舒利迭聯(lián)合潑尼松龍治療慢性阻塞性肺疾病急性加重的療效觀察

邵景天 黃 艷 黃麗嫻

江門(mén)市五邑中醫(yī)院恩平分院 廣東江門(mén) 529400

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不完全可逆性氣流受限和慢性炎癥為主要病理特征的呼吸科常見(jiàn)病，病情遷延，呈進(jìn)行性發(fā)展，可引起肺功能損傷和肺氣腫[1]。COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是在疾病的基礎(chǔ)上合并肺部感染、氣促加重，會(huì)引發(fā)呼吸衰竭、氣道阻塞，病死率高，臨床上有效控制顯得尤為重要[2]。目前對(duì)于AECOPD的發(fā)病機(jī)制研究雖尚未完全明確，但是大多報(bào)道認(rèn)為與中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等在氣道和肺實(shí)質(zhì)的浸潤(rùn)有關(guān)[3]。相關(guān)臨床觀察證實(shí)激素可有效緩解AECOPD患者病情，改善患者肺功能[4-5]，且早在2013年版診治指南已在COPD規(guī)范化治療藥物中將激素納入[6]。筆者近年來(lái)參考指南并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)運(yùn)用舒利迭聯(lián)合潑尼松龍治療AECOPD，療效滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象來(lái)源于江門(mén)市五邑中醫(yī)院恩平分院2018年6月—2021年6月住院部收治的AECOPD患者，共77例。分組方法：采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，按隨機(jī)對(duì)照的原則，生成隨機(jī)數(shù)，按隨機(jī)數(shù)大小進(jìn)行排序，將77例患者隨機(jī)分為對(duì)照組38例和觀察組39例，其中序號(hào)1～38為對(duì)照組，序號(hào)39～77為觀察組。對(duì)照組男性29例，女性9例；年齡41～79歲，平均(53.46±3.98)歲；病程4.0～16.2年，平均(7.2±1.39)年；急性加重時(shí)間6.2～24.2 h，平均(8.1±1.2) h；吸煙酗酒28例；無(wú)家族遺傳史；體重指數(shù)(BMI)(21.03±1.05)kg/m2；慢阻肺全球倡議(GOLD)分級(jí)I級(jí)1例，Ⅱ級(jí)1例，Ⅲ級(jí)6例，IV級(jí)30例。觀察組男性28例，女性11例；年齡44～82歲，平均(55.38±4.28)歲；病程4.2～15.6年，平均(7.4±2.3)年，急性加重時(shí)間5.8～23.7 h，平均(7.5±0.9) h；吸煙酗酒31例；無(wú)家族遺傳史；BMI(20.86±0.93)kg/m2；GOLD分級(jí)I級(jí)1例，Ⅱ級(jí)2例，Ⅲ級(jí)6例，IV級(jí)30例。上述一般資料比較，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(No.202104)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》中AECOPD臨床分級(jí)和嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②知曉該臨床研究?jī)?nèi)容，本人及家屬同意并簽署相關(guān)知情文件。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并活動(dòng)性肺結(jié)核、間質(zhì)性肺病、重癥肺炎、肺癌及塵肺等其他嚴(yán)重肺部疾??；③合并自身免疫性疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、胃食管反流病及消化道潰瘍；④合并嚴(yán)重心肝腎功能不全；⑤合并精神疾病、意識(shí)障礙；⑥近3個(gè)月有糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物服用史；⑦有糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物過(guò)敏史；⑧哺乳期、妊娠期患者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床研究過(guò)程中原有基礎(chǔ)病病情加重影響療效觀察；②臨床研究過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)影響療效觀察；③依從性差，沒(méi)有完成臨床研究，中途退出者。

1.3 治療方法

兩組均根據(jù)臨床特點(diǎn)、病情評(píng)估、病原學(xué)檢測(cè)給予呼吸支持、清除痰液、抗感染等常規(guī)治療。療程為14 d，14 d后對(duì)比相關(guān)指標(biāo)。

1.3.1 對(duì)照組 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加予舒利迭(50 μg沙美特羅/250 μg丙酸氟替卡松，廠家：葛蘭素史克，批號(hào)：339W，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20150324)，經(jīng)口吸入，每次1吸，每日2次。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加予潑尼松龍(5 mg/片，廠家：山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司，批號(hào)：210317，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20033023)，口服，每日1次，前3 d 15 mg/次，3 d后減量至10 mg/次，以此劑量維持至治療結(jié)束。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo) 采用手持式血?dú)夥治鰞xBGA-101型(廠家：廣州萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司)檢測(cè)動(dòng)脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)。

1.4.2 肺功能指標(biāo) 采用肺功能儀器(廠家：耶格)檢測(cè)一氧化碳彌散量(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)、第1 s用力呼氣容積(the first second forced expiratory volume，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)及FEV1/FVC。

1.4.3 炎性指標(biāo) 檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平。

1.4.4 臨床療效 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[7]中關(guān)于AECOPD的療效評(píng)價(jià)，從臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)指標(biāo)及影像學(xué)檢查等多方面綜合制定：①顯效：臨床表現(xiàn)恢復(fù)至急性加重前，相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)基本恢復(fù)至正常水平，影像學(xué)檢查提示肺部病灶吸收>90%；②有效：臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)有一定改善，影像學(xué)檢查提示50%≤肺部病灶吸收≤90%；③無(wú)效：臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)無(wú)明顯改善，影像學(xué)檢查提示肺部病灶吸收<50%?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理，計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，用%表示；計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，用表示。當(dāng)P<0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較

治療前，兩組動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組PaCO2較治療前下降(P<0.01)，其中觀察組下降較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)；治療后，兩組PaO2較治療前升高(P<0.01)，其中觀察組升高較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 (mmHg，

2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組肺功能指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC均較治療前升高(P<0.01)，其中觀察組升高較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后炎性指標(biāo)比較

治療前，兩組炎性指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CRP、PCT較治療前下降(P<0.01)，其中觀察組下降較對(duì)照組更為顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后炎性指標(biāo)比較

2.4 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率為89.74%，高于對(duì)照組的65.79%(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床療效比較 例(%)

2.5 安全性評(píng)估

治療過(guò)程中對(duì)照組發(fā)生口干咽燥2例(5.26%)；觀察組發(fā)生不良反應(yīng)3例(7.69%)，其中口干咽燥1例，腹脹反酸2例，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者經(jīng)加強(qiáng)漱口、適當(dāng)飲用溫開(kāi)水、飲食調(diào)整等處理后不良反應(yīng)均可緩解，沒(méi)有剔除病例。

3 討論

3.1 論AECOPD的發(fā)病機(jī)制與治療策略

COPD發(fā)展至AECOPD會(huì)引起患者肺功能急劇下降、病情嚴(yán)重惡化，如治療不恰當(dāng)或不及時(shí)甚至?xí)?dǎo)致患者死亡[8]。目前臨床上無(wú)權(quán)威性的報(bào)道解釋AECOPD的發(fā)病機(jī)制，可能的機(jī)制有氣道炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)、蛋白酶失衡和抗蛋白酶學(xué)說(shuō)、氧化損傷學(xué)說(shuō)及免疫失衡學(xué)說(shuō)等，其中被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的是氣道炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)[9]。CRP的表達(dá)受到炎性相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，是急性期炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志物。本研究提示CRP在AECOPD中的表達(dá)水平上調(diào)，可能是由于炎性信號(hào)通路核因子κβ(NF-κβ)被激活[10]，進(jìn)而促進(jìn)CRP的表達(dá)。CRP水平的上調(diào)可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞黏附因子大量合成分泌，加劇肺部組織細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而大量產(chǎn)生氧自由基，過(guò)量的氧自由基嚴(yán)重?fù)p傷肺部組織細(xì)胞，引起肺功能?chē)?yán)重下降[11]。PCT是機(jī)體炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)，其水平在炎癥性疾病發(fā)病過(guò)程中可明顯升高[12]。本研究中PCT呈高水平，可能是在AECOPD發(fā)病后轉(zhuǎn)錄激活與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子3(STAT3)和NF-κβ炎性信號(hào)通路被激活，進(jìn)而上調(diào)PCT的表達(dá)[13-14]。PCT的激活可損傷肺部血管內(nèi)皮，減緩肺部血管新生及更新功能，導(dǎo)致氧運(yùn)輸障礙，引起重度呼吸功能不全[15]。同時(shí)，在COPD的各個(gè)發(fā)生發(fā)展階段均存在炎性反應(yīng)，可間接或直接造成氣道管腔塌陷和纖維化、氣道壁重塑及氣道狹窄[16]。

動(dòng)脈血?dú)庵蠵aCO2是反映肺泡調(diào)節(jié)酸堿平衡的能力和通氣情況，PaO2常用于判斷外呼吸的功能狀態(tài)；DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC是評(píng)估肺功能的主要指標(biāo)，通常用于判斷是否有換氣或通氣障礙[17]。本研究入組的AECOPD患者PaCO2、PaO2、DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC均存在一定程度的異常，伴CRP、PCT增高，提示患者呼吸功能損傷與炎性反應(yīng)相關(guān)，經(jīng)治療后兩組的血?dú)庵笜?biāo)、肺功能均有改善，炎性指標(biāo)下降，表明運(yùn)用糖皮質(zhì)激素抗炎治療是AECOPD治療策略的關(guān)鍵點(diǎn)[18-19]。其中予舒利迭聯(lián)合潑尼松龍治療的觀察組較單純使用舒利迭治療的對(duì)照組糾正二氧化碳潴留及低氧血癥、改善呼吸功能、降低炎性指標(biāo)更為顯著，臨床療效更優(yōu)。

3.2 論舒利迭聯(lián)合潑尼松龍治療AECOPD

舒利迭是糖皮質(zhì)激素(丙酸氟替卡松)與β2受體激動(dòng)劑(沙美特羅)的復(fù)合制劑。丙酸氟替卡松可在肺內(nèi)及支氣管產(chǎn)生確切的抗炎作用，有效減輕臨床癥狀。沙美特羅可減少氣道高反應(yīng)性，抑制肺內(nèi)白三烯、組胺和前列腺D2等肥大細(xì)胞介質(zhì)的釋放，舒張支氣管。兩者有協(xié)同作用，以吸入方式給藥，直接作用于氣道表面，達(dá)到改善肺功能、延緩病情惡化的目的。但本研究的數(shù)據(jù)表明AECOPD患者發(fā)病時(shí)常伴有DLCO、FEV1、FVC、FEV1/FVC下降，提示換氣、通氣功能受損較為嚴(yán)重，故單一使用作為吸入劑的舒利迭可能難以獲得滿意療效，需聯(lián)合其他劑型的藥物進(jìn)行治療。

本研究觀察組選用的口服潑尼松龍是一種中效的糖皮質(zhì)激素，可促進(jìn)小血管收縮，抑制支氣管腺體中酸性黏多糖的合成，在肺組織滲透性較強(qiáng)，有效減少炎性細(xì)胞的滲出與浸潤(rùn)；同時(shí)還可適當(dāng)增加β2受體的含量，從藥理層面分析聯(lián)合沙美特羅可起到增效作用，進(jìn)一步改善氣道阻塞[20]。研究結(jié)果亦提示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上運(yùn)用舒利迭聯(lián)合潑尼松龍，對(duì)比單獨(dú)使用舒利迭，治療14日后效果滿意且安全性良好，值得在臨床上推廣。

但目前認(rèn)為長(zhǎng)期使用潑尼松龍容易引起血糖升高、骨質(zhì)疏松、消化道出血等副作用，而舒利迭的吸入劑型則具備獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，藥物不經(jīng)血液循環(huán)，全身不良反應(yīng)較小，且操作簡(jiǎn)便。有關(guān)研究報(bào)道大劑量舒利迭治療COPD較中等劑量組肺功能改善情況更佳[21]，但不同劑量舒利迭治療AECOPD的臨床觀察卻鮮有報(bào)道。接下來(lái)，筆者擬開(kāi)展大劑量舒利迭單獨(dú)輔助治療AECOPD的臨床研究，以獲取滿意效果的同時(shí)進(jìn)一步提高安全性及患者依從性。