癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

姜季委，李汶逸，王艷麗，李潤芝，徐俊

隨著癌癥診斷技術(shù)和治療水平不斷提高，癌癥患者的生存率明顯增加。據(jù)中國最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，癌癥患者5年相對生存率從30.9%(2003—2005年)上升至40.5%(2012—2015年)[1]。伴隨癌癥患者生存期的延長，認(rèn)知障礙等癌癥本身及其治療相關(guān)的后遺癥和副作用亦逐漸顯現(xiàn)。一項(xiàng)納入7個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)和2個(gè)觀察性研究的系統(tǒng)性綜述表明，與未放療患者相比，膠質(zhì)瘤患者接受放療后的長期認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[2]。前瞻性隊(duì)列研究顯示，乳腺癌患者在化療后6個(gè)月內(nèi)認(rèn)知障礙比例明顯高于年齡匹配的非腫瘤患者[3]。此外，隊(duì)列研究顯示，認(rèn)知功能受損(尤其是記憶和執(zhí)行功能)與彌漫性膠質(zhì)瘤患者的生存期縮短獨(dú)立相關(guān)[4]。這些研究證據(jù)提示，癌癥及其輔助治療與認(rèn)知功能可能存在某種緊密聯(lián)系，兩者相互作用共同影響癌癥患者的預(yù)后和功能獨(dú)立性。

近10年，越來越多的研究證據(jù)證實(shí)癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙(cancer-related cognitive impairment,CRCI)的存在。囿于國內(nèi)外對CRCI認(rèn)識的局限性以及此類患者病因與潛在發(fā)病機(jī)制尚不明確，CRCI迄今為止仍無統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。有文獻(xiàn)表明，CRCI多指系統(tǒng)性癌癥患者接受化療后短期記憶和工作記憶、注意力、執(zhí)行功能和/或處理速度等認(rèn)知域受損的現(xiàn)象[5]；但有研究顯示，腦膜瘤、膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤等原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者[6]，以及其他新型抗腫瘤治療手段如激素療法、靶向治療和免疫治療等[7]，亦可影響患者短期或長期認(rèn)知功能；這些研究證據(jù)聚焦CRCI內(nèi)涵，又將這一研究定義做了外延。然而，盡管有一定的研究基礎(chǔ)，現(xiàn)階段國內(nèi)對CRCI的理解仍有不足，CRCI的研究證據(jù)多局限于初步、小樣本以及單一癌癥類型，如何建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于疾病診治和管理仍亟待探索。鑒于此，本研究擬總結(jié)國內(nèi)外近10年來的最新研究成果，梳理CRCI臨床特征、影像學(xué)特點(diǎn)以及干預(yù)管理策略的研究進(jìn)展與差距，為臨床診療和進(jìn)一步探索提供方向。

1 癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙的臨床特征

癌癥患者生存率的延長使得認(rèn)知功能障礙等癌癥相關(guān)副作用越來越多見，這嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與功能獨(dú)立性，亦給家庭和社會帶來了沉重負(fù)擔(dān)[8]。研究顯示，成人腦腫瘤幸存者的主觀認(rèn)知功能下降比例明顯高于健康對照者，這可能與疲勞、疼痛、焦慮和抑郁以及治療相關(guān)副作用相關(guān)[9]。目前，CRCI相關(guān)臨床研究多集中于乳腺癌患者[10]，這可能與乳腺癌較熟練的診斷技術(shù)使得發(fā)病率升高，以及有效地干預(yù)策略明顯延長生存周期有關(guān)。此外，睪丸癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等患者化療后及前列腺癌患者雄激素剝奪治療后認(rèn)知功能下降亦可見報(bào)道[11-14]。由此可見，CRCI可涉及多種類型癌癥，盡管部分研究樣本量較少、研究證據(jù)有限。認(rèn)知功能障礙可以發(fā)生在癌癥病程各個(gè)階段：約30%～40%癌癥患者在接受任何治療前即有CRCI臨床證據(jù)，高達(dá)75%癌癥患者在接受化療過程中可能出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，60%癌癥患者在接受輔助治療(如手術(shù)、化療、放療等)后出現(xiàn)認(rèn)知功能減退[8,15]。迄今為止，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)用于診斷或篩查評估CRCI風(fēng)險(xiǎn)。國際認(rèn)知與癌癥工作組建議至少兩個(gè)測試分?jǐn)?shù)≤標(biāo)準(zhǔn)平均值(或適當(dāng)對照組)的-1.5標(biāo)準(zhǔn)差或一個(gè)測試分?jǐn)?shù)<-2.0標(biāo)準(zhǔn)差來判定認(rèn)知功能障礙，且測試次數(shù)越多，檢測出認(rèn)知功能障礙的概率越高[16]。CRCI的評估主要包括患者主觀認(rèn)知功能和客觀神經(jīng)心理學(xué)測試兩方面，而現(xiàn)有證據(jù)多表明兩者并無明顯相關(guān)性，即患者主訴明顯甚至嚴(yán)重的認(rèn)知問題，但神經(jīng)心理測試未提示存在認(rèn)知障礙的客觀證據(jù)[17]。本研究猜測造成這種差異的原因有以下三方面：(1)患者確實(shí)沒有認(rèn)知功能下降，而是如前所述，由于癌癥確診和治療所致緊張、疲勞、失眠、焦慮和抑郁等心理壓力產(chǎn)生認(rèn)知障礙的主觀感覺；(2)影像學(xué)研究顯示，癌癥患者化療前后大腦內(nèi)某些區(qū)域(如胼胝體下回、右扣帶前回)可代償激活來彌補(bǔ)腦內(nèi)其他區(qū)域下降的活動(dòng)度(如左楔前葉)[18]。有研究顯示，癌癥患者化療后海馬-皮層連接性(與任務(wù)相關(guān))增強(qiáng)，且這種變化與認(rèn)知功能下降明顯相關(guān)[19]，提示神經(jīng)可塑性和代償性可能是癌癥患者主、客觀認(rèn)知功能表現(xiàn)不一致的另一個(gè)原因；(3)由于缺乏公認(rèn)的適用于CRCI的神經(jīng)心理學(xué)評估工具，各研究報(bào)道涉及的傳統(tǒng)量表檢測CRCI的敏感性和特異性較低，且存在明顯異質(zhì)性。鑒于此，鼓勵(lì)研究者們結(jié)合CRCI的臨床特征開展大樣本真實(shí)世界研究，來創(chuàng)建高敏感性和特異性的神經(jīng)心理學(xué)測試工具用于評估CRCI總體和各個(gè)認(rèn)知域改變。

與傳統(tǒng)MCI和癡呆不同，CRCI患者常累及執(zhí)行功能、處理速度、記憶力和注意力等認(rèn)知域。與異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH-1)突變型膠質(zhì)瘤相比，IDH1-野生型患者具有更差的神經(jīng)-認(rèn)知功能，尤其是記憶、處理速度、視空間和執(zhí)行功能等[20]。一項(xiàng)納入493例乳腺癌患者的多中心隊(duì)列研究顯示，乳腺癌幸存者表現(xiàn)出客觀的注意力-執(zhí)行功能障礙，但無言語和形象記憶受損[21]。此外，CRCI認(rèn)知受損的嚴(yán)重程度通常比典型神經(jīng)退行性疾病和卒中所致的認(rèn)知障礙要輕[5]。與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)等不可逆的退行性疾病不同，前瞻性研究顯示，CRCI患者整體認(rèn)知功能可在化療后1年內(nèi)有明顯回彈，即認(rèn)知功能下降的頻率有所下降，尤其是工作記憶認(rèn)知域[22]。一項(xiàng)納入5個(gè)前瞻性研究的薈萃分析表明，接受輔助化療的乳腺癌患者隨著時(shí)間推移，認(rèn)知功能減退情況普遍改善[23]。由此可見，累及執(zhí)行功能、處理速度、記憶力和注意力等相對特定認(rèn)知域，以及隨著時(shí)間推移呈現(xiàn)認(rèn)知受損不同程度改善的臨床特點(diǎn)對識別CRCI有一定的提示意義。

2 癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙影像學(xué)特征

開展結(jié)構(gòu)性和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)，如容積MRI、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、高分辨率解剖成像、動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)和多體素磁共振波譜成像等相關(guān)研究，對理解CRCI神經(jīng)基礎(chǔ)改變，包括灰質(zhì)體積或密度變化，白質(zhì)通路完整性以及認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的灌注與代謝情況有重要意義。隊(duì)列研究顯示，接受標(biāo)準(zhǔn)放化療的少突膠質(zhì)瘤存活者>5年可出現(xiàn)明顯認(rèn)知功能障礙，尤其是記憶和執(zhí)行功能，這與灰質(zhì)萎縮和白質(zhì)改變明顯相關(guān)[24]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者接受化療1年內(nèi)額中回、枕下回和扣帶回前部灰質(zhì)體積明顯下降，部分區(qū)域(顳葉、頂回和小腦)灰質(zhì)在化療后1個(gè)月出現(xiàn)萎縮，但在1年后這種萎縮可以恢復(fù)[25]；這與前文所述的認(rèn)知功能下降隨著時(shí)間推移部分恢復(fù)和改善相呼應(yīng)。CRCI白質(zhì)纖維束完整性改變亦可見報(bào)道；Deprez等發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后額葉、頂葉和枕葉腦白質(zhì)纖維束各向異性顯著降低，且這種變化與患者注意力和語言記憶功能下降相關(guān)[7]。DTI感興趣區(qū)分析顯示，與非癌癥和癌癥未接受治療的患者相比，接受蒽環(huán)類化療的乳腺癌患者上縱束和皮質(zhì)脊髓束的白質(zhì)完整性明顯下降[26]?？v向DTI研究顯示，早期乳腺癌患者各向異性在化療后3～4年恢復(fù)到基線水平[27]，再次與前文所述的認(rèn)知障礙表現(xiàn)和灰質(zhì)密度減低部分可逆不謀而合。

CRCI患者除上述灰質(zhì)體積或密度減少、白質(zhì)完整性下降等腦結(jié)構(gòu)改變，部分腦區(qū)域活動(dòng)性和血流灌注亦存在變化。系統(tǒng)綜述表明，癌癥患者部分腦區(qū)(額葉、小腦等)在化療后不同階段(1個(gè)月～1年)可有較高的活動(dòng)性和血流灌注[28]。McDonald等[29]使用fMRI比較16例接受化療的乳腺癌患者、12例未接受化療者和15例健康女性腦內(nèi)活動(dòng)區(qū)與工作記憶的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，癌癥組患者基線時(shí)雙側(cè)額葉活動(dòng)增加，化療后1個(gè)月雙側(cè)額葉活動(dòng)度較前下降，化療后1年額葉活動(dòng)度再次增加，且部分達(dá)到基線水平。這種認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的功能亢進(jìn)和過度連接揭示了腦損傷后的早期代償過程，同時(shí)也解釋了前文所述患者認(rèn)知功能下降主訴與客觀證據(jù)不一致的原因。此外，腦區(qū)活動(dòng)度的可逆性以及灰質(zhì)體積和白質(zhì)完整部分性恢復(fù)從不同方面支持CRCI患者認(rèn)知受損回彈與改善這一臨床特點(diǎn)。因此，本研究猜測癌癥患者的認(rèn)知功能可能呈“勺形”變化，即患者在癌癥診斷初期和接受化療等輔助治療早期認(rèn)知功能下降明顯，隨著時(shí)間推移認(rèn)知功能緩慢、部分恢復(fù)，這可能與腦內(nèi)灌注部分激活，或纖維聯(lián)系重新建立有關(guān)。期待開展更多fMRI相關(guān)的縱向隊(duì)列研究進(jìn)一步揭示癌癥及其治療影響認(rèn)知功能的動(dòng)態(tài)改變和大腦活動(dòng)的神經(jīng)基礎(chǔ)變化過程，以及兩者之間的潛在聯(lián)系，以便綜合評估和權(quán)衡癌癥治療方案的短期和長期利弊。

3 癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙干預(yù)措施

目前，臨床試驗(yàn)提出的藥物干預(yù)措施結(jié)果不十分一致，CRCI標(biāo)準(zhǔn)化綜合管理方案仍未建立。CRCI的治療可參考AD相關(guān)癡呆的管理模式，即早期危險(xiǎn)因素干預(yù)、藥物治療和非藥物治療三方面，全面綜合改善認(rèn)知功能下降(cognition)、精神行為異常(behavior)以及日常生活能力減退(activity)三大“ABC”癥候群。盡管尚無明確研究證據(jù)提示早期干預(yù)認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素對預(yù)防和延緩CRCI發(fā)生有積極作用，但不可否認(rèn)戒煙、合理飲食、控制體質(zhì)量指數(shù)、調(diào)整血壓血糖以及防治抑郁等危險(xiǎn)因素干預(yù)措施對預(yù)防認(rèn)知障礙發(fā)生的重要意義[30]?；诎┌Y治療誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制，綜合考慮放、化療周期或劑量對CRCI防治也有重要意義，但這需進(jìn)一步臨床研究以評估癌癥治療獲益與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的利弊。

CRCI的藥物治療方法主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)興奮藥物和經(jīng)典抗癡呆藥物。一項(xiàng)開放性、隨機(jī)試驗(yàn)探討24例原發(fā)性腦腫瘤患者服用4周CNS興奮藥物(哌甲酯和莫達(dá)非尼)的療效發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物對注意力、執(zhí)行功能和處理速度存在有益影響；但是該研究缺乏安慰劑對照組[31]。另一項(xiàng)納入154例哌甲酯治療乳腺癌和卵巢癌化療相關(guān)疲勞的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，治療組患者的疲勞癥狀明顯改善，但兩組患者認(rèn)知功能改善無明顯差異[32]。Conklin團(tuán)隊(duì)先后開展三次臨床隨機(jī)試驗(yàn)(N-of-1 trials)探討哌甲酯對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病或腦腫瘤神經(jīng)認(rèn)知作用發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，短期和長期哌甲酯使用均顯著改善癌癥兒童幸存者的認(rèn)知功能(尤其是注意力和行為)，且耐受性良好[33]。本研究猜測造成CNS興奮性藥物在CRCI中療效差異較大的原因可能與納入的癌癥類型、人群和樣本量不一致有關(guān)?？拱V呆藥物(多奈哌齊和美金剛)在認(rèn)知功能障礙的治療地位不言而喻，但其在CRCI的臨床應(yīng)用價(jià)值和研究證據(jù)仍十分有限。一項(xiàng)納入34例腦腫瘤放療后患者的前瞻性、開放性 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用多奈哌齊24周后，患者認(rèn)知功能、情緒和日常生活質(zhì)量均顯著改善，且毒性作用微乎其微[34]。隨后納入198例腦腫瘤放療后患者的臨床Ⅲ期試驗(yàn)表明，多奈哌齊治療雖然未顯著改善總體評分，但對記憶力、注意力、運(yùn)動(dòng)速度和靈活度等認(rèn)知功能有明顯適度的改善[35]。隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，美金剛可以延緩接受全腦放療患者認(rèn)知功能下降的時(shí)間，并減少其記憶力、執(zhí)行功能和處理速度的下降率[36]。雖然抗癡呆藥物在CRCI中的研究并不廣泛，但基于目前臨床研究證據(jù)，多奈哌齊和美金剛似乎仍起到有益作用，期待未來開展大樣本、多中心、前瞻性臨床試驗(yàn)以及真實(shí)世界研究以明確抗癡呆藥物在癌癥微環(huán)境中的臨床價(jià)值，并觀察更大治療劑量時(shí)的耐受性與毒副作用。

非藥物治療作為藥物治療的有效補(bǔ)充可以明顯改善相關(guān)臨床癥狀，主要包括認(rèn)知干預(yù)、精神行為癥狀的控制、日常生活活動(dòng)能力的訓(xùn)練、物理療法、運(yùn)動(dòng)療法等。系統(tǒng)性綜述表明，鍛煉不僅可以提高癌癥患者的認(rèn)知功能，還可以降低癌癥的發(fā)病率和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，保證患者生活質(zhì)量；這一作用可能與鍛煉調(diào)節(jié)犬尿氨酸通路或Akt/mTOR通路影響腫瘤代謝、抑制腫瘤生長有關(guān)[37]。一項(xiàng)納入71例乳腺癌和直腸癌患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，與教育和支持對照組相比，接受正念減壓療法(mindfulness-based stress reduction,MBSR)干預(yù)的患者在8周和6個(gè)月時(shí)注意力功能指數(shù)評分均明顯提高[38]；而另一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)未顯示MBSR改善乳腺癌患者的認(rèn)知癥狀[39]。較多證據(jù)支持，認(rèn)知訓(xùn)練和認(rèn)知康復(fù)對改善系統(tǒng)性癌癥以及腦腫瘤患者認(rèn)知功能的可行性和有效性均具有積極結(jié)果[40-41]。大型隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，認(rèn)知康復(fù)可以明顯改善化療后癌癥患者的焦慮、抑郁、疲勞以及主觀認(rèn)知功能等[42]。上述證據(jù)提示非藥物干預(yù)對CRCI有一定輔助治療意義，但多數(shù)存在納入研究證據(jù)質(zhì)量較低以及干預(yù)措施和結(jié)果測量不一致的缺點(diǎn)。新近一項(xiàng)網(wǎng)狀薈萃分析評估所有已知的非藥物干預(yù)對成人系統(tǒng)性癌癥患者認(rèn)知功能的改善效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MBSR、認(rèn)知訓(xùn)練、認(rèn)知康復(fù)和鍛煉是CRCI最有效的非藥物干預(yù)措施[43]。

綜上所述，腦腫瘤和系統(tǒng)性癌癥患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙并不局限于既往熟知的副腫瘤綜合征或自身免疫性腦炎。CRCI可以發(fā)生在癌癥治療前、治療期間甚至治療后10余年之久，常累及執(zhí)行功能、處理速度、記憶力和注意力四個(gè)認(rèn)知域。區(qū)別傳統(tǒng)意義癡呆，癌癥患者認(rèn)知受損可能隨著時(shí)間推移逐漸改善或回彈，這可能與腦內(nèi)灌注部分激活或纖維聯(lián)系重新建立有關(guān)。盡管目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化綜合管理方案用于CRCI，但不可否認(rèn)預(yù)防認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素，鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練和認(rèn)知康復(fù)等非藥物干預(yù)措施對延緩CRCI的重要意義。期待未來進(jìn)一步開展前瞻性研究探尋有助于診斷CRCI的生物學(xué)標(biāo)志物，基礎(chǔ)研究以闡明CRCI的確切機(jī)制，臨床試驗(yàn)以明確此類患者的最佳干預(yù)策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。