天然產(chǎn)物皂苷抗乳腺癌作用機(jī)制研究進(jìn)展

張梅麗，羅 梅,2，余 蘭

(1.遵義醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)與科技學(xué)院，貴州 遵義 563099)

乳腺癌是威脅全球女性健康的第一大腫瘤殺手，其發(fā)生與雌激素水平密切相關(guān)，現(xiàn)代女性因不良生活習(xí)慣和高壓社會(huì)環(huán)境導(dǎo)致肥胖、月經(jīng)不調(diào)等嚴(yán)重影響體內(nèi)正常的雌激素水平，致使乳腺癌患病率逐年呈遞增且年輕化趨勢(shì)。迄今為止手術(shù)協(xié)同化療藥物仍是貫穿乳腺癌治療的主要手段，但化療藥物具有較強(qiáng)毒副作用和耐藥性等嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量和臨床療效[1-2]，因此尋找低毒、高效、安全對(duì)乳腺癌細(xì)胞具有靶向性的候選藥物具有重要意義，目前從天然產(chǎn)物中尋找高效的靶向抑制劑已成為開(kāi)發(fā)抗乳腺癌藥物的研究趨勢(shì)。

皂苷是一類具有多種生物活性的天然糖苷類化合物，根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為甾體皂苷和三萜皂苷，廣泛分布于陸生植物和海洋生物中，是人參、重樓、柴胡、桔梗、地榆、麥冬等多種中藥材的主要藥效成分[3-4]，具有抗腫瘤、抑菌、抗炎、抗氧化、抗病毒等藥理活性[5-6]。經(jīng)多項(xiàng)藥理研究表明，天然產(chǎn)物皂苷在體內(nèi)外對(duì)乳腺細(xì)胞均有抑制作用，其與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)了療效并減少不良反應(yīng)，為研究者提供了一種新興的治療乳腺癌的突破口，現(xiàn)就近十年天然產(chǎn)物皂苷的單用和聯(lián)合應(yīng)用的抗乳腺癌作用進(jìn)行概述和分析，為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)和研究思路。

1 天然產(chǎn)物皂苷單用抗乳腺癌作用機(jī)制

1.1 抑制乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移 乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞通過(guò)血液淋巴循環(huán)轉(zhuǎn)移到新的器官或組織引發(fā)的惡性病變，是導(dǎo)致患者治療失敗和復(fù)發(fā)的重要因素。天然產(chǎn)物皂苷通過(guò)下調(diào)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)轉(zhuǎn)移，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的分泌，改變細(xì)胞形態(tài)，進(jìn)而減少組織屏障降解后增加上皮細(xì)胞的黏附性，從而有效抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

EMT是推動(dòng)乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制，主要通過(guò)調(diào)控相關(guān)上皮細(xì)胞標(biāo)志蛋白E-鈣粘蛋白(E-cadherin)、N-鈣粘蛋白(N-cadherin)、波形蛋白(VIM)的表達(dá)，減少上皮細(xì)胞的黏附性，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，Liang等[7]研究發(fā)現(xiàn)竹節(jié)香附皂苷R13作用于乳腺癌細(xì)胞通過(guò)增加E-cadherin的表達(dá)，降低N-cadherin、VIM的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)EMT過(guò)程，增加了上皮細(xì)胞的黏附性，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是調(diào)節(jié)EMT的一個(gè)重要因素，Src蛋白與EGFR相互作用能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，并通過(guò)下調(diào)粘著斑激酶(FAK)/整合素β4抗體(4ITGB4)以及隨后下游的蛋白激酶B(AKT)和p38/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)，從而促進(jìn)相關(guān)侵襲蛋白的表達(dá)，Wang等[8]研究發(fā)現(xiàn)地榆皂苷Ⅱ通過(guò)調(diào)節(jié)Src/EGFR依賴的ITGB4/FAK信號(hào)通路抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的侵襲性表型，并下調(diào)相關(guān)上皮細(xì)胞的E-cadherin和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞對(duì)失巢凋亡的抵抗，抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)重樓皂苷VI通過(guò)下調(diào)外泌體miR-18a的表達(dá)，上調(diào)其淋巴組織受體2(Rell2)的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)EMT過(guò)程，增加上皮細(xì)胞的黏附性。

MMPs幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中的各類蛋白成分，破壞乳腺癌侵襲的組織學(xué)屏障，在乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用，Jiang等[10]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷IV作用于乳腺癌細(xì)胞通過(guò)下調(diào)鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子(Vav3)介導(dǎo)rac1/ MAPK信號(hào)通路，抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)和C-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化表達(dá)，致使基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9分泌降低，減少組織學(xué)屏障降解從而抑制乳腺癌細(xì)胞侵襲和遷移。Ma等[11]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷b2通過(guò)下調(diào)白細(xì)胞介素6 (IL- 6)誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)信號(hào)通路，抑制血管舒張劑激活磷蛋白(Vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP)、MMP-2、MMP-9的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

另外，乳腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移持續(xù)運(yùn)動(dòng)需依靠張力纖維收縮和肌動(dòng)蛋白絲的延長(zhǎng)來(lái)提供動(dòng)力，Rho-GTPase的表達(dá)酶可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的重組，為乳腺癌細(xì)胞遷移提供動(dòng)力。Austin等[12]研究發(fā)現(xiàn)Sarasinoside A1作用于乳腺癌細(xì)胞以E-cadherin非依賴的方式引起細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，將先前存在的非上皮鈣粘附素連接相關(guān)蛋白β-鈣粘蛋白(β-catenin)和緊密連接蛋白(ZO-1)都重新定位到新的的接觸部位，選擇性抑制RhoGTPase的表達(dá)，誘導(dǎo)相鄰細(xì)胞間隙縮小，促進(jìn)聚合肌動(dòng)蛋白在細(xì)胞-細(xì)胞接觸位點(diǎn)的穩(wěn)定性增強(qiáng)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

1.2 誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是基因嚴(yán)格調(diào)控正常細(xì)胞自我更新的過(guò)程，乳腺癌細(xì)胞的癌基因和原癌基因呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)，抑制基因控制細(xì)胞的正常程序性凋亡，導(dǎo)致癌細(xì)胞的無(wú)限制增殖。

天然產(chǎn)物皂苷主要通過(guò)線粒體通路途徑，重修乳腺癌細(xì)胞凋亡信號(hào)相關(guān)通路的轉(zhuǎn)遞系統(tǒng)，抑制乳腺癌細(xì)胞的生存基因的表達(dá)，激活相關(guān)凋亡蛋白的表達(dá)，如三角葉薯蕷皂苷通過(guò)調(diào)控活性氧(ROS)介導(dǎo)的線粒體功能障礙，下調(diào)線粒體膜電位，抑制ERK1/2和AKT的磷酸化水平，促進(jìn)促凋亡蛋白(Bax)的表達(dá)和阻斷抗凋亡蛋白(Bcl-2)的表達(dá)，并通過(guò)活化半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)和半胱氨酸蛋白酶-8(Caspase-8)的表達(dá)，促進(jìn)底物聚ADP核糖聚合酶(PARP)裂解，從而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡[13]。Lin等[14]發(fā)現(xiàn)甘草酸通過(guò)激活JNK-p53信號(hào)通路，促使凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)從線粒體到細(xì)胞核的移位，誘導(dǎo)線粒體內(nèi)膜ROS的生成，引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)境狀態(tài)改變后降低線粒體內(nèi)跨膜電位，誘導(dǎo)相關(guān)凋亡基因的激活，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡。

Cheng等[15]研究發(fā)現(xiàn)α-常春藤皂苷通過(guò)誘導(dǎo)線粒體膜電位去極化，下調(diào)線粒體膜電位，誘導(dǎo)凋亡蛋白酶激活因子APAF和細(xì)胞色素C從膜間隙釋放到胞漿中，促進(jìn)Caspase-3和Caspase-9的表達(dá)，從而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，Guan等[16]發(fā)現(xiàn)Bigelovii A是通過(guò)降低激酶(IKK)活性，抑制IκBα的磷酸化和核p65的表達(dá)，從而顯著降低核因子κB(NF-κB)蛋白誘導(dǎo)基因產(chǎn)物Bcl-2、抗凋亡蛋白(Bcl-xl)的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C被釋放，激發(fā)Caspase-7和Caspase-9的表達(dá)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。另外，Bigelovii E通過(guò)降低mTOR磷酸化水平，下調(diào)其下游靶點(diǎn)磷酸化p70S6激酶(p70S6K)、4E結(jié)合蛋白(4-EBP)的磷酸化水平，進(jìn)而上調(diào)促進(jìn)相關(guān)凋亡蛋白的產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體功能損傷，最終誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡[17]。

1.3 誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞自噬 自噬是細(xì)胞利用溶酶體選擇性將自身變異或衰老的細(xì)胞器及大分子物質(zhì)進(jìn)行自我消解的過(guò)程，自噬作為一種高度保守的保護(hù)機(jī)制，與乳腺癌細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展有著緊密的關(guān)系，在不同階段、不同情況下會(huì)發(fā)揮不同的作用，一般可在腫瘤初期階段充當(dāng)著腫瘤抑制劑，在后期可協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避藥物毒性作用和免疫細(xì)胞殺傷。

天然產(chǎn)物皂苷誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞自噬的過(guò)程受多種自噬相關(guān)基因的調(diào)節(jié)，雷帕霉素(mTOR)直接作用于抗胸腺球蛋白(ATG)來(lái)調(diào)節(jié)自噬體的形成，微管相關(guān)蛋白輕鏈3-II(LC3-II)和GFP-LC3是細(xì)胞自噬過(guò)程中的標(biāo)志性蛋白，Jiang等[18]研究發(fā)現(xiàn)土貝母皂苷甲是一種有效的自噬激活劑，其通過(guò)下調(diào)Akt表達(dá)后誘導(dǎo)下游效應(yīng)因子mTOR底物Ser78/Ser366l易位，激發(fā)ATG蛋白活化，促進(jìn)LC3-II和GFP-LC3的表達(dá)，誘導(dǎo)自噬體的形成，表明其通過(guò)Akt介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞發(fā)生保護(hù)性自噬。另外，竹節(jié)香附素A 呈劑量依賴性增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞自噬，其通過(guò)激活A(yù)kt-mTOR信號(hào)通路促進(jìn)相關(guān)自噬基因LC3-II的表達(dá)[19]。Fu等[20]通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D通過(guò)抑制溶酶體的形成而抑制自噬降解，誘導(dǎo)自噬小體的聚集，促進(jìn)自噬泡膜的延伸誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生自噬，主要通過(guò)促進(jìn)LC3II、p62、溶酶體相關(guān)膜蛋白1抗體(LAMP1)、溶酶體相關(guān)膜蛋白2抗體(LAMP2)的提高，有趣的是，該作用是在沒(méi)有改變?nèi)苊阁w酸性環(huán)境下通過(guò)抑制自噬小體-溶酶體融合，從而抑制自噬小體的形成，而不是通過(guò)破壞溶酶體功能來(lái)抑制自噬小體的形成。Liu等[21]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg5通過(guò)抑制磷脂酰肌醇-3-羥激酶(PI3K)/Akt信號(hào)通路，上調(diào)LC-3II和關(guān)鍵ATG蛋白的表達(dá)后抑制p62蛋白的表達(dá)，從而增加自噬小體的形成，并通過(guò)體內(nèi)乳腺癌小鼠模型后治療效果與陽(yáng)性藥多西紫杉醇相近，且顯示更低的副作用。

1.4 誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞周期阻滯 細(xì)胞周期分為G1期、S期、G2期和M期，正常細(xì)胞癌變后周期抑制基因活性降低，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞周期進(jìn)程快速運(yùn)轉(zhuǎn)，加速癌細(xì)胞無(wú)限制的增殖和分化。天然產(chǎn)物皂苷作用于乳腺癌細(xì)胞后通過(guò)抑制相關(guān)周期蛋白基因的表達(dá)，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞周期阻滯。

抑癌基因p53是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑家族中的重要成員，可促進(jìn)致癌基因鼠源微體X(MDMX)和促進(jìn)鼠科雙微體(MDM2)的表達(dá)，MDM2蛋白通過(guò)E3泛素連接酶的作用特異性地催化p53蛋白經(jīng)過(guò)泛素化途徑降解， 桔梗皂苷D作用于乳腺癌細(xì)胞后下調(diào)了MDM2、MDMX的表達(dá)，從而促進(jìn)了抑制突變型p53基因表達(dá)，上調(diào)了下游基因p21和p27的表達(dá)水平，抑制周期標(biāo)志蛋白細(xì)胞周期蛋白B1(Cyclin B1)的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期[22]。Cyclin B1是細(xì)胞從G2期過(guò)渡到M期所必需的關(guān)鍵蛋白，麥冬皂苷D作用于乳腺癌細(xì)胞后下調(diào)Cyclin B1的表達(dá)，并誘導(dǎo)Caspase-8和Caspase-9的活化，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，且發(fā)現(xiàn)麥冬皂苷D誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞周期阻滯并伴隨著凋亡[23]。轉(zhuǎn)錄因子E2F1(E2 factor1)在控制細(xì)胞周期及抑癌基因功能上起到重要作用，油茶皂苷作用于乳腺癌細(xì)胞后以非依賴p53形式激活E2F1蛋白表達(dá)，上調(diào)抑制癌基因p21的表達(dá)，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)表達(dá)，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞周期阻滯于G1期周期阻滯[24]。

1.5 抑制乳腺細(xì)胞血管生成 腫瘤血管為癌細(xì)胞的無(wú)限增殖輸送新陳代謝所必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，其生成涉及內(nèi)皮細(xì)胞增殖、基底膜的發(fā)育和支持性壁細(xì)胞的募集[25]。天然產(chǎn)物皂苷作用于乳腺癌細(xì)胞后通過(guò)抑制相關(guān)內(nèi)皮因子表達(dá)后增加內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而抑制血管的生成。

管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性，研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷RD在體內(nèi)外均能抑制乳腺癌細(xì)胞血管的生成，其機(jī)制是通過(guò)降低Akt/mTOR/p70S6K信號(hào)通路，抑制缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)在內(nèi)皮細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)，顯著下調(diào)了VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)的激活，從而下調(diào)VEGF誘導(dǎo)的主動(dòng)脈環(huán)血管的活化，從而抑制乳腺癌細(xì)胞血管的生成[26]。DT-13作用于乳腺癌細(xì)胞后通過(guò)下調(diào)HIF-1α的表達(dá)，刺激磷酸化蛋白激酶的表達(dá)，并降低血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的分泌[27]。黃肉楠堿作用于乳腺癌細(xì)胞可有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，降低內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和黏附，其機(jī)制是通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR1)、pJNK和PERK蛋白的表達(dá)，且發(fā)現(xiàn)其是通過(guò)JNK/ERK信號(hào)通路參與了抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[28]。

1.6 逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥性 乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥(MDR)是導(dǎo)致患者化療失敗或復(fù)發(fā)的主要原因，目前發(fā)現(xiàn)其主要機(jī)制為多耐藥基因1(MDR1)或P-糖蛋白(P-gp)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過(guò)度表達(dá)，加速腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[29]。

天然產(chǎn)物皂苷可通過(guò)減少藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)增加細(xì)胞內(nèi)活性藥物的濃度，加強(qiáng)乳腺癌耐藥細(xì)胞對(duì)的化療藥物的敏感性。Asclepiasterol作用于乳腺癌阿霉素耐藥細(xì)胞通過(guò)抑制MAPK/ERK通路，下調(diào)細(xì)胞中ERK1/2磷酸化的表達(dá)，同時(shí)在不刺激MDR1基因表達(dá)的情況下調(diào)降低P-gp的表達(dá)，減少化療藥物外排[30]，Li等[31]通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)重樓皂苷VII通過(guò)調(diào)節(jié)通過(guò)抑制P-gp的表達(dá)和功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞化療耐藥性。

1.7 抑制乳腺癌干細(xì)胞增殖 乳腺癌干細(xì)胞(BCSC)存在于炎性微環(huán)境中，具有自我更新、高致瘤性、高侵襲轉(zhuǎn)移性、耐藥性等特點(diǎn)，是乳腺細(xì)胞發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源[32]。天然產(chǎn)物皂苷通過(guò)靶向抑制BCSC相關(guān)信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)乳腺癌干細(xì)胞凋亡。Liu等[33]研究發(fā)現(xiàn)商陸皂苷甲通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致促凋亡蛋白Bax和裂解Caspase-3表達(dá)增加，從而誘導(dǎo)乳腺癌干細(xì)胞凋亡。Mai等[34]發(fā)現(xiàn)人參皂苷F2作用于乳腺癌干細(xì)胞后呈劑量依賴性地增加了膜電位中斷的線粒體數(shù)量，誘導(dǎo)干細(xì)胞DNA損傷，激活p53誘導(dǎo)其下游凋亡蛋白Bax上調(diào)，促進(jìn)凋亡標(biāo)志物Caspase-9的表達(dá)和PARP裂解，誘導(dǎo)乳腺癌干細(xì)胞發(fā)生凋亡和自噬。

2 天然產(chǎn)物皂苷與化療藥物聯(lián)合用藥

目前關(guān)于治療乳腺癌的化療藥物大多具有較強(qiáng)的毒副作用和耐藥性，嚴(yán)重影響患者的臨床療效和預(yù)后，隨著原發(fā)性乳腺癌新輔助治療的興起，天然藥物與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用成為近年來(lái)治療乳腺癌的發(fā)展趨勢(shì)，聯(lián)合作用具有多靶點(diǎn)協(xié)同作用的的優(yōu)勢(shì)，且許多天然產(chǎn)物皂苷具有化學(xué)佐劑特性，有研究表明在癌癥治療中，其與免疫毒素結(jié)合使用增加了特定免疫毒素對(duì)抗癌細(xì)胞的選擇性[34-35]。天然產(chǎn)物皂苷可作為提高治療乳腺癌藥物有效性和選擇性的化學(xué)增敏物質(zhì)，在降低化療藥物毒副作用的同時(shí)提高藥物的療效，提高患者的生活質(zhì)量和延長(zhǎng)晚期乳腺癌患者的生命周期，具體聯(lián)合作用機(jī)制表現(xiàn)在誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、周期阻滯和腫瘤免疫等方面，具體作用機(jī)制見(jiàn)表1。

表1 天然產(chǎn)物皂苷與化療藥物聯(lián)合抗乳腺癌作用

3 展望

天然產(chǎn)物皂苷類抗乳腺癌作用涉及多條信號(hào)通路，主要包括PI3K/Akt、Akt-mTOR、MAPK等相關(guān)信號(hào)通路。與傳統(tǒng)治療乳腺癌化療藥物相比，天然產(chǎn)物皂苷具有多靶點(diǎn)協(xié)同作用、毒副作用小等優(yōu)勢(shì)，能有效抑制乳腺癌細(xì)胞發(fā)生侵襲或轉(zhuǎn)移、周期阻滯、誘導(dǎo)自噬、抑制血管生成、逆轉(zhuǎn)耐藥性、抑制乳腺癌干細(xì)胞等作用。乳腺腫瘤的發(fā)生機(jī)制具有復(fù)雜性，單一藥物應(yīng)用難以取得滿意的治療效果，藥物聯(lián)合應(yīng)用已成為治療乳腺癌的有效手段。

許多天然產(chǎn)物皂苷的抗乳腺癌作用在實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上獲得證實(shí)，但真正應(yīng)用于臨床上實(shí)踐甚少，初步分析原因是天然產(chǎn)物皂苷雖然具有高效性、低毒性、多靶點(diǎn)協(xié)同作用等優(yōu)勢(shì)，但也存在著靶向性差、作用機(jī)制不明確、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、體內(nèi)生物利用度低等問(wèn)題[48]，建議今后可從如下幾個(gè)方面來(lái)展開(kāi)對(duì)天然產(chǎn)物皂苷抗乳腺癌作用的研究：①加強(qiáng)對(duì)天然產(chǎn)物皂苷先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的修飾和優(yōu)化，為尋找新型強(qiáng)效、安全抗乳腺癌藥物提供可修基礎(chǔ)。②積極探索皂苷與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用協(xié)同治療效果，減少化療藥物的耐藥性，改善預(yù)后。③充分利用皂苷作為天然表面活性劑的優(yōu)勢(shì)，尋找高效的體內(nèi)藥物傳遞系統(tǒng)，如制備納米晶體、聚合物納米顆粒、脂質(zhì)體等各種藥物遞送應(yīng)用方面具有很大的潛力，進(jìn)一步加深對(duì)其制劑和藥代動(dòng)力學(xué)的研究。④運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)，從基因組和蛋白組水平對(duì)多靶點(diǎn)抗乳腺癌天然藥物的機(jī)制更深入系統(tǒng)的研究，探索更多作用靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)更加高效、精準(zhǔn)低毒的抗乳腺癌藥物。