丁苯酞在促進(jìn)缺血性煙霧病顱內(nèi)外血運(yùn)重建術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)的回顧性研究

王毅，陳鑫華，許天助，周璐，吳凌云，戴嵬，楊詠波，黃斌

煙霧病(moyamoya disease,MMD)是一種以頸內(nèi)動(dòng)脈末端狹窄甚至閉塞及顱底異常新生血管網(wǎng)形成為特征的慢性、進(jìn)行性腦血管疾病。由于人們對(duì)煙霧病認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，加之影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，確診率逐年增長[1-2]。煙霧病患者最常見的是腦缺血癥狀，并且反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損、生活質(zhì)量下降，而煙霧病患者圍手術(shù)期為發(fā)生腦卒中及神經(jīng)功能損害的高危時(shí)期[3-4]。最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示[5-6]，丁苯酞(Dl-3-N-butylphthalide，NBP)可以改善缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)功能和長期恢復(fù)，改善皮質(zhì)下缺血性小血管疾病患者的認(rèn)知功能，有研究表明苯酞軟膠囊能夠有效改善急性缺血時(shí)對(duì)腦部神經(jīng)細(xì)胞造成的損傷，增強(qiáng)腦部區(qū)域血液流變學(xué)的變化，減少腦部梗死的面積以及減緩腦部水腫現(xiàn)象，從而達(dá)到顯著療效。本研究回顧性分析2018年1月—2019年8月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院收治的101例缺血性腦卒中的煙霧病患者，旨在探討丁苯酞軟膠囊對(duì)煙霧病顱內(nèi)外血運(yùn)重建術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)的促進(jìn)作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共101例缺血性腦卒中的煙霧病患者，以有無NBP的規(guī)范化90 d序貫治療為標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為兩組。NBP治療組43例，其中男19例，女24例；年齡30～54歲，平均年齡(41.9±11.7)歲。非NBP治療組78例，其中男37例，女41例；年齡 26～58歲，平均年齡(42.3±13.7)歲。本研究納入病例均為缺血性煙霧病，存在腦出血史的煙霧病病例為排除病例。煙霧病采用日本煙霧病研究會(huì)1997年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)病因未明且數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)或磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)表現(xiàn)符合頸內(nèi)動(dòng)脈末端及大腦前、中動(dòng)脈起始段進(jìn)行性狹窄和(或)閉塞顱底動(dòng)脈顯示異常的煙霧狀血管網(wǎng)；(2)病變必須為雙側(cè)性；(3)同時(shí)排除以下疾?。簞?dòng)脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、腦腫瘤、唐氏綜合征、腦外傷、頭部放射治療和甲狀腺功能亢進(jìn)癥等；(4)如果病變?yōu)閱蝹?cè)，或者不能滿足排除條件中的疾病時(shí)，診斷為煙霧綜合征。所有患者或家屬均簽署知情同意書。入組患者的基線資料表見表1。

表1 兩組入組患者基線資料表

1.2 方法

1.2.1 定義方法 本研究的主要終點(diǎn)事件為：(1)圍手術(shù)期腦卒中和術(shù)后90 d內(nèi)死亡；(2)TNDs的發(fā)生。圍手術(shù)期腦卒中定義為術(shù)后90 d內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)腦梗死或顱內(nèi)出血癥狀，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)。癥狀包括局灶性神經(jīng)功能障礙或持續(xù)24 h以上的頭痛。TND定義為客觀觀察到的可逆性神經(jīng)功能缺損(如偏癱、構(gòu)音障礙)或主觀發(fā)現(xiàn)并報(bào)告的可逆性神經(jīng)功能缺損(如面癱)，在影像學(xué)研究中沒有顱內(nèi)出血和腦梗死的證據(jù)。根據(jù)患者的臨床癥狀和病程，將TND的嚴(yán)重程度進(jìn)一步分為4級(jí)：0級(jí)，無TND；1級(jí)，癥狀在5 d內(nèi)消失；2級(jí)，癥狀延長5～9 d；3級(jí)，癥狀持續(xù)10 d以上；患者有偏癱和/或癲癇，病情嚴(yán)重程度加重1級(jí)。在手術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月記錄改良Rankin量表評(píng)分及NIHSS評(píng)分。由沒有直接參與這些患者治療及護(hù)理的內(nèi)科醫(yī)師完成了所有的量表評(píng)估。

1.2.2 手術(shù)方法 在出現(xiàn)癥狀和血流動(dòng)力學(xué)灌注不足的半球進(jìn)行血運(yùn)重建手術(shù)。在雙側(cè)煙霧病患者中，首先對(duì)有癥狀的半球進(jìn)行手術(shù)。如果沒有外側(cè)化體征或癥狀，本研究傾向于先對(duì)優(yōu)勢半球進(jìn)行血管重建(以改善優(yōu)勢半球的灌注)。對(duì)側(cè)通常在第一次手術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行。所有患者均行顳淺動(dòng)脈(superficial temporal artery，STA)-大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery，MCA)聯(lián)合血管重建術(shù)，手術(shù)在靜脈注射異丙酚和瑞芬太尼的全身麻醉下。患者保持血量正常條件下和血碳酸正常，并維持術(shù)中收縮壓(systolic blood pressures，sBP) 120～140 mmHg，開顱骨骨窗(直徑約6 cm)后在大腦側(cè)裂附近進(jìn)行STA前支-MCA M4段的搭橋，之后結(jié)合硬腦膜翻轉(zhuǎn)及部分顳淺動(dòng)脈-顳頂筋膜移植入皮層表面。對(duì)于術(shù)后第2 d CT掃描無明顯顱內(nèi)出血的患者，給予口服NBP，每次0.2 g×2粒，每天3次，術(shù)后連續(xù)使用90 d。術(shù)后sBP是維持在100～140 mmHg，對(duì)于局灶性高灌注綜合征患者的收縮壓維持在100～120 mmHg。對(duì)于術(shù)前或術(shù)后無顱內(nèi)出血的患者，在術(shù)后第1 d開始阿司匹林治療(100 mg/d)，而僅對(duì)于術(shù)后神經(jīng)功能障礙的患者進(jìn)行依達(dá)拉奉(60 mg/d)應(yīng)用。手術(shù)后7 d內(nèi)進(jìn)行CT頭顱灌注檢測及MRI掃描。

兩組患者均接受積極控糖、控壓等常規(guī)基礎(chǔ)治療，治療組聯(lián)合應(yīng)用恩必普膠囊(國藥準(zhǔn)字H20050299，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)治療，每天服用3次，每次服用0.2 g，持續(xù)治療90 d。未進(jìn)行恩必普治療或未能滿足完整90 d序貫治療為對(duì)照組。

2 結(jié) 果

2.1 兩組圍手術(shù)期腦卒中及TND發(fā)生情況比較 手術(shù)前兩組間NIHSS評(píng)分無顯著差異(P>0.05)，手術(shù)后發(fā)生自發(fā)性顱內(nèi)出血的病例為3例，NBP治療組2例，非NBP治療組1例，兩組發(fā)生缺血性卒中9例，NBP治療組2例，非NBP治療組7例，圍手術(shù)期內(nèi)確認(rèn)TND患者共24例，NBP治療組7例，非NBP治療組17例。具體各組終點(diǎn)時(shí)間發(fā)生情況詳見流程圖1。TND評(píng)級(jí)1級(jí)，兩組共7例，NBP治療組3例，非NBP治療組4例，TND評(píng)級(jí)2級(jí)，兩組共13例，NBP治療組4例，非NBP治療組9例，TND評(píng)級(jí)3級(jí)，兩組共4例，NBP治療組3例，非NBP治療組1例。見表2。

圖1 患者入組情況及轉(zhuǎn)歸的簡要流程圖

2.2 兩組術(shù)后1個(gè)月及3個(gè)月mRS評(píng)分情況比較手術(shù)前兩組間mRS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，手術(shù)后1個(gè)月，mRS評(píng)分在0分兩組均無患者，mRS評(píng)分在1分兩組共71例，NBP治療組31例，非NBP治療組40例，mRS評(píng)分在2分兩組共44例，NBP治療組10例，非NBP治療組34例，mRS評(píng)分在3分兩組共4例，NBP治療組1例，非NBP治療組3例，mRS評(píng)分在4分兩組共1例，NBP治療組0例，非NBP治療組1例，mRS評(píng)分在5分兩組共1例，NBP治療組1例，非NBP治療組0例。兩組在無殘障恢復(fù)率上分別是31/43vs40/78具有顯著差異。

手術(shù)后3個(gè)月，mRS評(píng)分在0分兩組共有2例患者，NBP治療組2例，非NBP治療組0例，mRS評(píng)分在1分兩組共76例，NBP治療組31例，非NBP治療組45例，mRS評(píng)分在2分兩組共36例，NBP治療組7例，非NBP治療組29例，mRS評(píng)分在3分兩組共5例，NBP治療組2例，非NBP治療組3例，mRS評(píng)分在4分兩組共2例，NBP治療組1例，非NBP治療組1例，mRS評(píng)分在5分兩組均未有病例。在隨訪調(diào)查中，NBP治療組中有17例患者表示，神經(jīng)功能較之前有改善，其中NBP治療組12例，非NBP治療組有5例。兩組在3個(gè)月隨訪中神經(jīng)功能改善率上比較為12/43vs5/78，具有顯著差異。見表2。

表2 兩組間圍手術(shù)期腦卒中及TND發(fā)生情況比較

3 討 論

顱內(nèi)外血運(yùn)重建手術(shù)有助于改善煙霧病患者的神經(jīng)功能和預(yù)防未來的腦卒中事件[7]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[8-10]，40%～60%煙霧病血運(yùn)重建術(shù)后患者出現(xiàn)一過性神經(jīng)功能障礙，而4%～14%的患者會(huì)惡化甚至出現(xiàn)腦梗死，這些狀況的出現(xiàn)和長期神經(jīng)功能損害有關(guān)[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后口服NBP可緩解煙霧病患者圍手術(shù)期神經(jīng)功能缺損，改善顱內(nèi)外血運(yùn)重建后的神經(jīng)功能恢復(fù)的預(yù)后。

NBP自2002年起被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為缺血性中風(fēng)治療藥物。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)表明，NBP治療改善了急性缺血性中風(fēng)后3周和3個(gè)月的神經(jīng)功能結(jié)果[6,13-14]，并導(dǎo)致循環(huán)內(nèi)源性-水平升高在治療后14 d和30 d的細(xì)胞中。NBP治療輕中度急性缺血性腦卒中的2期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究于2017年在美國啟動(dòng)，目的是評(píng)估NBP在改善殘疾和中風(fēng)康復(fù)方面的安全性和有效性。丁苯酞可通過減少血管內(nèi)皮細(xì)胞活性氧生成、抗自由基、改善能量代謝、解除血管痙攣等發(fā)揮修復(fù)神經(jīng)功能、保護(hù)神經(jīng)元的作用[15-16]。

煙霧病患者術(shù)后神經(jīng)功能障礙可能的原因有：(1)圍手術(shù)期側(cè)支血管突然灌注不足或血流再分配所致；(2)局灶性腦血流的快速變化對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)脆弱的煙霧病患者的潛在性危害，導(dǎo)致大腦皮層微循環(huán)血流波動(dòng)；(3)缺血性腦卒中后缺血再灌注損傷等。本研究術(shù)后給予NBP部分病例亦給予自由基清除劑(依達(dá)拉奉)[17]和神經(jīng)保護(hù)抗生素(米諾環(huán)素)[18]，本研究亦發(fā)現(xiàn)聯(lián)合NBP治療組可以改善TND的嚴(yán)重程度，最近的研究顯示，缺血區(qū)域的血管在再灌注后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生血管痙攣[19]，這似乎與煙霧病患者旁路手術(shù)后血流監(jiān)測結(jié)果一致。腦缺血-再灌注后1 h和4 h早期給予NBP，可通過逆轉(zhuǎn)血管收縮并將動(dòng)脈直徑維持在正常水平，發(fā)揮血管保護(hù)作用[20-22]。這可能解釋了NBP對(duì)煙霧病搭橋術(shù)后TND的有益作用。雖然NBP治療組有降低TND發(fā)生率的趨勢，但本研究沒有發(fā)現(xiàn)NBP治療后TND的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。因此，NBP是否可降低煙霧病患者隨訪期TND的風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究[23-24]。

本研究初步探討了NBP在改善術(shù)后神經(jīng)功能方面的潛在作用。然而，由于本研究為非隨機(jī)的回顧性研究，故應(yīng)對(duì)結(jié)果的判斷應(yīng)謹(jǐn)慎小心。本組病例的特點(diǎn)是排除了存在出血性卒中病史的患者，這使得總體入組患者圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)有所控制，但這與南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院煙霧病患者的總體情況有所不同。為了盡量減少治療組和對(duì)照組之間基線特征的差異，本研究采用傾向性評(píng)分匹配的方案入組。本研究的結(jié)果可能為提出隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的建議提供了理由，而且獲得了這種新型藥物治療在減少煙霧病患者血管化手術(shù)后神經(jīng)功能缺損方面的療效證據(jù)。

術(shù)后使用NBP序貫治療，可緩解煙霧病圍手術(shù)期的神經(jīng)功能缺陷，改善顱內(nèi)外血運(yùn)重建后的神經(jīng)功能結(jié)果，特別是對(duì)于缺血性煙霧病患者和術(shù)前狀態(tài)不佳的患者。這項(xiàng)初步研究的結(jié)果為評(píng)估NBP治療煙霧病患者的潛在益處的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供了支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。