糖尿病和前循環(huán)動脈瘤破裂風(fēng)險之間的相關(guān)性研究

張陽，趙德強，栗志弘，張興海，柴宇飛，王震，姜揚

顱內(nèi)動脈瘤(intracranial aneurysm,IA)破裂所導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是神經(jīng)外科常見的出血性卒中類型。IA破裂后會引起SAH，從而帶來很高的病死率和致殘率(約30%～50%)[1]。除芬蘭和日本外，這種疾病的發(fā)病率約為每100 000人中6～7人/年。同時對于大多數(shù)未破裂的IA，終生破裂的風(fēng)險較低。因此，對IA破裂風(fēng)險的全面評估將有助于臨床做出下一步的治療決策，例如保守觀察、介入手術(shù)或開顱手術(shù)。關(guān)于IA破裂的危險因素目前的報道很多(表1)。這些因素包括高血壓、吸煙、頸動脈內(nèi)膜厚度、不規(guī)則的IA形態(tài)、血液動力學(xué)因素、遺傳因素等[2]。 在可改變的危險因素中，糖尿病與缺血性中風(fēng)有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)的原因可能與糖尿病相關(guān)的代謝紊亂綜合征引起的動脈粥樣硬化有關(guān)[3]。然而，對于糖尿病與IA破裂風(fēng)險之間關(guān)系的研究尚缺乏足夠報道。因出血性腦血管疾病和缺血性腦血管疾病通常具有相似的發(fā)病基礎(chǔ)，如都有對血管壁的損害，因此本研究回顧性分析2014年10月—2019年8月鐵嶺市中心醫(yī)院及沈陽市第一人民醫(yī)院收治的680例IA患者的臨床資料，旨在驗證糖尿病和IA破裂風(fēng)險之間是否存在相關(guān)性。

表1 動脈瘤破裂相關(guān)的危險因素(根據(jù)關(guān)聯(lián)度)

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入680例IA患者(967個IA)，根據(jù)SAH的存在與否(通過CT或腰椎穿刺證實)，將患者分為破裂組200例(289個IA)和未破裂組480例(678個IA)。破裂組中，男 73 例，女127 例；年齡45～76歲，平均(55.7±10.3)歲；未破裂組中，男 167例，女 313例；年齡43～78歲，平均(55.6±10.0)歲。納入標準：(1)患者病歷信息完整；(2)DSA診斷該患者為IA。排除標準：(1)以下疾病的伴隨動脈瘤：煙霧病、硬腦膜動靜脈瘺、腦動靜脈畸形、頸動脈海綿竇瘺；(2)圖像數(shù)據(jù)或病歷不完整的患者；(3)以下類型的IA：創(chuàng)傷型IA、感染型IA、紡錘型IA；(4)入院前接受開顱或介入治療的患者。本研究所有患者及家屬均簽署知情同意書。由于是回顧性分析，無需倫理委員會審批。

1.2 方法 收集患者病歷系統(tǒng)中有關(guān)糖尿病，年齡，性別，高脂血癥，高血壓，冠心病，房顫，超重或肥胖，近期飲酒，近期吸煙，IA家族史，缺血性卒中病史，SAH病史等方面的信息。同時，收集IA的形態(tài)學(xué)指標，如不規(guī)則，多發(fā)，位置-前交通動脈(anterior communicating artery，ACoA)/大腦前動脈(anterior cerebral artery，ACA)，大小≥8 mm(多項的大型臨床研究顯示對于未破裂的動脈瘤而言，一旦直徑大于7 mm會出現(xiàn)較大的破裂風(fēng)險，而比7大的最接近的整數(shù)值是8，所以本研究中將直徑大小設(shè)定為≥8 mm)[4-6]，寬頸等(表2)。

其中，糖尿病的診斷是根據(jù)1996年世界衛(wèi)生組織的診斷標準。即任意時間的血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7 mmol/L，或者餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。這三項當(dāng)中，以上結(jié)果在非同日的測量中可以重復(fù)，其中有一個值達到上述數(shù)值，就可以診斷為糖尿病。身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥25被定義為超重或肥胖。最近3個月或以上的每周飲酒量≥150 g被定義為近期飲酒史。在過去3個月或更長時間里，每天吸煙超過20支被定義為近期吸煙史。如果動脈瘤含有小葉或囊狀氣泡，則將其定義為不規(guī)則動脈瘤。具有兩個或多個動脈瘤的患者，被定義為多發(fā)動脈瘤。寬頸動脈瘤是指頸部寬度> 4 mm或頸/體比率>1/2的動脈瘤。以上形態(tài)學(xué)信息是通過觀察術(shù)前血管造影的結(jié)果收集的。這項工作是由三位高年資神經(jīng)介入醫(yī)師完成的。當(dāng)他們的判斷結(jié)果存在差異時，由第三位神經(jīng)介入醫(yī)師確定最終結(jié)果。當(dāng)存在多個動脈瘤時，分別根據(jù)破裂動脈瘤(破裂組)和最大動脈瘤(未破裂組)的結(jié)果進行形態(tài)學(xué)測量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 對于單變量分析，使用獨立樣本t檢驗或χ2檢驗來評估連續(xù)或分類變量。對于多變量分析，采用Logistic回歸分析進行評價。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同類別的統(tǒng)計結(jié)果 兩組多發(fā)性動脈瘤的患者人數(shù)分別為41例(20.5%)和108例(22.5%)。破裂組和未破裂組的患者有糖尿病的比例分別為22.5%、13.7%。破裂組(動脈瘤個數(shù)289個) 平均直徑(9.61+0.54)mm，未破裂組(動脈瘤個數(shù)678個)平均直徑(9.59±0.55)mm；兩組平均直徑t=0.520,P=0.301>0.05，兩組動脈瘤平均直徑無統(tǒng)計學(xué)差異，其余結(jié)果見表2。

表2 破裂組和未破裂組患者的統(tǒng)計結(jié)果

2.2 單變量和Logistic回歸分析結(jié)果 在單變量分析中，高血壓(P=0.001)，IA家族史(P=0.007)，SAH病史(P=0.039)，不規(guī)則(P=0.001)，大小≥8 mm(P=0.006)，糖尿病(P=0.005)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。排除混雜因素的影響后，多變量分析結(jié)果表明，在破裂組和未破裂組中，糖尿病的比例存在統(tǒng)計學(xué)差異(OR=1.678，95%CI：1.160～2.470，P=0.043)。同時，多變量回歸分析的結(jié)果顯示，在兩組患者中，高血壓、動脈瘤家族史、形態(tài)不規(guī)則、大小≥8 mm等指標也存在統(tǒng)計學(xué)差異。見表3。

表3 糖尿病和IA破裂風(fēng)險的單因素和多因素分析結(jié)果

3 討 論

動脈瘤性SAH是出血性卒中的重要類型，其發(fā)病急，病死率和致殘率均較高。IA形成和破裂的確切病理生理機制目前尚不清楚，大多數(shù)認為是遺傳和環(huán)境之間相互作用的結(jié)果。目前文獻已經(jīng)報道了一些可能增加IA破裂風(fēng)險的可改變因素，如吸煙、高血壓等[7]。目前對于糖尿病和IA破裂風(fēng)險之間的關(guān)系，尚存在很大爭議。一些學(xué)者認為糖尿病可能是IA破裂的保護因素[8-10]，也有學(xué)者認為降糖治療有助于減少破裂風(fēng)險[11]，還有部分學(xué)者認為糖尿病和IA破裂風(fēng)險之間無相關(guān)性[12]。本研究中，在排除了混雜因素的干擾后，多因素的結(jié)果顯示破裂組(22.5%)糖尿病患者比例高于未破裂組(13.7%)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這意味著糖尿病可能是IA破裂的危險因素。一項針對降糖藥物應(yīng)用和IA破裂風(fēng)險關(guān)系的研究顯示，應(yīng)用降糖藥物有利于降低IA破裂風(fēng)險，說明血糖高可能是導(dǎo)致破裂的危險因素。當(dāng)然，也可能降糖藥本身具有降低破裂風(fēng)險作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、動脈瘤形態(tài)不規(guī)則、動脈瘤≥8 mm、動脈瘤家族史可能也是動脈瘤破裂的危險因素。其中，高血壓導(dǎo)致破裂風(fēng)險增加的原因不難理解。動脈瘤壁本身已經(jīng)非常薄弱，由于高血壓導(dǎo)致血管壁受到的沖擊力增加，故而容易破裂。另外，形態(tài)不規(guī)則是破裂的危險因素，可能與其導(dǎo)致的血流動力學(xué)不穩(wěn)定有關(guān)系[13]。一項包含1 931 例患者的臨床研究表明，形狀不規(guī)則是IA破裂的危險因素[14]。IA的大小與破裂之間是否存在關(guān)聯(lián)尚存在爭議。有研究認為小的未破裂IA破裂風(fēng)險較低，然而也有文獻報道SAH更容易發(fā)生在小的IA患者中[15]。甚至部分研究者認為大的IA不容易破裂，這是因為血流在大的IA中減慢，容易形成瘤內(nèi)血栓[16]。本研究結(jié)果顯示，動脈瘤≥8 mm是破裂的危險因素。另外，本研究也顯示了患有IA家族史也是破裂的危險因素。導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因可能和部分基因的變異有關(guān)，如彈性編碼基因7q11[17]，這種基因突變的存在導(dǎo)致血管壁發(fā)育過程中更容易導(dǎo)致動脈瘤形成、發(fā)展和破裂。

對于糖尿病導(dǎo)致IA破裂風(fēng)險增加的可能機制，本研究認為可能包含如下幾個方面：(1)代謝紊亂相關(guān)血管病變：根據(jù)中國 2017年版的2型糖尿病防治指南報道，糖尿病患病率約為10.4%，在急性腦卒中住院患者中糖代謝異常的患病率為68.7%，糖尿病的患病率為42.3%。其中，糖尿病患者通常會發(fā)生胰島素抵抗、高胰島素血癥，這些變化常伴隨高血壓、血脂異常、肥胖等代謝綜合征表現(xiàn)。并且，糖尿病導(dǎo)致的血管內(nèi)皮、凝血和血小板功能等的變化，都會導(dǎo)致動脈粥樣硬化等血管損傷，進而引起血管病變[18]。另外，此類患者容易反復(fù)發(fā)生感染，引起交感神經(jīng)興奮性高血壓，血管內(nèi)壁容易因受到?jīng)_擊受到損傷，血液內(nèi)的脂質(zhì)、血小板、白細胞等成分就會容易黏附、沉積到血管壁內(nèi)，引起動脈粥樣硬化。(2)腦緊密連接蛋白表達減少：高血糖可以導(dǎo)致腦緊密連接蛋白表達降低[19-20],這種緊密連接蛋白是血腦屏障的重要組成部分，其受到損傷后可能導(dǎo)致腦循環(huán)內(nèi)血流動力學(xué)紊亂，進而導(dǎo)致血管分叉處血管壁受到機械沖擊，加速動脈瘤破裂。(3)基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP9)的表達增加：糖尿病血管中的還原糖和蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸上的胺殘基之間的非酶反應(yīng)形成了一組復(fù)雜的化合物，稱為晚期糖基化終產(chǎn)物，晚期糖基化終產(chǎn)物受體已被證明能誘導(dǎo)MMP9的表達[21]。MMP9已被證明參與炎癥反應(yīng)，并在組織重塑中發(fā)揮重要作用；同時炎癥細胞可以通過MMP9的介導(dǎo)進一步誘導(dǎo)血管壁變性，導(dǎo)致動脈瘤破裂風(fēng)險增加。(4)糖尿病相關(guān)基因(SLC2A9、TOX)的突變：張利通等[22]通過對119例糖尿病患者的基因進行測序發(fā)現(xiàn)，位于 SLC2A9 基因的rs7660895和TOX基因上的 rs11777927位點與IA相關(guān)。SLC2A9可以編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運體，后者在血管平滑肌細胞局部或系統(tǒng)釋放的營養(yǎng)因子的作用下轉(zhuǎn)型為增生狀態(tài)，從而引起血管病變[23-24]。TOX基因存在于人8號染色體q12.1位置，參與基因的表達調(diào)控等過程，它可編碼一類能和DNA結(jié)合參與基因表達調(diào)控的家族蛋白，或者調(diào)控諸如轉(zhuǎn)錄、復(fù)制及DNA修復(fù)的過程。推測TOX基因可能參與了細胞周期過程中某些基因，如細胞分裂周期基因CDC家族、癌基因的調(diào)控，從而調(diào)節(jié)細胞增殖[25]。TOX還能夠影響T細胞、B淋巴細胞發(fā)生、發(fā)育、分化的過程。炎癥細胞介導(dǎo)的異常血管重塑，被認為是導(dǎo)致各種血管疾病發(fā)展的一個關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)。在此過程中，炎癥細胞、補體、抗體等參與的炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)了多重蛋白酶表達，這個過程被認為是動脈瘤形成的重要原因[26]。

關(guān)于糖尿病對人體健康影響的報告越來越多，已經(jīng)證實糖尿病與心血管疾病、缺血性卒中等發(fā)病率密切相關(guān)[27-28]。在臨床工作中，也經(jīng)?？梢杂^察到一種現(xiàn)象，即糖尿病患者的IA出血風(fēng)險可能增加。然而，目前對兩者之間關(guān)系的研究尚缺乏統(tǒng)一的報道。因此，本研究對糖尿病與IA破裂風(fēng)險之間的關(guān)系進行了回顧性分析。通過這項研究，發(fā)現(xiàn)患有糖尿病的患者IA破裂的可能性可能會增加。此外，本研究回顧了文獻并分析了這種相關(guān)性的潛在機制，為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。根據(jù)這項研究的結(jié)果，提醒在臨床工作中應(yīng)加強對伴有糖尿病的IA患者的宣教，即改變不良生活方式、使用藥物控制糖尿病，還有控制高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化的因素，以減少動脈瘤破裂的風(fēng)險。

本研究需要納入更多病例來減少結(jié)果偏倚。此外，在選擇協(xié)變量時，選擇了文獻報道的有關(guān)聯(lián)性且易于評估的危險因素作為協(xié)變量，以排除對興趣變量的干擾。通過多元回歸分析建立了一個擬合模型，以評估糖尿病與IA破裂風(fēng)險之間的相關(guān)性。實際上，仍存在許多潛在的危險因素，很難建立一個完全準確的模型來避免偏倚的發(fā)生。另外，如果能夠根據(jù)血糖水平分級探索和IA破裂風(fēng)險的關(guān)系，將更加有利于指導(dǎo)臨床應(yīng)用，這也是未來研究的重點。本研究的結(jié)果顯示，糖尿病可能會增加IA破裂的風(fēng)險。這種風(fēng)險可能和糖尿病導(dǎo)致的代謝紊亂相關(guān)血管病變、糖尿病相關(guān)基因(SLC2A9、TOX)的突變等有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。