神經(jīng)導(dǎo)航在膠質(zhì)瘤術(shù)中應(yīng)用的研究進(jìn)展

石 勇綜述 秦 軍審校

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最多見的原發(fā)性惡性腫瘤，惡性程度高，生長速度快，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后極差[1]。膠質(zhì)瘤以手術(shù)為主，術(shù)中實(shí)現(xiàn)腫瘤最大范圍切除，可提高病人生存率。雖然，神經(jīng)導(dǎo)航為腫瘤最大范圍切除提供了強(qiáng)大支撐，但是易產(chǎn)生腦移位、不能在術(shù)中提供實(shí)時(shí)成像。因此，需要結(jié)合術(shù)中超聲、術(shù)中磁共振成像、熒光誘導(dǎo)技術(shù)等技術(shù)來彌補(bǔ)其缺陷，以達(dá)到腫瘤安全切除且保護(hù)神經(jīng)功能，挺高病人的生存率和生活質(zhì)量。現(xiàn)將神經(jīng)導(dǎo)航在膠質(zhì)瘤術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)

1.1 Medtronic AxiEM 立體定向?qū)Ш较到y(tǒng) 此立體定向?qū)Ш较到y(tǒng)應(yīng)用三個(gè)正交的電磁線圈圍繞在頭部周圍而建立一個(gè)低能磁場，產(chǎn)生一定的方向和空間位置。通過粘貼式標(biāo)簽貼在頭皮上，跟蹤器也包含一個(gè)傳感器，可以測量其在磁場中的位置和方向。將病人的顱骨解剖結(jié)構(gòu)注冊到基于皮膚的跟蹤器后，即使更換手術(shù)體位，Medtronic 系統(tǒng)也可以在空間中定位，獲取病人頭部所需的數(shù)字信息。AxiEM 系統(tǒng)的柔性探針在彎曲時(shí)可保持定位精度，并為神經(jīng)導(dǎo)航帶來獨(dú)特的益處。優(yōu)勢：形成的電磁系統(tǒng)在一定的范圍覆蓋，可保持手術(shù)區(qū)域無菌狀態(tài)；不影響術(shù)者操作及相關(guān)人員的移動(dòng)，不會(huì)使導(dǎo)航信號中斷。劣勢：由于形成磁場，如電鉆、牽開器、麻醉設(shè)備均可影響，可能會(huì)影響精確度。Amin 等[2]研究發(fā)現(xiàn)該導(dǎo)航對膠質(zhì)瘤定位快速、有效，提高精確度。

1.2 Stryker iNtellect 立體定位導(dǎo)航系統(tǒng) 該系統(tǒng)原理是對直接放置在皮膚上的發(fā)光二極管（light emitting diode，LED）進(jìn)行主動(dòng)光學(xué)跟蹤，有31個(gè)紅外LED的面罩連接到病人的面部和額頭，同時(shí)紅外LED 也位于手術(shù)器械上。只要LED保持在攝像頭系統(tǒng)可識別范圍內(nèi)，可將病人的圖像調(diào)整到適合手術(shù)目的的最佳狀態(tài)，可調(diào)整圖像的大小，位置和陰影，或?qū)λx區(qū)域的大小或體積進(jìn)行測量，然后病人數(shù)據(jù)傳輸?shù)綄?dǎo)航系統(tǒng)的跟蹤器，在導(dǎo)航系統(tǒng)上被識別。為了能夠緊密匹配，還需登錄導(dǎo)航，檢測CT 影像與病人實(shí)際解剖結(jié)構(gòu)的匹配情況。如匹配程度高，便在導(dǎo)航系統(tǒng)監(jiān)視器上可視[3，4]。優(yōu)勢：立體定向探頭是無線的，因此可以在紅外熱像儀的視場內(nèi)自由移動(dòng)。劣勢：由于是面罩，如正面入路靠近手術(shù)切口，保持無菌區(qū)較有難度。Bentsion 等[5]把該導(dǎo)航結(jié)合CT、MRI通過預(yù)定的路徑進(jìn)行近距離放療，結(jié)果證實(shí)是一種無創(chuàng)且可耐受的方法，可提高某些腫瘤病人無法手術(shù)的生存率。

1.3 BrainLab VectorVision 立體定向?qū)Ш较到y(tǒng) 該系統(tǒng)通過使用定義的幾何參考陣列（通過球形安裝的反射鏡或安裝在顱骨固定陣列上或通過連接到顱骨夾的關(guān)節(jié)臂直接固定在病人身上）的無源光學(xué)跟蹤進(jìn)行操作。既用作發(fā)射器又用作接收器的紅外攝像機(jī)能夠通過將紅外光從附著在參考陣列和各種手術(shù)器械上的球形基準(zhǔn)點(diǎn)反射出去，從而在空間上定位病人的解剖結(jié)構(gòu)和手術(shù)器械。優(yōu)勢：磁頭穩(wěn)定和精度高，像Stryker 系統(tǒng)一樣，BrainLab 指示器是無線的，允許在無菌區(qū)域使用，并且可以在距BrainLab計(jì)算機(jī)任何距離的地方使用。與Medtronic AxiEM 系統(tǒng)不同，BrainLab系統(tǒng)可以連續(xù)導(dǎo)航，并且可以在金屬儀器附近使用。劣勢：激光光學(xué)對準(zhǔn)很難在發(fā)際線后面以及發(fā)汗或發(fā)亮的皮膚，Mayfield釘扎系統(tǒng)與術(shù)中DYNA CT不兼容。Jung等[6]發(fā)現(xiàn)使用該導(dǎo)航系統(tǒng)對腫瘤立體定向活檢、皮膚切口設(shè)計(jì)具有幫助。

2 神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合其他技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 術(shù)中超聲（intraoperative ultrasound，iUS）iUS 于20世紀(jì)80年代初期應(yīng)用于神經(jīng)外科，是一種高效且省時(shí)的方法，有著便攜、價(jià)格經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等優(yōu)點(diǎn)，利用脈沖回波技術(shù)，依靠壓電換能器，以1～20 MHz 的頻率發(fā)射脈沖產(chǎn)生回聲波。但其所識別的解剖學(xué)層次及分辨率較為局限，有時(shí)使手術(shù)醫(yī)生難以找到適合的解剖部位。iUS 可分為線性陣列iUS（linear array iUS，liUS）和常規(guī)彎曲或扇形陣列iUS（curved or fan array iUS，ciUS），前者優(yōu)于后者，但是對低級別膠質(zhì)瘤的特異性和敏感性較低。在臨床應(yīng)用中，為產(chǎn)生三維圖像，可以使用預(yù)先校準(zhǔn)的二維跟蹤相控陣探頭，再采取三維探針在手術(shù)過程中多次采集三維體積，通過以錐形方式傾斜探頭的方式獲取200～300張圖像，可三維重建體積，然后將其用于導(dǎo)航。

有學(xué)者把liUS 和導(dǎo)航結(jié)合[7，8]，優(yōu)勢：第一，在使用超聲過程中穿透深度采用4.5 cm可提高對組織的分辨率和精確定位腫瘤的殘留；第二，該型超聲因其獨(dú)特的緊湊設(shè)計(jì)和曲棍棒狀的設(shè)計(jì)，可在切除腔內(nèi)直接進(jìn)行掃描，無需其他灌溉填充切除腔，對難以達(dá)到的位置也可使用；第三，liUS在高級別膠質(zhì)瘤中檢測腫瘤殘余接近術(shù)中MRI，其敏感性更高，特異性類似，是檢測小的腫瘤和腫瘤浸潤的重要方式，有時(shí)可直接評估正常組織與病理組織；第四，可檢測出細(xì)微的腦移位，為最大范圍切除提供幫助，提高安全性。劣勢：在成像過程中有偽影存在，術(shù)腔內(nèi)的血液及止血?jiǎng)?huì)混淆圖像解釋，liUS的視野小于ciUS，對于直徑約1 cm 的腫物很難檢測到，可能造成腫瘤的遺漏。Liang等[9]將iUS與神經(jīng)導(dǎo)航結(jié)合證實(shí)其優(yōu)越性，可在術(shù)中快速提供圖像，補(bǔ)償腦移位，耗時(shí)少且對于實(shí)質(zhì)性腫瘤的識別非常敏感，提高腫瘤切除范圍，降低腫瘤的殘余。有報(bào)道顯示，高級別膠質(zhì)瘤術(shù)中，應(yīng)用iUS 與導(dǎo)航結(jié)合，腫瘤全切除率達(dá)95.5%。Moiyadi 和Shetty[10]報(bào)道在病人清醒狀態(tài)下，使用導(dǎo)航引導(dǎo)的三維iUS 輔助切除功能區(qū)膠質(zhì)瘤，腫瘤全切除率為78%，使此類病人受益。

2.2 術(shù)中磁共振成像（intraoperative magnetic resonance imaging，iMRI）iMRI 于20 世紀(jì)90 年代中期被首次應(yīng)用于手術(shù)，分為低場強(qiáng)MRI（0.15～0.5 T）和高場強(qiáng)MRI（1.5～3.0 T），無論是高場強(qiáng)或是低場強(qiáng)，都可對腫瘤可視化。標(biāo)準(zhǔn)的立體定向?qū)Ш降木窒扌栽谟谛g(shù)中不能及時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)更新，操作易失誤，同時(shí)腦脊液的釋放、腦組織水腫以及腫瘤的切除等都會(huì)引起腦漂移，因此需要術(shù)中實(shí)時(shí)成像來檢測腦移位而引起導(dǎo)航誤差，iMRI 與神經(jīng)導(dǎo)航的結(jié)合則可彌補(bǔ)這些局限性。優(yōu)勢：第一，iMRI 對判斷膠質(zhì)瘤完整切除范圍效果較好，且損傷腫瘤周圍組織的概率較小，最大程度地保留神經(jīng)功能；第二，iMRI成像分辨率高，可對較小的腫瘤及殘留進(jìn)行識別，以便術(shù)中及時(shí)處理；第三，術(shù)中可糾正腦移位，實(shí)時(shí)顯示病灶切除進(jìn)展，減小誤差，同時(shí)有助于外科醫(yī)生制定安全可行的手術(shù)計(jì)劃[11，12]。劣勢：術(shù)中切除腫瘤，可使血腦屏障破壞，可能會(huì)造成增強(qiáng)顯影劑進(jìn)入腫瘤腔，混淆影像學(xué)的表現(xiàn)，影響判斷；iMRI費(fèi)用昂貴，手術(shù)及麻醉時(shí)間延長，感染幾率增加，目前尚未普遍應(yīng)用于臨床，可取經(jīng)驗(yàn)較少。癲癇是膠質(zhì)瘤的癥狀之一，癲癇的控制與腫瘤是否完全切除有關(guān)，因此對腫瘤范圍的識別極為重要。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤繼發(fā)性癲癇使用高場強(qiáng)iMRI 與神經(jīng)導(dǎo)航結(jié)合可提高膠質(zhì)瘤切除率，降低神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥以及使腫瘤性癲癇得到有效控制[13]。

2.3 熒光引導(dǎo)切除技術(shù) 術(shù)中常用顯像劑有5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）、熒光素鈉、吲哚箐綠、納米探針等。5-ALA已經(jīng)得到美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，作為高級別膠質(zhì)瘤術(shù)中成像劑，得到廣大神經(jīng)外科醫(yī)師認(rèn)可[14]。5-ALA 是通過人體中血紅蛋白代謝途徑產(chǎn)生，可跨過血腦屏障，可在浸潤的腫瘤細(xì)胞和上皮中聚集，被腫瘤細(xì)胞吸收可轉(zhuǎn)化為熒光可識別產(chǎn)物原卟啉Ⅸ（protoporphyrin，PpIX），能夠在藍(lán)光（400～410 nm）照射而形成紫紅色熒光。5-ALA 常用口服劑量為20 ml/kg，給藥后6～8 h，腫瘤PpIX 達(dá)到峰值，除了短暫性肝酶的升高和皮膚光敏感外，5-ALA 相對安全。優(yōu)勢：第一，無需考慮腦移位，可更好地顯示腫瘤與正常腦組織的邊界，更大范圍的切除；第二，5-ALA敏感性及特異性高，特別是對高級別膠質(zhì)瘤，降低漏診率；第三，操作過程簡便易行，給藥途徑方便。劣勢：若腫瘤組織與正常腦組織界限不清楚或者腫瘤被正常腦組織覆蓋，顯微鏡下易產(chǎn)生視野盲角，影響腫瘤全切除；低級別膠質(zhì)瘤、炎癥反應(yīng)、腦組織水腫都可產(chǎn)生假陽性。5-ALA 開始可在表面識別腫瘤，切除后進(jìn)行白光和熒光交替使用，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余，同時(shí)結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航可提高對腫瘤的敏感性，是實(shí)現(xiàn)高級別膠質(zhì)瘤最大范圍切除[15，16]。

2.4 多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航 是指運(yùn)用多種輔助檢查，如CT、MEG、MRI、fMRI 等進(jìn)行三維重建。其優(yōu)勢有：第一，應(yīng)用多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航可使定位較為精準(zhǔn)，能較好顯露腫瘤的空間位置，了解腫瘤內(nèi)部及周圍組織結(jié)構(gòu)；第二，由于顱底血管、神經(jīng)及腦組織相對固定，所以腦脊液流失并未造成術(shù)中引導(dǎo)的偏差，對腦漂移的影響也較小；第三，將影像學(xué)的腦部解剖與功能及代謝信息融合，可顯示重要神經(jīng)傳導(dǎo)束和血管之間的關(guān)系，有利于切口設(shè)計(jì)，選擇最合適的手術(shù)入路；第四，術(shù)前多種影像學(xué)的融合再結(jié)合iMRI，可使功能區(qū)腫瘤病人受益；第五，多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航與顯微鏡結(jié)合，能根據(jù)導(dǎo)航的提示在顯微鏡的視野中進(jìn)行實(shí)時(shí)導(dǎo)航，增強(qiáng)手術(shù)的有效性和安全性。劣勢：該技術(shù)準(zhǔn)確性會(huì)因術(shù)中腦脊液的流出而受影響；需要有配套的手術(shù)硬件設(shè)施，大范圍的推廣受限。有研究指出，多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航的使用有利于血管成像，可顯示腫瘤與血管之間的關(guān)系，能指導(dǎo)術(shù)者在安全范圍內(nèi)最大化切除腫瘤，同時(shí)有利于腦功能和語言區(qū)的保護(hù)[17，18]。

總之，神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合iUS、iMRI、熒光引導(dǎo)技術(shù)以及多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航在膠質(zhì)瘤最大范圍切除上有很大進(jìn)步，可提高殘余腫瘤的檢出和病人的生存率。但是每一項(xiàng)技術(shù)都有其優(yōu)缺點(diǎn)，需要綜合考慮選擇最佳的方案，使病人受益。5-ALA 敏感度高、iMRI分辨率高，兩者可提高界定腫瘤最大切除范圍，同時(shí)保留神經(jīng)功能。iUS特異性高，可降低誤診率。隨著技術(shù)的不斷更新，多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、皮層和束帶刺激以及術(shù)中電生理檢測的發(fā)展，使腫瘤完整切除可能性提高，同時(shí)肢體和語言功能的損害發(fā)生率下降，相信將來會(huì)有新的創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用于膠質(zhì)瘤手術(shù)。