苯炔與β-二酮硫醚參與的氧雜-[2,3]-σ重排反應(yīng)研究

閆樂(lè)玉, 徐小波, 王夢(mèng)瀅, 曹中艷

(1.黃淮學(xué)院 化學(xué)與制藥工程學(xué)院, 河南 駐馬店463000；2.河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院, 河南 開(kāi)封475004)

重排反應(yīng)是有機(jī)合成化學(xué)中的基本反應(yīng)之一，其最顯著特征是高效的化學(xué)鍵遷移或碳骨架結(jié)構(gòu)的重組，并且通過(guò)重排反應(yīng)可以快速構(gòu)建復(fù)雜多樣的新化合物骨架[1-5]。在眾多重排反應(yīng)類型中，硫葉立德由于其高度的穩(wěn)定性和發(fā)生重排反應(yīng)的多樣性而受到廣泛關(guān)注，硫葉立德參與的重排反應(yīng)可用于合成各種復(fù)雜且具有重要生物活性的含硫分子[6-8]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前硫葉立德重排反應(yīng)研究較多的主要有過(guò)渡金屬催化和苯炔誘發(fā)兩大類型。前者代表性反應(yīng)是Doyle-Krimse重排反應(yīng)[9-13]，但該反應(yīng)不僅需要昂貴的金屬參與，而且還需要特殊的重氮化物作為反應(yīng)底物，因此極大地限制了其應(yīng)用范圍。另一種代表性的硫葉立德重排反應(yīng)是苯炔參與的Stevens類型重排[14-15]，該類型重排應(yīng)用成熟的Kobayashi試劑即2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸鹽作為苯炔前體，可以在非常溫和的條件下原位生成苯炔并引發(fā)反應(yīng)[16-17]。

在有機(jī)合成化學(xué)中，苯炔作為一種高反應(yīng)活性的缺電子中間體，常被用于新反應(yīng)的開(kāi)發(fā)以及復(fù)雜分子的合成[18-19]。2017年，Xu等[20]首先報(bào)道了苯炔與芐基取代硫醚發(fā)生[1,2]-Stevens重排反應(yīng)生成多取代的β-酮硫醚化合物的研究工作，該工作中還探索了苯炔與烯丙基取代硫醚發(fā)生[2,3]-Stevens類型的重排反應(yīng)。同年，Biju和Tan課題組分別獨(dú)立拓展了苯炔與烯丙基取代硫醚的[2,3]-Stevens重排反應(yīng)研究[21-22]。基于前期工作基礎(chǔ)，繼續(xù)探索用β-二酮硫醚替代芐基硫醚與苯炔的反應(yīng)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，β-二酮硫醚與苯炔并沒(méi)有如預(yù)期發(fā)生[1,2]-Stevens類型的重排反應(yīng)得到多取代β-酮硫醚化合物，而是經(jīng)過(guò)一種新的氧雜-[2,3]-σ重排反應(yīng)過(guò)程，最終生成高度官能團(tuán)化的烯醇硫醚產(chǎn)物(圖1)。值得注意的是，該重排反應(yīng)涉及并不常見(jiàn)的羰基極性反轉(zhuǎn)過(guò)程[23]。首先，原位生成的苯炔與β-二酮硫醚反應(yīng)得到硫葉立德中間體，隨后該中間體通過(guò)分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移完成氧雜-[2,3]-σ重排反應(yīng)過(guò)程。

圖1 苯炔參與的Stevens重排反應(yīng)和氧雜-[2,3]-σ重排反應(yīng)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振譜用Varian Unit INOVA-400/54型，以TMS為內(nèi)標(biāo)，常見(jiàn)氘代試劑是CDCl3，核磁譜圖中單位為ppm，1H NMR化學(xué)位移(δ)以TMS(0 ppm)或CHCl3(7.26 ppm)為基準(zhǔn)，13C NMR化學(xué)位移(δ)以CHCl3(77.0 ppm)為基準(zhǔn)；高分辨質(zhì)譜用Bruker Daltonics APEX II47e FT-ICR型質(zhì)譜儀測(cè)定。

所用溶劑和藥品除特別說(shuō)明均為分析純或化學(xué)純；溶劑在使用前均經(jīng)過(guò)重新蒸餾；無(wú)水溶劑均按標(biāo)準(zhǔn)方法或文獻(xiàn)方法進(jìn)行處理。柱層析硅膠(200～300目)和薄層層析硅膠(GF254)為青島海洋化工廠和煙臺(tái)化工廠產(chǎn)品；如未特別說(shuō)明，均采用石油醚(60～90 ℃)/乙酸乙酯(v/v)作為淋洗劑；顯色劑用碘或磷鉬酸的乙醇溶液(5%)；所有萃取溶劑未經(jīng)說(shuō)明均為乙酸乙酯或乙醚。

1.2 化合物的合成

1.1.1β-二酮硫醚原料的合成[24-25]

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將β-溴代酮原料(5.0 mmol, 1.0 equiv)和硫醇(6.0 mmol, 1.2 equiv)溶于30 mL 四氫呋喃溶液中，常溫下加入三乙胺(10.0 mmol, 2.0 equiv)反應(yīng)3小時(shí)。TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全后用100 mL 乙酸乙酯萃取反應(yīng)，依次用水(2 × 20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后快速硅膠柱層析純化產(chǎn)物。

1.1.2 烯醇硫醚產(chǎn)物的合成[20-22]

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將β-二酮硫醚原料(0.5 mmol, 1.0 equiv)、KF(58.0 mg, 1.0 mmol, 2.0 equiv)和18-冠-6(18-crown-6)(132.0 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv)溶于5.0 mL 無(wú)水四氫呋喃溶液中，常溫下加入2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸鹽(0.6 mmol, 1.2 equiv)，然后在65 ℃ 下反應(yīng)4 h。反應(yīng)完成后減壓濃縮并快速硅膠柱層析純化，得到多取代烯醇硫醚產(chǎn)物。

2 結(jié)果與討論

2.1 最優(yōu)條件篩選

為篩選最佳的苯炔參與的氧雜-[2,3]-σ重排反應(yīng)條件，選取β-二酮硫醚1a和Kobayashi苯炔前體2a作為模板反應(yīng)底物。首先，將0.5 mmol的1a與0.6 mmol(1.2當(dāng)量)的2a溶于乙腈溶劑，室溫條件下加入1.0 mmol(2.0當(dāng)量)CsF反應(yīng)4 h，該反應(yīng)條件結(jié)束后得到目標(biāo)重排產(chǎn)物，收率為48%。以此為基礎(chǔ)，在保持模板反應(yīng)底物不變的情況下，通過(guò)逐一改變?cè)噭┊?dāng)量、溫度、溶劑、氟源以及添加劑等反應(yīng)變量，進(jìn)行反應(yīng)條件優(yōu)化(表1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，溫度升高到65 ℃ 時(shí)，不僅收率提高，并且反應(yīng)時(shí)間也縮短到2 h。四氫呋喃作溶劑的反應(yīng)效果優(yōu)于乙腈，同時(shí)，篩選CsF(氟化銫)、TBAT(四正丁基銨二氟代三苯基硅酸鹽)、TBAF(四丁基氟化銨)和KF(氟化鉀)四種氟源后發(fā)現(xiàn)KF收率最佳，并且18-冠-6的加入有助于提高重排反應(yīng)收率。綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出，0.5 mmol的β-二酮硫醚1a與1.2當(dāng)量的2a溶于2 mL四氫呋喃，加入2.5當(dāng)量的KF和1.2當(dāng)量的18-冠-6，并在65 ℃下反應(yīng)2 h(entry 8)是氧雜-[2,3]-σ重排的最優(yōu)反應(yīng)條件。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 底物拓展

篩選到最佳反應(yīng)條件后，接下來(lái)繼續(xù)探索β-二酮硫醚與苯炔發(fā)生氧雜-[2,3]-σ重排反應(yīng)的底物適應(yīng)范圍(圖2)。發(fā)現(xiàn)，苯基取代的β-二酮硫醚換成具有吸電子效應(yīng)的溴苯取代后收率仍然不變，芳基取代的β-二酮硫醚換成烷基取代如甲基和叔丁基效果仍然非常好，只是有一定位阻效應(yīng)的叔丁基取代的β-二酮硫醚時(shí)收率有所降低。當(dāng)給電子效應(yīng)強(qiáng)的雙甲氧基取代的苯炔參與反應(yīng)時(shí)仍然以88%的高收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。最后，用對(duì)稱的β-二酮硫醚換成非對(duì)稱的苯甲?；图柞ト〈摩?二酮硫醚，同樣以高達(dá)90%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖2 反應(yīng)底物拓展

值得注意的是，當(dāng)雙酯羰基取代的β-二酮硫醚作為原料時(shí)的反應(yīng)結(jié)果與上述情況不一致(圖3)。例如用雙甲酯取代的β-二酮硫醚與苯炔作用時(shí)，反應(yīng)并沒(méi)有如預(yù)期得到重排產(chǎn)物，而是只檢測(cè)到簡(jiǎn)單的硫醚產(chǎn)物苯基硫代乙酸甲酯3g，這可能是重排產(chǎn)物3h不穩(wěn)定發(fā)生了分解。

圖3 硫代二乙酸二甲酯與苯炔的反應(yīng)

2.3 應(yīng)用研究

為進(jìn)一步研究新方法的應(yīng)用范圍，在參考文獻(xiàn)基礎(chǔ)上[26-27]，將重排產(chǎn)物烯醇硫醚3d與TMSOTf作用，反應(yīng)經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化過(guò)程后得到2,3,5-三取代呋喃衍生物4(圖4)，收率為52%。該類三取代呋喃衍生物可繼續(xù)官能團(tuán)化得到更多具有生理活性的藥物分子。

圖4 2,3,5-三取代呋喃衍生物的合成

1-Phenyl-2-(phenylthio)-2-((1-phenylvinyl)oxy)ethan-1-one(3a):1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.08(d,J= 7.5 Hz, 2H), 7.68～7.56(m, 3H), 7.51～7.44(m, 4H), 7.39～7.20(m, 6H), 6.41(s, 1H), 4.88(d,J= 3.6 Hz, 1H), 4.35(d,J= 3.6 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ190.2, 157.9, 135.3, 134.0, 133.9, 133.7, 131.2, 129.1, 129.1, 128.9, 128.9, 128.6, 128.2, 125.6, 87.2, 85.3；HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C22H18NaO2S 369.092 0; Found 369.091 6。

1-(4-Bromophenyl)-2-((1-(4-bromophenyl)vinyl)oxy)-2-(phenylthio)ethan-1-one(3b):1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.95～7.87(m, 2H), 7.65～7.58(m, 2H), 7.52～7.44(m, 4H), 7.40(t,J= 11.5 Hz, 2H), 7.30(td,J= 14.9, 7.2 Hz, 3H), 6.32(s, 1H), 4.88(d,J= 3.7 Hz, 1H), 4.35(d,J= 3.7 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ189.1, 156.8, 134.1, 134.0, 132.6, 132.0, 131.4, 130.5, 130.5, 129.2, 129.2, 129.1, 127.2, 123.1, 87.7, 85.2；HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C22H1679Br2NaO2S 524.913 0; Found 524.912 8。

2-((2,5-Dimethoxyphenyl)thio)-1-phenyl-2-((1-phenylvinyl)oxy)ethan-1-one(3c):1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.10(d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.70～7.64(m, 2H), 7.60(t,J= 7.4 Hz, 1H), 7.48(t,J= 7.7 Hz, 2H), 7.36～7.31(m, 3H), 6.62(d,J= 1.2 Hz, 2H), 6.43(s, 1H), 6.40(s, 1H), 4.89(d,J= 3.6 Hz, 1H), 4.34(d,J= 3.6 Hz, 1H), 3.67(s, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ190.3, 160.7, 157.9, 135.2, 133.9, 133.7, 133.2, 129.1, 128.9, 128.6, 128.2, 125.6, 110.8, 101.8, 87.2, 85.7, 55.3；HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C24H22Br2NaO4S 429.113 1; Found 429.113 0。

1-(Phenylthio)-1-(prop-1-en-2-yloxy)propan-2-one(3d):1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.52～7.31(m, 5H), 5.78(s, 1H), 4.11(d,J= 3.2 Hz, 1H), 3.72(d,J= 3.2 Hz, 1H), 2.23(s, 3H), 2.02(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ201.2, 158.5, 132.3, 131.4, 127.8, 127.6, 88.3, 82.5, 26.6, 23.5；HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C12H14NaO2S 245.060 7; Found 245.060 8。

1-((3,3-Dimethylbut-1-en-2-yl)oxy)-3,3-dimethyl-1-(phenylthio)butan-2-one(3e):1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.47(dd,J= 6.4, 2.9 Hz, 2H), 7.29(dd,J= 9.6, 6.2 Hz, 3H), 5.80(s, 1H), 4.12(d,J= 3.3 Hz, 1H), 3.75(d,J= 3.3 Hz, 1H), 1.27(s, 9H), 1.12(s, 9H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 204.9, 168.8, 133.5, 131.8, 128.8, 128.4, 83.1, 81.5, 43.1, 36.0, 28.3, 27.3；HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C18H26NaO2S 329.154 6; Found 329.154 6。

Methyl2-(phenylthio)-2-((1-phenylvinyl)oxy)acetate(3f):1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.72～7.65(m, 2H), 7.64～7.59(m, 2H), 7.48～7.35(m, 6H), 5.85(s, 1H), 4.98(d,J= 3.8 Hz, 1H), 4.41(d,J= 3.8 Hz, 1H), 3.75(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ167.5, 158.1, 135.5, 134.8, 130.8, 129.4, 129.3, 129.2, 128.5, 126.2, 87.5, 81.6, 53.1；HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+Calcd for C17H16NaO3S 323.071 2; Found 323.071 7。

Methyl2-(phenylthio)acetate(3g):1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.45～7.39(m, 2H), 7.35～7.21(m, 3H), 3.73(s, 3H), 3.68(s, 2H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 170.4, 135.2, 130.3, 129.4, 127.3, 52.8, 36.7。

3,5-Dimethyl-2-(phenylthio)furan(4):1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.47～7.28(m, 5H), 5.85(s, 1H), 2.34(s, 3H), 2.12(s, 3H)；MS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C12H13OS 205.1; Found 205.2。

3 結(jié)論

成功利用苯炔與β-二酮硫醚反應(yīng)合成高度官能團(tuán)化的烯醇類產(chǎn)物，探索了該反應(yīng)的底物適用范圍。在反應(yīng)機(jī)理的探索中，還發(fā)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)程涉及不尋常的羰基極性反轉(zhuǎn)并進(jìn)一步發(fā)生氧雜-[2,3]-σ重排。此外，研究中進(jìn)一步拓展了該反應(yīng)產(chǎn)物在合成多取代呋喃衍生物方面的應(yīng)用價(jià)值。