草酸鈣腎結(jié)石相關(guān)遺傳代謝紊亂的研究進(jìn)展

涂 熹，張 能，羅 旭

(1.成都市第二人民醫(yī)院 泌尿外科，四川 成都 610021；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 泌尿外科，貴州 遵義 563099)

腎結(jié)石是一種復(fù)雜的多因素疾病，是環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的結(jié)果，其發(fā)病率約15%～25%,治療后的復(fù)發(fā)率仍有38.4%～50%[1]。研究表明成人及兒童結(jié)石患病率近年來(lái)有明顯上升趨勢(shì)，其中20%～50%的腎結(jié)石患者有陽(yáng)性家族史，雙胞胎和系譜研究也顯示腎結(jié)石具有很強(qiáng)的遺傳性[2]。因而除了飲食及環(huán)境因素，遺傳因素在尿石癥的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，有必要尋找尿石癥的遺傳因素和遺傳診斷標(biāo)準(zhǔn)。人類基因組研究發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石形成與遺傳基因調(diào)控有關(guān)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大約30種單基因型腎結(jié)石，多基因型尿石癥的病因十分復(fù)雜，受數(shù)十個(gè)基因的影響，當(dāng)暴露在不利的環(huán)境因素時(shí)，它們可能成為疾病的原因[1-2]。草酸鈣結(jié)石是尿結(jié)石中最主要的結(jié)石成分，占比85%～90%[3]。而高鈣尿癥、高草酸尿癥、低枸櫞酸尿癥是主要的危險(xiǎn)因素。尿液中草酸鈣晶體過(guò)飽和、抑制因子減少、促進(jìn)因子增加等機(jī)制導(dǎo)致草酸鈣結(jié)石形成?；蜻z傳學(xué)及分子生物學(xué)的進(jìn)步已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多基因變異會(huì)引起鈣、草酸、枸櫞酸代謝障礙，促進(jìn)草酸鈣結(jié)石形成?，F(xiàn)就國(guó)內(nèi)外對(duì)草酸鈣腎結(jié)石形成主要危險(xiǎn)因素的遺傳學(xué)研究進(jìn)行綜述，旨在對(duì)腎結(jié)石的早期診斷，篩查和保護(hù)易感人群，并采取有效的干預(yù)措施提供參考。

1 高鈣尿癥

含鈣結(jié)石患者絕大部分患者合并高鈣尿癥，高鈣尿癥是泌尿系結(jié)石最常見的代謝異常，減少尿鈣排泄可降低結(jié)石的復(fù)發(fā)率，因此對(duì)高鈣尿癥的研究具有重要意義，目前認(rèn)為該病是多因素、多系統(tǒng)參與的鈣代謝紊亂性疾病，主要表現(xiàn)為3種病理生理過(guò)程：①腸道鈣吸收增加；②骨質(zhì)再吸收增加；③腎小管鈣重吸收障礙[4]。董安濤等[4]報(bào)道了47.5%患兒一級(jí)親屬中存在高鈣尿癥；單卵雙胞胎比異卵雙胞胎具有更高的高鈣尿癥患病率。這些研究表明高鈣尿癥是一種多基因變異的綜合體，至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種基因與高鈣尿癥相關(guān)。

1.1 單基因遺傳 特發(fā)性高鈣尿是含鈣腎結(jié)石常見的病因。高達(dá)50%的患者有陽(yáng)性家族史[5-6]。主要表現(xiàn)與3種常染色體隱性遺傳基因CYP24A1，SLC34A1和SLC34A3相關(guān)的腎鈣質(zhì)沉著病和腎結(jié)石病，并伴有1.25-(OH)2-VitD3水平升高。而24-羥化酶功能的喪失導(dǎo)致活性維生素D的降解減少(1.25-(OH)2-VitD3和25-(OH)2-VitD3)和伴連續(xù)性高鈣尿的高鈣血癥。磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC34A1 和SLC34A3功能的喪失通過(guò)低磷酸鹽血癥增加了1.25-(OH)2-VitD3的合成[6]。1.25-(OH)2-VitD3促進(jìn)腸道對(duì)鈣吸收及骨再吸收增強(qiáng)，增加了尿鈣排泄。噻嗪類利尿劑通促進(jìn)尿鈣排泄、鎂及枸櫞酸制劑增加結(jié)石抑制物濃度是目前預(yù)防腎結(jié)石的治療手段。

Bartter綜合征是具有低鉀代謝性堿中毒、腎素、醛固酮水平升高而無(wú)高血壓、高鈣尿、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著病等特點(diǎn)的一種鹽吸收障礙性家族遺傳病。由SLCA12A1、KCNJ1、CLCNKB、BSND、CASR基因突變分別導(dǎo)致Bartter綜合征I～V型，據(jù)報(bào)道III型被認(rèn)為是最常見的類型。其中除了CASR顯性激活突變導(dǎo)致的Bartter綜合征V型外，其他類型都是隱性的功能缺失突變。在I～I(xiàn)V型Bartter綜合征患者中均有不同比例的高鈣尿癥、腎結(jié)石，但均未有腎結(jié)石患病率及結(jié)石成分分析的報(bào)道[2]，目前主要是對(duì)癥治療，尚無(wú)根治方法。

常染色體隱性遺傳病家族性低鎂血癥伴高鈣尿癥和腎鈣化病(FHHNC)分別由CLDN16和CLDN19基因的純合突變引起的。主要表現(xiàn)高鈣尿癥、低鎂血癥和腎鈣質(zhì)沉著病。據(jù)報(bào)道腎結(jié)石分別在CLDN16和CLDN19基因突變的患者中占25%和42%[2]。大劑量的鎂制劑和噻嗪類利尿劑被認(rèn)為可增加尿鈣排泄來(lái)減少結(jié)石生成，終末期腎病的FHHNC患者最佳治療是腎移植，移植腎可糾正其腎小管對(duì)鎂和鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷，使FHHNC不復(fù)發(fā)[7]。

此外，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(pHPT)是成人高鈣血癥性高鈣尿最常見的表現(xiàn)形式，但在兒童中卻很少見。但對(duì)于大多數(shù)的pHPT患者，目前沒有發(fā)現(xiàn)遺傳原因。其他與高鈣尿相關(guān)的遺傳基因CLCN5、OCRL、WNK4亦被報(bào)道[6]。

1.2 基因多態(tài)性VDR基因編碼維生素D受體，調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝和甲狀旁腺激素分泌，影響體內(nèi)鈣和磷的穩(wěn)態(tài)，并提供正常的骨組織礦化[8]。人類VDR基因定位位于常染色體12q13～14上，DNA全長(zhǎng)45kb，由9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成?；?qū)W研究已經(jīng)證實(shí)VDR基因在高鈣性腎結(jié)石中作用明顯。但在許多關(guān)于該基因多態(tài)性與尿石癥關(guān)系的研究中僅發(fā)現(xiàn)其中少數(shù)與腎結(jié)石形成有關(guān):rs1544410(BsmI)及rs2228570 (Fok1)。這兩種基因多態(tài)性中分別存在危險(xiǎn)等位基因B、C使鈣尿石癥的概率增加了1.6倍[1]。

CASR基因是一種鈣敏感受體,可以感知鈣濃度的變化并控制甲狀旁腺激素的分泌。甲狀旁腺激素反過(guò)來(lái)又激活破骨細(xì)胞，刺激鈣釋放入血流，減少近端腎小管的磷酸鹽和鈣的再吸收，增加維生素D的作用[8]。人類CASR基因定位于染色體3q13.3-21長(zhǎng)臂上，cDNA長(zhǎng)度約為5.4 kb，是由1 079 個(gè)氨基酸組成的多肽,其在鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起重要的作用，Ca2+是CASR的主要激動(dòng)劑，細(xì)胞外Ca2+能獨(dú)立、快速地調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素的釋放和腎小管細(xì)胞對(duì)鈣的重吸收以維持機(jī)體鈣平衡。CASR基因在甲狀旁腺和腎小管周圍的細(xì)胞中表達(dá)。許多研究表明CASR基因至少有7個(gè)增加腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)的多態(tài)性:rs6776158、rs7652589、rs1501899、rs1801725、rs1042636、rs1801726和rs7627468[1，9]。

CTR基因定位于人類染色體7q21.3上，其編碼降鈣素受體，其功能局限于與激素降鈣素的相互作用，而后者反過(guò)來(lái)又抑制骨組織中破骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致血漿中鈣的釋放減少，腎小管中鈣和磷的再吸收也相應(yīng)減少[10]。降鈣素受體在腎內(nèi)主要分布于皮質(zhì)表層及髓質(zhì)外層，參與調(diào)節(jié)鈣代謝。來(lái)自印度及俄羅斯的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)了CTR基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs1801197與尿石癥風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)[10-11]。

OPN基因編碼骨組織成骨細(xì)胞在骨化三醇作用下合成的骨橋蛋白，這種蛋白通常是結(jié)締組織彈性纖維的組成部分，并將鈣離子與帶負(fù)電荷的氨基酸結(jié)合，是組織鈣化的重要物質(zhì)，參與鈣磷代謝[12]。該基因位于人第4q13號(hào)染色體，是一個(gè)獨(dú)立編碼基因。該基因有多個(gè)已知的多態(tài)位點(diǎn)，其中至少有8個(gè)位點(diǎn)與腎結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān):rs11439060、rs1126616、T-593A，rs4754,，-144G>T和-145T>G，rs2853749和rs2853750[13，16]。

Gla蛋白(MGP)基因編碼基質(zhì)γ羧谷氨酸，該蛋白的功能是抑制羥基磷灰石和草酸鈣晶體的形成和生長(zhǎng)，對(duì)腎臟內(nèi)的結(jié)石形成產(chǎn)生保護(hù)作用，減少軟組織的鈣化。人MGP基因定位于第12p12.3-p13.1號(hào)染色體，DNA跨域3.9個(gè)kb，有4個(gè)外顯子。兩項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示rs4236多態(tài)性與含鈣尿石癥相關(guān)?；颊呋蛐椭械奈ｋU(xiǎn)等位基因A，使尿石癥的發(fā)病率增加了1.4倍[1]。

PLAU基因定位于10q22.2號(hào)人類染色體上，長(zhǎng)度為7258bp，包含 11 個(gè)外顯子和10 個(gè)內(nèi)含子。其編碼尿激酶型纖溶酶原激活物，催化纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶刺激纖溶，通常尿激酶型纖溶酶原激活劑通過(guò)基質(zhì)蛋白水解阻止腎結(jié)石的形成?；蚨鄳B(tài)性降低了尿酶型纖溶酶原激活物的功能[17]。研究發(fā)現(xiàn)，PLAU基因的rs4065多態(tài)性與腎鈣石形成有關(guān)，與T等位基因相關(guān)的尿石癥的OR值為3.09[18]。

AQP1基因編碼1型水通道蛋白，該蛋白介導(dǎo)水分子通過(guò)腎近端小管上皮細(xì)胞的被動(dòng)運(yùn)動(dòng)[19]。人類AQP1基因位于7p14號(hào)染色體上，基因全長(zhǎng)為 17 kb，由 4個(gè)外顯子及其中間的內(nèi)含子組成。研究發(fā)現(xiàn)在AQP1基因中rs12669187和rs1000597與腎結(jié)石形成的可能性增加有關(guān)[20]。二?；视图っ?DGKH)基因編碼的二酰基甘油激酶參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)兩種生物活性脂類:二?；视秃土字岬臐舛?，DGKH通過(guò)細(xì)胞膜提供鈣離子流入[19]。人類DGKH基因定位于13p14.1號(hào)染色體。中國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，DGKH基因存在rs4142110多態(tài)性與草酸鈣結(jié)石及高鈣尿癥有明顯相關(guān)性[21]。

瞬時(shí)性受體電位通道(TRP)超家族成員TRPV5和TRPV6是鈣通道家族的基因，二者具有高度的同源性和相似的功能特征，可調(diào)控鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)及重吸收，與尿鈣的重吸收有關(guān)。TRPV5基因位于人類7q35號(hào)染色體，由15個(gè)外顯子構(gòu)成。TRPV5和TRPV6分別調(diào)節(jié)鈣離子在腎臟和腸的跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)[22]。一項(xiàng)在俄羅斯兒科人群研究發(fā)現(xiàn)，TRPV6基因多態(tài)性與高鈣尿癥兒童腎結(jié)石和腎鈣質(zhì)沉著的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。易感因素是TRPV6基因的T等位基因(rs4987682)和AA基因型(rs4987667)純合型。而TRPV5基因多態(tài)性rs4236480與多發(fā)性腎結(jié)石的形成有顯著的相關(guān)性[23]。

緊密連接復(fù)合體14(CLDN14)基因定位于人類21q21號(hào)染色體上，編碼的claudin-14蛋白在異常情況下表達(dá)于髓袢升支粗段，它屬于調(diào)節(jié)Ca2+離子進(jìn)行胞旁轉(zhuǎn)移的膜蛋白基因家族，通過(guò)降低細(xì)胞旁途徑的緊密連接蛋白-16和緊密連接蛋白-19構(gòu)成的陽(yáng)離子通道滲透性抑制腎小管對(duì)鈣的被動(dòng)重吸收，促進(jìn)尿鈣排泄。rs1801725、rs1042636、rs219778和rs21978單核苷酸多態(tài)性與印度東部患者患腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[24]。

KLOTHO基因編碼Klotho蛋白，它是一種具有葡萄糖醛酸糖苷酶活性的1型跨膜蛋白，在負(fù)責(zé)鈣穩(wěn)態(tài)的組織(例如腎臟和甲狀旁腺)中表達(dá)。人類定位在13號(hào)染色體(13q12)，全長(zhǎng)50 KB，包含5個(gè)外顯子，該基因的功能僅限于甲狀旁腺激素合成和維生素D3產(chǎn)生的調(diào)節(jié)。與純合子基因型AA和雜合子基因型GA相比，GG基因型G395A KLOTHO增加了兩倍的尿石癥形成風(fēng)險(xiǎn)[25]。另外，基于中國(guó)人群的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)該基因rs3752472多態(tài)性位點(diǎn)與草酸鈣結(jié)石的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。然而在俄羅斯的一項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)二者間的相關(guān)性[26]。

ORAl1基因編碼跨膜鈣代謝所必需的鈣釋放酶激活的鈣調(diào)質(zhì)1型，定位在12號(hào)人染色體(12q24)上。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道ORAl1基因的多態(tài)性位點(diǎn)(rs12313273、rs7135617和rs6486795)形成的危險(xiǎn)單倍型C/T/C等位基因使尿石癥的發(fā)生概率提高了2.5倍。另有研究揭示rs7135617多態(tài)性與尿石癥患者多結(jié)石形成有關(guān)[27-28]。

此外，ALPL基因編碼堿性磷酸酶和調(diào)節(jié)G蛋白信號(hào)的RGS14基因同樣被發(fā)現(xiàn)與尿石癥的關(guān)系[29]。VEGF基因編碼的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子主要位于腎小球臟層上皮，在腎臟細(xì)胞損傷中調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及凋亡。有人認(rèn)為VEGF BstUl多態(tài)性是尿石癥的一個(gè)基因標(biāo)志[4]。

以上基因的功能幾乎均參與了對(duì)機(jī)體鈣代謝的調(diào)控。這是由于基因產(chǎn)物參與了某些維生素和激素(維生素D、甲狀旁腺素等)的代謝，一些基因維持水鹽代謝，另一些提供基質(zhì)蛋白水解。而結(jié)石的形成是尿石癥基因網(wǎng)絡(luò)中各種基因相互作用的復(fù)雜結(jié)果，受到多種環(huán)境因素的影響。目前高鈣尿癥的形成機(jī)制尚不十分明確，所以對(duì)高鈣尿癥的防治仍然沒有特效方法，噻嗪類利尿劑是目前治療高鈣尿癥應(yīng)用最廣泛的藥物，但其不良反應(yīng)較多，相信隨著對(duì)高鈣尿癥相關(guān)遺傳代謝指標(biāo)的深入研究，有效的治療藥物或基因治療技術(shù)將會(huì)解決這一難題。

2 高草酸尿癥

原發(fā)性高草酸尿癥(Primary hyperoxaluria，PH)是一種罕見的、常染色體隱性遺傳的肝臟乙醛代謝疾病，并導(dǎo)致草酸(在正常腎功能下)的排泄顯著增加[30-31]。PH主要有3種類型，均由不同的酶缺陷所致。而調(diào)節(jié)腸道草酸吸收和分泌的基因變異同樣會(huì)促進(jìn)腸道草酸吸收[4]。過(guò)剩的草酸增加尿中草酸的排泄及草酸鈣晶體的飽和度，促進(jìn)草酸鈣結(jié)石形成。

2.1 原發(fā)性高草酸尿I型 原發(fā)性高草酸尿I型(PHI)約占80%，定位于常染色體2q37.3，是由肝臟特異性過(guò)氧化物酶體丙氨酸乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AGT)活性低、完全缺失或線粒體定位錯(cuò)誤引起的。PHI是已知類型中最嚴(yán)重的1種，具有起病早、反復(fù)發(fā)作的腎結(jié)石病、腎鈣質(zhì)沉著病，并且有相當(dāng)比例的患者達(dá)到終末期腎病。終末期腎衰竭在生命過(guò)程中發(fā)生率很高，因此早期診斷和治療是必須的[31]。有報(bào)道吡哆醇和維生素B6可減少患者尿草酸的排泄，而肝腎移植聯(lián)合移植是最有效的方法[32]。

2.2 原發(fā)性高草酸尿II型 原發(fā)性高草酸尿II型(PH II)約占所有原發(fā)性高草酸尿病的10%。PH II的特征是缺乏乙醛酸還原酶/羥基丙酮酸還原酶(GRHPR)，它會(huì)導(dǎo)致尿中草酸和L-甘油酸的排泄增加[31]。PH II是由染色體9p11上的GRHPR基因突變引起的常染色體隱性遺傳病。臨床癥狀與PHI相當(dāng)，較PH I更溫和，但之前研究發(fā)現(xiàn)仍有超過(guò)50%的患者有慢性腎病[33],近來(lái)一項(xiàng)研究報(bào)道了36例PH II患者中有5例(14%)達(dá)到了終末期腎病[33]。GRHPR酶由于具有顯著的肝外酶活性為肝移植來(lái)糾正代謝缺陷帶來(lái)了不確定性。而近期有報(bào)道肝腎聯(lián)合移植后尿草酸水平有明顯的下降[34]。

2.3 原發(fā)性高草酸尿III型 原發(fā)性高草酸尿III型(PH III)由線粒體4-羥基-2-氧戊二酸醛縮酶1 (HOGA1)缺陷引起的[35-36]。是高草酸尿I型、II型、III型中第二常見的亞型，該臨床通常在嬰兒期早期表現(xiàn)為反復(fù)的尿石癥，并進(jìn)行反復(fù)的腎結(jié)石清除手術(shù)。盡管高草酸尿持續(xù)存在，患者常表現(xiàn)出“沉默”結(jié)石[37]。PHIII型似乎是3種類型中最溫和的，迄今為止只有1名患者達(dá)到終末期腎病(ESRD),有癥狀的結(jié)石往往發(fā)病年齡普遍偏小，而且很難控制[32]。目前原位肝移植和吡哆醇一直是減少肝臟草酸生成的唯一方法。雖然肝移植已被證明對(duì)PHI有效，對(duì)PHII可能有類似的結(jié)果，但它對(duì)受者的健康有很大的風(fēng)險(xiǎn)和成本。吡哆醇非常安全且耐受性好，但僅對(duì)PHI的部分患者有效，而在PHII或PHIII中沒有價(jià)值。近年來(lái)分子技術(shù)可操縱酶生成途徑，通過(guò)干擾RNA在轉(zhuǎn)錄后降解mRNA來(lái)干擾互補(bǔ)核苷酸序列中特定基因的表達(dá)，從而阻止翻譯，有望成為治療PH的新型藥物。

此外，有證據(jù)表明飲食中草酸鹽的顯著吸收是通過(guò)細(xì)胞旁途徑發(fā)生的，因此影響腸上皮緊密連接蛋白的遺傳變異也可能發(fā)揮作用。而SLC26家族的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中有可能參與草酸鹽的吸收和分泌，尤其是SLC26A1,SLC26A2、SLCA26A3、SLC26A6 4種表型[38]。

3 低枸櫞酸尿癥

此外，二羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Na+/dicarboxylate cotransporter 1，NaDC1)是枸櫞酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是基因SLC13家族中的成員，可調(diào)節(jié)腎小管對(duì)尿枸櫞酸的轉(zhuǎn)運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)NaDC1缺陷可能與尿pH正常的結(jié)石患者發(fā)生IH有關(guān)[39]。有學(xué)者通過(guò)對(duì)復(fù)發(fā)性尿結(jié)石患者NaCD1的I550V多態(tài)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)受試者中BB基因型比bb基因型尿枸櫞酸鹽水平更低[4,40]，I550V多態(tài)性的B等位基因可能與復(fù)發(fā)性尿結(jié)石患者的IH有關(guān)。在我國(guó)云南彝族的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)VDR基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)FokI (rs2228570)的TT型以及ApaI (rs7975232)的AA型與特發(fā)性IH密切相關(guān)[41]。

4 展望

尿石癥遺傳原因必須盡早發(fā)現(xiàn)。遺傳性腎結(jié)石的危險(xiǎn)信號(hào)有:發(fā)病早、家族史陽(yáng)性、父母血親、進(jìn)展性腎衰竭、腎鈣質(zhì)沉著、腎小管功能障礙或腎外表現(xiàn)?；驒z測(cè)技術(shù)的進(jìn)步提高了基因遺傳病診斷及對(duì)高危家庭成員的篩查能力，也打開了識(shí)別疾病修飾基因的可能性，從而通過(guò)在基因和分子水平干預(yù)上來(lái)改變治療腎結(jié)石的方式。但高價(jià)格及高成本、條件技術(shù)限制等因素暫時(shí)成為將其引入臨床實(shí)踐的阻礙。遺傳性或代謝性結(jié)石疾病可引起血清和尿液成分、尿液中結(jié)石促進(jìn)及抑制因子的異常的變化，所以，首次發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石或腎鈣質(zhì)沉著的患者都應(yīng)接受適當(dāng)?shù)拇x評(píng)估，包括結(jié)石分析及24 h尿液分析。這對(duì)臨床醫(yī)生為實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療及預(yù)防措施至關(guān)重要?；蛞赘行詸z測(cè)、不良外源性因素識(shí)別、預(yù)后判斷、有效治療和疾病預(yù)防將是未來(lái)高質(zhì)量醫(yī)療服務(wù)的目標(biāo)。