狂犬病口服疫苗對(duì)消除人間狂犬病的重要作用

石磊泰，俞永新

狂犬病是一種嚴(yán)重危害人類的傳染性疾病，全球大約每10 分鐘就有1人死于狂犬病，全年約有5.9萬(wàn)人死亡，其中99%以上的人類病例由犬咬傷引起，小于15歲兒童占40%，大多數(shù)的死亡病例發(fā)生在非洲(36.4%)和亞洲(59.6%)[1]。這些地區(qū)犬的數(shù)量大、人口多，狂犬病的控制就顯得尤為艱難。特別是那些難于接近的流浪犬、無(wú)主犬，采用注射滅活疫苗對(duì)其進(jìn)行大規(guī)模免疫(70%以上)十分困難，而滅活疫苗的免疫持續(xù)期短，需每年加強(qiáng)免疫，還存在注射人員被犬咬傷的風(fēng)險(xiǎn)。這種困境在野生動(dòng)物的狂犬病防控中同樣存在，因此，可以通過(guò)對(duì)野生動(dòng)物進(jìn)行誘餌口服免疫，從而降低野生動(dòng)物狂犬病傳播給犬而再度發(fā)生人間狂犬病的危險(xiǎn)性，最后達(dá)到持久性消除狂犬病的目的。在口服疫苗對(duì)野生動(dòng)物免疫成功的基礎(chǔ)上，世界衛(wèi)生組織(WHO)和狂犬病專家建議采用投放誘餌口服疫苗的方式對(duì)犬進(jìn)行免疫，用以提高犬只的免疫覆蓋率，從而達(dá)到消除和控制狂犬病的目標(biāo)[1]。

1 口服狂犬病疫苗的發(fā)展

在各種狂犬病的宿主物種中[2-3]，家犬對(duì)全球公共衛(wèi)生構(gòu)成最大威脅[4-5]。通過(guò)實(shí)施犬類疫苗接種和人口管理計(jì)劃，幾乎所有高收入國(guó)家都已消除了犬類介導(dǎo)的狂犬病[6-7]。據(jù)估計(jì)，在低收入和中等收入國(guó)家開(kāi)展的犬類狂犬病控制工作每年可減少290萬(wàn)人死于狂犬病。然而，最近在低收入和中等收入國(guó)家成功大規(guī)模消除犬類狂犬病的例子很少，這種情況在拉丁美洲尤為突出[8-13]。近幾十年來(lái)，許多國(guó)家的動(dòng)物狂犬病疫苗接種工作停滯不前，不僅是因?yàn)閯?dòng)物衛(wèi)生部門(mén)資金匱乏，而且人們認(rèn)為對(duì)高危犬群進(jìn)行有效疫苗接種存在障礙[14-15]?？上驳氖牵诜袢∫呙缯诔蔀橄袢《镜挠辛ぞ?。但口服疫苗尚未被有效地用于控制由犬介導(dǎo)的狂犬病。

全球消滅狂犬病領(lǐng)域一直存在錯(cuò)誤的認(rèn)識(shí)：口服狂犬病疫苗(ORV)僅用于消除野生動(dòng)物種群中的狂犬病，而野生動(dòng)物引起的人類狂犬病僅導(dǎo)致少量死亡[16-19]；口服狂犬病疫苗接種不適用于消除犬群中的狂犬病[20]。事實(shí)上，犬群中的狂犬病對(duì)人類的威脅更大。

目前，接種滅活疫苗仍是唯一用于大規(guī)模解決犬類介導(dǎo)狂犬病的方法[21]。雖然在高收入國(guó)家通過(guò)接種滅活疫苗消除了犬介導(dǎo)的狂犬病，但這種方式需要在固定地點(diǎn)(如獸醫(yī)診所和固定的社區(qū)疫苗接種站)完成免疫，這就要求完善的疫苗接種點(diǎn)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，還需要政府的支持和經(jīng)濟(jì)投入。在許多狂犬病流行國(guó)家，正是由于接種點(diǎn)基礎(chǔ)設(shè)施的落后與不足才導(dǎo)致易感動(dòng)物免疫率達(dá)不到70%，從而不能形成有效的免疫屏障[14]。有些國(guó)家為克服基礎(chǔ)設(shè)施不足而尋求一些替代措施，如捕獲-疫苗接種-釋放和上門(mén)接種。雖然在一些國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行了試點(diǎn)，并已證明有一定的效果[22-25]。然而，這些項(xiàng)目的規(guī)模不僅相對(duì)較小(每個(gè)活動(dòng)年接種不到10萬(wàn)只犬)；而且需要大量的人力，數(shù)據(jù)表明，在印度開(kāi)展一項(xiàng)全國(guó)捕獲-疫苗接種-釋放運(yùn)動(dòng)估計(jì)需要110萬(wàn)名疫苗接種人員[24]，這對(duì)政府而言無(wú)疑是一個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)。最近在亞洲和美洲進(jìn)行的研究表明，捕獲-疫苗接種-釋放方式用于接種犬類是低效的(每個(gè)接種者每天只能接種10～20只犬)，但如果在這些犬類中使用口服狂犬病疫苗免疫，每天可以成功接種50只以上[24,26-27]。

狂犬病口服減毒活疫苗的大規(guī)模應(yīng)用最早于1978年在瑞士開(kāi)展，后擴(kuò)大到歐洲其他國(guó)家和北美地區(qū)，對(duì)降低野生動(dòng)物狂犬病的發(fā)生取得了明顯的效果，同時(shí)大幅減少家畜狂犬病和暴露人群，實(shí)現(xiàn)了消除狂犬病的目標(biāo)。早期的疫苗減毒株主要有重組痘病毒V-RG株和減毒水平不同的減毒株，如ERA株、SAD5/88株、SADB19株及SADBern株。這些毒株雖然毒力顯著減弱，但對(duì)小鼠和野生動(dòng)物仍有一定的殘余毒力，存在傳播風(fēng)險(xiǎn)[28-30]。后通過(guò)篩選得到多株毒力更低的減毒株，對(duì)小鼠口服、肌內(nèi)、腦內(nèi)接種均無(wú)致病性，如SAG2和V-RG這兩個(gè)毒株已經(jīng)WHO認(rèn)可，被推薦用于犬和野生動(dòng)物的口服免疫。其中，SAG2株不僅對(duì)小鼠腦內(nèi)接種無(wú)致病性，而且在乳鼠腦內(nèi)連續(xù)傳5代或細(xì)胞傳10代后對(duì)小鼠仍無(wú)腦內(nèi)致病毒力，減毒基因也未發(fā)生變化，表明SAG2對(duì)犬和多種野生動(dòng)物不致病，遺傳穩(wěn)定性高、弱毒無(wú)返祖[31-32]。SAG2疫苗自1993年推廣應(yīng)用至今有約30年的經(jīng)驗(yàn)，歐洲發(fā)放的2千萬(wàn)劑誘餌疫苗，未發(fā)現(xiàn)因疫苗病毒引起動(dòng)物和人感染狂犬病的隱患。在芬蘭、法國(guó)、意大利、愛(ài)沙尼亞、瑞士等國(guó)家大規(guī)模應(yīng)用后僅僅數(shù)年就使這些國(guó)家實(shí)現(xiàn)消除狂犬病的目標(biāo)[33]。V-RG株除在少數(shù)歐洲國(guó)家應(yīng)用外，主要用于北美國(guó)家并使加拿大、美國(guó)消除了狂犬病。

WHO認(rèn)識(shí)到對(duì)犬實(shí)施口服免疫可以消除狂犬病的重要意義，自1988年以來(lái)發(fā)表系列立場(chǎng)文件支持犬口服免疫的研究和應(yīng)用，號(hào)召專家委員會(huì)討論并制定犬用口服疫苗的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、要求和應(yīng)用指南[34-42]。

1.1 口服狂犬病疫苗的安全性考慮 WHO建議：口服狂犬病疫苗應(yīng)該對(duì)人類、目標(biāo)物種(包括幼犬)和可能被誘餌吸引的非目標(biāo)物種是安全的。在考慮口服狂犬病疫苗的現(xiàn)場(chǎng)分發(fā)之前，必須進(jìn)行全面的安全性評(píng)估，包括目標(biāo)和非目標(biāo)物種的安全性、病毒傳播潛力、遺傳穩(wěn)定性、環(huán)境安全性和分發(fā)方式等。目前有至少9個(gè)指導(dǎo)文件描述口服疫苗的安全性和有效性的評(píng)估過(guò)程[34-42]。

事實(shí)上，評(píng)估一種疫苗的安全性可能是一個(gè)復(fù)雜和多方面的過(guò)程。Head等[43]于2019年提出了標(biāo)準(zhǔn)化安全評(píng)估模型，描述了一種在任何潛在現(xiàn)場(chǎng)使用環(huán)境下評(píng)估特定疫苗對(duì)動(dòng)物和人類健康影響的方法，這一發(fā)現(xiàn)可能為疫苗的安全性評(píng)估提供新的思路。

為解決口服狂犬病毒疫苗安全性方面的擔(dān)憂，決策部門(mén)可以從幾個(gè)方面入手：首先，全球衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)提供指導(dǎo)犬只進(jìn)行口服疫苗接種計(jì)劃。其次，全球衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)就如何進(jìn)行復(fù)雜的安全評(píng)價(jià)為政策制定者提供指導(dǎo)。最后，應(yīng)鼓勵(lì)決策者評(píng)估在犬類疫苗接種計(jì)劃中使用口服疫苗作為注射疫苗的補(bǔ)充對(duì)動(dòng)物和人類健康的影響(有益和有害)。

對(duì)目標(biāo)動(dòng)物而言，犬用口服疫苗的安全要求比野生動(dòng)物的口服疫苗更嚴(yán)格，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況犬與人類的接觸更頻繁、更密切。特別是在一些國(guó)家和地區(qū)，3月齡以下的幼犬與兒童接觸密切，按10倍于現(xiàn)場(chǎng)使用劑量的疫苗給幼犬口服不應(yīng)使幼犬患病[40]，否則會(huì)對(duì)兒童產(chǎn)生不利影響。表1列出了合格犬口服疫苗需要考慮的指標(biāo)和相關(guān)因素[20]。

表1 犬口服疫苗需要考慮的指標(biāo)和相關(guān)因素Tab.1 Prerequisites and criteria for oral vaccines in dogs

對(duì)非目標(biāo)動(dòng)物而言，如果野生和家養(yǎng)動(dòng)物口服相當(dāng)于10倍于現(xiàn)場(chǎng)濃度的疫苗，不應(yīng)產(chǎn)生有害影響。此外，口服疫苗的安全性應(yīng)在普通嚙齒動(dòng)物中得到證實(shí)[40]。同時(shí)，候選口服活疫苗還應(yīng)在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物，如黑猩猩、狒狒、恒河猴等進(jìn)行安全性試驗(yàn)[42]。

目前尚未觀察到已批準(zhǔn)上市的口服狂犬病毒疫苗[44-45]對(duì)人類產(chǎn)生的非預(yù)期和長(zhǎng)期影響。當(dāng)口服疫苗誘餌在環(huán)境中隨機(jī)分布時(shí)，在動(dòng)物或人類中只有很少的偶發(fā)不良事件，沒(méi)有任何流行病學(xué)影響[44-50]。

1.2 口服狂犬病疫苗的有效性考慮 對(duì)犬只而言，滅活疫苗注射接種仍是免疫的主要方法，接種疫苗的犬只中超95%會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)有力的免疫反應(yīng)。疫苗直接注射到皮下或肌肉組織中，被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別。犬口服疫苗不能保證達(dá)到如此高的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率。口服疫苗需要把犬只引誘至誘餌處，咀嚼誘餌并咬碎小藥囊，且疫苗以恰當(dāng)?shù)牧砍练e在口腔粘膜上。因此，口服疫苗應(yīng)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和現(xiàn)場(chǎng)犬通過(guò)誘餌口服免疫后能產(chǎn)生高中和抗體水平，并經(jīng)狂犬病毒固定株攻擊后免于死亡的保護(hù)效力，疫苗還應(yīng)觀察免疫持續(xù)期。此外，口服疫苗是經(jīng)改良的活疫苗或重組疫苗，需在宿主體內(nèi)復(fù)制才能誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。出于這些原因，接種滅活疫苗是易接近犬只的首選，口服狂犬病疫苗接種對(duì)那些半限制、非限制和不可接近的犬群的免疫是一種良好的補(bǔ)充[42]。

1.3 誘餌和投放方式 實(shí)地評(píng)估了不同的投放方式: 1)通過(guò)其主人從疫苗投放點(diǎn)領(lǐng)回誘餌疫苗，將誘餌疫苗分發(fā)給家養(yǎng)犬；2)挨家挨戶投放；3)將誘餌放置于自由活動(dòng)的犬只可接近的特定地點(diǎn)(所謂野生動(dòng)物免疫接種模式)；4)向在街上遇到的犬只派發(fā)誘餌疫苗(所謂的“施舍模式”)。

第1種投放方式主要是針對(duì)無(wú)法完成疫苗注射的家養(yǎng)犬，該方法已成功應(yīng)用于突尼斯[51]。

第2種方式挨家挨戶投放可使疫苗誘餌安全施用于犬只，但比較耗費(fèi)時(shí)間，而且疫苗接種人員的行為可能影響犬只對(duì)誘餌的接受程度[52]。

第3種方式可以為流浪犬和野犬接種疫苗，它們代表了狂犬病病毒傳播的潛在高風(fēng)險(xiǎn)群體[42,53]。投放時(shí)機(jī)可選在傍晚時(shí)分流浪犬未進(jìn)食時(shí)分發(fā)誘餌，而未食用的誘餌應(yīng)在18～24 h內(nèi)收集起來(lái)，投放地點(diǎn)可選在犬只的聚集地如屠宰場(chǎng)。選定地點(diǎn)分發(fā)誘餌取得了令人鼓舞的結(jié)果：在摩洛哥的垃圾場(chǎng)或公共市場(chǎng)以及犬經(jīng)常出沒(méi)道路上，多達(dá)73%的誘餌被捕食；在突尼斯，40%的誘餌在24 h內(nèi)消失；在土耳其，平均有50%的魚(yú)餌在270 min內(nèi)消失[52,54-55]。當(dāng)然，在大量投放誘餌之前，應(yīng)評(píng)估人類(特別是兒童)接觸的風(fēng)險(xiǎn)，以及非目標(biāo)物種 (誘餌競(jìng)爭(zhēng)者) 接觸的概率。

第4種“施舍模式”中，所有無(wú)主犬和在街上遇到的流浪犬都可以被投放誘餌。該模型在摩洛哥[54]、土耳其[55]、美國(guó)納瓦霍民族保留地[56]、危地馬拉[57]和菲律賓[58]成功應(yīng)用。

重要的是，投放方式的選擇需要適應(yīng)當(dāng)?shù)厍闆r。最合適的誘餌投放需結(jié)合目標(biāo)和非目標(biāo)物種的接受度、社會(huì)文化的認(rèn)可度和效果、人口密度、犬群的結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)，喂養(yǎng)模式和經(jīng)費(fèi)投入的力度。

2 口服狂犬病疫苗的種類

目前全球范圍內(nèi)的犬類口服狂犬病疫苗經(jīng)專家評(píng)價(jià)認(rèn)為安全有效的主要有4種類型。1)SAG2 (SAD Avirulent Gif)[33]，是一種修飾的減毒狂犬病疫苗，從SADBern[59]減毒株通過(guò)單克隆抗體篩選致關(guān)鍵氨基酸發(fā)生兩次突變形成的毒株。2)V-RG株[60]，是一種表達(dá)狂犬病毒糖蛋白基因的減毒重組痘苗病毒載體疫苗。3)ONRAB(AdRG1.3)[61]，是一種人腺病毒載體重組疫苗，含有ERA狂犬病毒株的糖蛋白基因序列。4)SPBN-GASGAS株[62]，是一株基因突變的重組減毒株，含有兩個(gè)糖蛋白基因(GAS)，并且發(fā)生了Asn194→ Ser194的突變，表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性和免疫原性(表2)。

表2 目前安全有效的口服狂犬病疫苗株Tab.2 Current safe and effective oral rabies vaccine strains

這4株是被WHO認(rèn)可使用的安全有效的犬用口服減毒疫苗株，并在野外應(yīng)用證明對(duì)犬和非目標(biāo)動(dòng)物以及人群是安全的。下表中4種口服疫苗，除批準(zhǔn)廣泛應(yīng)用于野生動(dòng)物外，也適用于野外犬只。

此外，還有多種犬口服疫苗株正在研發(fā)或試用中，如我國(guó)科研工作者扈榮良等人研發(fā)的CAV -2-E3Δ-RGP是一種犬腺病毒載體狂犬病病毒糖蛋白重組疫苗[63-64]。rERAG333E是一株重組ERA狂犬病毒，在G333位點(diǎn)發(fā)生由Arg到Glu突變而成[65]。其他狂犬病毒減毒活疫苗如RV SN10-333、RV SPBN-Cyto c、RV SPBNGAS和VRC-RZ2也在犬只開(kāi)展了測(cè)試研究[66-68]。我國(guó)中國(guó)食品藥品檢定研究院俞永新等[69-71]研究人員開(kāi)發(fā)的具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的狂犬病毒減毒株CTN181-3是一株神經(jīng)毒力高度減弱，遺傳穩(wěn)定性十分穩(wěn)定(乳鼠腦內(nèi)傳代、豚鼠頜下腺傳代、不同細(xì)胞株傳多代毒力未返祖)，并具有良好的體液免疫和細(xì)胞免疫，毒力攻擊后保護(hù)效果100%。CTN181-3株的毒力和遺傳穩(wěn)定性與當(dāng)前廣泛應(yīng)用于犬口服免疫的SAG2減毒株極為相似。CTN181-3的親本株CTN181株已經(jīng)在現(xiàn)場(chǎng)肌內(nèi)接種家犬?dāng)?shù)萬(wàn)頭證明是安全的[71]，而CTN181-3株的毒力較親本株更低，有理由相信對(duì)犬只的安全性應(yīng)更可靠。因此，CTN181-3株是一種很有應(yīng)用前景的動(dòng)物狂犬病候選疫苗株。

3 犬口服免疫對(duì)2030年消除犬致人間狂犬病的意義

WHO、世界動(dòng)物衛(wèi)生組織(OIE)、聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織及全球狂犬病防控聯(lián)盟于2015年共同發(fā)起全球于2030年消除人間狂犬病的號(hào)召。具體進(jìn)程分3步：即從2018年起3年(2018-2020年)為準(zhǔn)備階段，對(duì)犬口服疫苗的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行培養(yǎng)，增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室能力，犬的口服免疫覆蓋率預(yù)計(jì)為<18%；第2階段3年(2021-2023年)，犬的口服免疫覆蓋率增加到53%～70%；第3階段7年(2024-2030年)，犬的免疫覆蓋率≥70%，具體見(jiàn)表3[72]。目前，全球50多個(gè)國(guó)家已經(jīng)消除了狂犬病，其根本措施是加強(qiáng)犬的管理和提高犬只免疫覆蓋率到70%以上。一些國(guó)家用口服狂犬病疫苗的方式對(duì)野生動(dòng)物實(shí)施大規(guī)模免疫，切斷野生動(dòng)物狂犬病感染犬從而再感染人的傳播途徑，以實(shí)現(xiàn)消除狂犬病的目標(biāo)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明野生動(dòng)物口服狂犬病疫苗對(duì)犬和其他靶動(dòng)物也安全有效。因此，有關(guān)國(guó)家只要采用WHO推薦的口服狂犬病疫苗對(duì)犬實(shí)施口服免疫，提高犬的免疫覆蓋率達(dá)到70%以上就可以消除本國(guó)的人間狂犬病。

表3 全球犬狂犬病消除路線圖Tab.3 Global roadmap for the elimination of canine rabies

目前已有多種口服疫苗在一些國(guó)家如突尼斯[73]、墨西哥[74]、斯里蘭卡[75]、納瓦霍地區(qū)[76]、摩洛哥[77]、菲律賓[58]和泰國(guó)[78]等對(duì)野外犬進(jìn)行口服免疫，不僅可以提高犬的免疫覆蓋率，還能節(jié)省大量人力和時(shí)間，而且對(duì)疫苗接種人員更安全。其中斯里蘭卡以注射法免疫犬的免疫覆蓋率只有60%，而用口服免疫可使免疫覆蓋率提高到71%；土耳其約有59%散在犬無(wú)法進(jìn)行注射免疫但可以實(shí)施口服免疫；在菲律賓進(jìn)行口服免疫可使犬的免疫覆蓋率達(dá)到76%，1個(gè)月后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率為71%。泰國(guó)用SPBNGASGAS減毒株裝入3種誘餌在338個(gè)地點(diǎn)對(duì)2 444只無(wú)法用注射法免疫的流浪犬進(jìn)行投放，結(jié)果有79%的犬接受一種誘餌，有83%的犬會(huì)獲得免疫[73-78]。

以往動(dòng)物用疫苗為減毒活疫苗,其減毒株毒種如Flury LEP、ERA 株、SADB19、SADBern等的殘余毒力仍然較強(qiáng)，對(duì)小鼠有致病性，因此，有可能發(fā)生疫苗的病毒傳播到自然界感染動(dòng)物或人。但是現(xiàn)在被WHO認(rèn)可的減毒株毒力已高度減弱，不但對(duì)小鼠腦內(nèi)接種不發(fā)病,乳鼠腦內(nèi)和細(xì)胞培養(yǎng)傳代多次后毒力保持穩(wěn)定不出現(xiàn)返祖，毒力沒(méi)有回升，遺傳穩(wěn)定性十分穩(wěn)定。國(guó)外大量現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)疫苗株弱毒返祖污染外界環(huán)境的現(xiàn)象,因此，這類減毒株可以應(yīng)用于狂犬病的預(yù)防與控制。

最近世界狂犬病知名專家Rupprech、Cliquet F和Meslin教授署名發(fā)表文章指出，犬的口服免疫是一項(xiàng)經(jīng)充分研究過(guò)但作為消滅人間狂犬病仍被低估的工具, 并強(qiáng)調(diào)發(fā)展中國(guó)家應(yīng)更明智地應(yīng)用犬口服免疫(OVD)來(lái)實(shí)現(xiàn)2030年全球人狂犬病清零的目標(biāo)[71]。

2018年，最新一次的WHO專家委員會(huì)報(bào)告已進(jìn)一步將犬的口服免疫提上了議程，明確指出一些國(guó)家在犬的大規(guī)模注射免疫中無(wú)法達(dá)到70%免疫覆蓋率時(shí)，應(yīng)考慮把犬的口服免疫納入本國(guó)消除狂犬病的策略中[1]。同時(shí)，對(duì)犬口服疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做了具體規(guī)定，對(duì)國(guó)家批準(zhǔn)犬口服疫苗用于現(xiàn)場(chǎng)的要求和辦法也做了建議，這些建議對(duì)很多國(guó)家和我國(guó)當(dāng)局及時(shí)和加速批準(zhǔn)犬用口服疫苗的應(yīng)用很有指導(dǎo)和參考意義。

4 結(jié) 語(yǔ)

狂犬病控制和消滅的核心策略和根本措施是加強(qiáng)犬的管理和大面積免疫，而犬的口服免疫是提高犬免疫覆蓋率達(dá)到70%以上有效的手段。WHO已確認(rèn)犬口服免疫策略對(duì)消除狂犬病的重要作用，并制定疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和應(yīng)用建議，每個(gè)國(guó)家應(yīng)充分支持這些疫苗株進(jìn)一步完善，并對(duì)犬和其他動(dòng)物中擴(kuò)大應(yīng)用。

利益沖突：無(wú)

引用本文格式：石磊泰，俞永新. 狂犬病口服疫苗對(duì)消除人間狂犬病的重要作用[J]. 中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2022，38(8)：733-739，743. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2022.00.103