主要研究藥物臨床應(yīng)用的毒性與安全性、臨床研究試驗(yàn)方法的合理性。Box-behnken design（＃7）代表經(jīng)皮給藥及臨床研究的響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。Olive oil（＃6）、alternative reinforcer（＃9）代表經(jīng)皮給藥中應(yīng)用范圍更廣的藥物。

2.6.3 突現(xiàn)分析 關(guān)鍵詞突現(xiàn)是指某個(gè)時(shí)間跨度內(nèi)關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻率顯著增加，用突變強(qiáng)度（strength）表示，strength值越大，突現(xiàn)強(qiáng)度越高，提示關(guān)鍵詞影響力越大，是該時(shí)間跨度內(nèi)該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)?！癰egin”和“end”表示關(guān)鍵詞突變的起始和終止時(shí)間，凝膠貼膏中、英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析圖譜見(jiàn)圖8。

中文文獻(xiàn)共出現(xiàn)22個(gè)突現(xiàn)詞，根據(jù)時(shí)間排序，2000—2010年，研究熱點(diǎn)為巴布劑的制備工藝（關(guān)鍵詞：基質(zhì)、大鼠、卡波姆、黏著力、淫羊藿苷、經(jīng)皮給藥），研究?jī)?nèi)容集中在基質(zhì)篩選和經(jīng)皮給藥方向；由于《中國(guó)藥典》2010年版將巴布劑更名為凝膠膏劑[2]，2012—2019年研究?jī)?nèi)容迅速集中于凝膠膏劑的臨床應(yīng)用和透皮吸收研究方向（關(guān)鍵詞：臨床觀察、臨床療效、透皮試驗(yàn)）?！吨袊?guó)藥典》2015年版將凝膠膏劑更名為凝膠貼膏后[3]，研究熱點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)向凝膠貼膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、抗炎鎮(zhèn)痛及揮發(fā)性成分方面（關(guān)鍵詞：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、揮發(fā)油、穴位貼敷、骨關(guān)節(jié)炎），并一直持續(xù)至今。

英文文獻(xiàn)共出現(xiàn)21個(gè)突現(xiàn)詞，2006—2011年重視凝膠貼膏臨床藥效、藥物耐受性及經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑的研究（關(guān)鍵詞：efficacy、tolerability、penetration enhancer）；2012—2016年研究熱點(diǎn)集中在藥物經(jīng)皮滲透、經(jīng)皮給藥和安全性研究（關(guān)鍵詞：safety、skin permeation、delivery）；2017年開(kāi)始至今研究熱點(diǎn)依舊重視經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，并且涉及納米顆粒和緩控釋技術(shù)研究（關(guān)鍵詞：fabrication、nanoparticle、transdermal drug delivery）。

2.6.4 時(shí)間線(xiàn)圖分析 時(shí)間線(xiàn)圖分析是對(duì)每個(gè)聚類(lèi)模塊中關(guān)鍵詞隨時(shí)間變化發(fā)生趨新或趨老變化的分析，不僅可以表達(dá)該領(lǐng)域發(fā)展的演變，還側(cè)重于構(gòu)建聚類(lèi)之間的關(guān)系。從中文文獻(xiàn)時(shí)間線(xiàn)圖看，如圖9所示，巴布劑（＃0）的延續(xù)性和時(shí)間跨度比較好，2000—2012年，巴布劑研究研究范圍涉及多個(gè)聚類(lèi)模塊，包括制備工藝、基質(zhì)、鎮(zhèn)痛、大鼠等；2013—2022年研究走勢(shì)減緩。2001—2022年，制備工藝聚類(lèi)模塊成果標(biāo)志性地增多，重視度迅速提高，研究熱度居高。2010、2015年分別出現(xiàn)高頻關(guān)鍵詞凝膠膏劑、凝膠貼膏，提示關(guān)注度升高，研究熱度增加。此外，制備工藝、基質(zhì)、透皮吸收等聚類(lèi)模塊延續(xù)性好，時(shí)間跨度高，至今依舊是國(guó)內(nèi)凝膠貼膏研究的熱點(diǎn)。

英文文獻(xiàn)時(shí)間線(xiàn)圖顯示，如圖10所示，2000年，controlled release聚類(lèi)模塊出現(xiàn)標(biāo)志性關(guān)鍵詞“transdermal drug delivery”，時(shí)間跨度直至2022年，研究熱度高居不下。2001年始，聚類(lèi)模塊首次出現(xiàn)efficacy、permeation、skin、system，研究成果顯著性增多，至今發(fā)展形勢(shì)并未出現(xiàn)趨老。2005年，體外經(jīng)皮給藥得到重視，并迅速發(fā)展起來(lái)，微針給藥及體外無(wú)創(chuàng)經(jīng)皮接種疫苗成為目前國(guó)外研究的主要熱點(diǎn)和高度關(guān)注點(diǎn)；相反，凝膠貼膏經(jīng)皮緩、控釋技術(shù)出現(xiàn)年份遲，熱點(diǎn)關(guān)注度低，尚未形成連續(xù)規(guī)律性的研究熱潮。

圖9 凝膠貼膏中文文獻(xiàn)聚類(lèi)模塊的時(shí)間線(xiàn)圖分析

圖10 凝膠貼膏英文文獻(xiàn)聚類(lèi)模塊的時(shí)間線(xiàn)圖分析

3 討論

巴布劑自20世紀(jì)80年代引入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)以來(lái)，受科研條件和技術(shù)缺陷的影響，尚未迅速發(fā)展起來(lái)，21世紀(jì)初，由國(guó)家中醫(yī)藥管理局立項(xiàng)，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所承擔(dān)的中藥巴布劑劑型研究使國(guó)內(nèi)凝膠貼膏的研究迎來(lái)曙光。截止目前，國(guó)內(nèi)研究凝膠貼膏20余年，研究力度小、研究領(lǐng)域相對(duì)狹窄、開(kāi)放空間大，通過(guò)文獻(xiàn)發(fā)掘和CiteSpace知識(shí)圖譜軟件分析，能夠直觀、清晰地了解該領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和未來(lái)發(fā)展的態(tài)勢(shì)。從發(fā)表的期刊和基金資助項(xiàng)目來(lái)看，凝膠貼膏的發(fā)展備受?chē)?guó)家和地方政府的支持，科研水平持續(xù)提高，對(duì)該領(lǐng)域的發(fā)展產(chǎn)生了積極作用。

從發(fā)文量、發(fā)文作者及機(jī)構(gòu)分布可知，國(guó)內(nèi)外發(fā)文量差異較大，國(guó)內(nèi)呈現(xiàn)先增后減的趨勢(shì)，可能與基質(zhì)組方復(fù)雜、工藝條件難控制、評(píng)價(jià)方法主觀等技術(shù)難點(diǎn)相關(guān)[4]。國(guó)外前期研究進(jìn)展緩慢，近年來(lái)發(fā)文量迅速增高。此外，國(guó)內(nèi)外均出現(xiàn)發(fā)文作者數(shù)量多，且研究相對(duì)獨(dú)立的現(xiàn)象，團(tuán)隊(duì)之間合作不強(qiáng)，聯(lián)系程度松散，提示國(guó)內(nèi)各機(jī)構(gòu)之間應(yīng)該加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)合作關(guān)系，同時(shí)積極保持與國(guó)外機(jī)構(gòu)的深入交流，共克時(shí)艱，解決影響國(guó)內(nèi)凝膠貼膏發(fā)展的瓶頸問(wèn)題和技術(shù)難點(diǎn)。

對(duì)關(guān)鍵詞分析可知，國(guó)內(nèi)外研究存在較大差異。從研究?jī)?nèi)容來(lái)看，國(guó)內(nèi)專(zhuān)于中藥凝膠貼膏的研究，國(guó)外以化學(xué)藥物凝膠貼劑為主；從研究的方向來(lái)說(shuō)，中藥凝膠貼膏集中于提取、成型工藝、基質(zhì)配方、透皮性能及臨床藥效方面，國(guó)外在凝膠成型微針給藥等新型制劑技術(shù)和經(jīng)皮免疫系統(tǒng)方向研究頗深，在無(wú)創(chuàng)經(jīng)皮接種疫苗和微針經(jīng)皮給藥領(lǐng)域具有突破性成果；從研究的時(shí)間跨度來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)對(duì)某一關(guān)鍵詞的研究相對(duì)集中，但時(shí)間跨度短，相反，國(guó)外研究不集中，但時(shí)間跨度長(zhǎng)，研究程度深。綜上，國(guó)內(nèi)外研究均推動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展，加強(qiáng)彼此合作，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，才能實(shí)現(xiàn)凝膠貼膏國(guó)內(nèi)外研究發(fā)展共贏。

本研究使用CiteSpace軟件對(duì)CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)和WOS數(shù)據(jù)庫(kù)中中英文文獻(xiàn)分析研究發(fā)現(xiàn)，該軟件對(duì)挖掘某一領(lǐng)域知識(shí)基礎(chǔ)、研究熱點(diǎn)和發(fā)展態(tài)勢(shì)具有重要作用，實(shí)現(xiàn)了文獻(xiàn)的可視化、數(shù)據(jù)化及主體之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，是初學(xué)研究工作者提高自身的學(xué)習(xí)能力、構(gòu)建科研思維的有效手段。但受軟件功能的影響，文獻(xiàn)處理相對(duì)機(jī)械化、缺乏理論性、對(duì)中文文獻(xiàn)分析會(huì)存在一定的不足，能夠同時(shí)識(shí)別中英文關(guān)鍵詞，因此，在進(jìn)行關(guān)鍵詞共線(xiàn)、聚類(lèi)、突現(xiàn)分析時(shí)，需要提前手動(dòng)剔除英文關(guān)鍵詞和與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)，導(dǎo)致分析結(jié)果客觀性不強(qiáng)等問(wèn)題。當(dāng)然，隨著軟件版本的不斷更新，CiteSpace軟件會(huì)成為廣大學(xué)者文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可視化分析及研究熱點(diǎn)發(fā)掘的重要工具。

4 結(jié)論

運(yùn)用CiteSpace軟件從發(fā)文量、作者機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞對(duì)凝膠貼膏的研究熱點(diǎn)分析可知，國(guó)內(nèi)側(cè)重凝膠貼膏的工藝、透皮效果、臨床應(yīng)用研究，國(guó)外注重新型制劑技術(shù)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究，中外研究熱點(diǎn)存在較大差異。近年來(lái)，凝膠貼膏的安全性高[16]、療效好、患者接受程度高等推動(dòng)了國(guó)內(nèi)凝膠貼膏的迅速發(fā)展，充分發(fā)揮了中醫(yī)藥內(nèi)病外治的理念。然而，凝膠貼膏作為新型經(jīng)皮給藥制劑，在研究和應(yīng)用過(guò)程中仍存在一些問(wèn)題亟待解決。①?lài)?guó)內(nèi)凝膠貼膏多為中藥復(fù)方制劑，工藝研究復(fù)雜，發(fā)展壁壘高，需要與新型、高性能輔料及微乳、包合超微粉碎等新型制劑技術(shù)共進(jìn)步[5]；②缺乏系統(tǒng)性和較深層次的促滲技術(shù)研究，經(jīng)皮給藥的研究?jī)H停留在透皮效果的考察，對(duì)有效成分的滲透機(jī)制及滲透規(guī)律研究較少，缺少離子導(dǎo)入法、超聲微波導(dǎo)入等新型促滲技術(shù)的應(yīng)用；③缺乏合理標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)檢測(cè)和質(zhì)量控制方法，藥膏成分復(fù)雜，單一成分的檢測(cè)并不能科學(xué)地評(píng)價(jià)凝膠貼膏的質(zhì)量。因此，新型藥物制劑技術(shù)、促滲透技術(shù)以及物理流變學(xué)、體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)等交叉學(xué)科的應(yīng)用，將會(huì)是凝膠貼膏未來(lái)創(chuàng)新的主要研究熱點(diǎn)和發(fā)展方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis on research trends and development tendency of gel plaster preparation based on CiteSpace knowledge graph

ZHANG Yu1, WANG Feng3, JIANG Ken1, SUN Yue1, BAO Xu-hong2, 3

1. College of Pharmacy, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2. Gansu Qizheng Tibetan Medicine Co., Ltd., Lanzhou 730000, China 3. Gansu Pharmaceutical Engineering Research Institute of Traditional Chinese Medicine Co., Ltd., Lanzhou 730000, China

To visually analyze the research trends and development trend of gel plaster e based on CiteSpace knowledge graph, and to provide reference for breakthrough development bottleneck and innovation research of gel plaster.The Chinese and English literatures collected from CNKI and Web of Science from 2000 to 2022 were retrieved with the subject search words “gel patch OR gel plaster OR cataplasm”. CiteSpace V6.1.R1 software and Origin 2021 software were used for visual analysis of the network view of the number of articles, authors, cooperative institutions, journals, fund projects and key words co-occurrence, clustering and emergence.A total of 1193 articles in Chinese and 367 articles in English were included in the valid literature. The number of articles published in China increased first and then decreased. The development of foreign countries was slow in the initial stage and rapid in recent years. It has formed a core research team with LIU Shu-zhi and DU Shou-ying as the core in China and Ryan F Donnelly and Naoki Okada as the core in foreign countries, with a large number of publications and a high proportion of featured journals. Domestic research focused on preparation technology, matrix, chemical composition, quality standards and clinical application, while foreign research tends to target and microneedle and other new transdermal drug delivery technology. There were many researches on non-invasive percutaneous vaccination of vaccine, wound healing, acne, safety evaluation and other fields.Traditional Chinese medicine gel plaster was the main research field in China. The complexity of traditional Chinese medicine compound, the lack of new preparation technology application and the lack of cooperation and exchange with foreign research teams were not only the factors limiting the development of gel patch, but also the hot spot and trend of future development and innovation in this field.

gel plasters; CiteSpace knowledge graph; traditional Chinese medicine; visualized analysis; new preparation technology

R283

A

0253 - 2670(2022)17 - 5459 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.17.022

2022-04-21

甘肅省科技重大專(zhuān)項(xiàng)計(jì)劃（17ZD2FA014）

張 宇（1996—），男（漢族），甘肅定西人，在讀碩士研究生，從事中藥制藥工藝研究。Tel: 18893812058 E-mail: zy18893812058@163.com

包旭宏（1975—），男（漢族），甘肅天水人，正高級(jí)工程師，研究方向?yàn)橹胁厮幮滤幯芯?。E-mail: 276693312@qq.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]