己酮可可堿注射液在短暫性腦缺血發(fā)作患者中的應(yīng)用效果

晏繼喜

1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430065；2.江漢大學(xué)附屬醫(yī)院 武漢市第六醫(yī)院急診科，湖北武漢 430015

短暫性腦缺血（transient ischemic attank，TIA）發(fā)作屬于心腦血管疾病，同時(shí)也是腦梗死的警示信號(hào)，具有發(fā)病迅速、并發(fā)癥多、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)。由顱內(nèi)局灶性腦缺血引起的突發(fā)性、暫時(shí)性的及可逆性的中樞神經(jīng)功能障礙，癥狀通常情況下會(huì)持續(xù)幾分鐘，部分患者會(huì)在半小時(shí)之內(nèi)完全恢復(fù)，但發(fā)作數(shù)小時(shí)以上存在發(fā)生腦梗死的可能。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)表明，30%的TIA 患者可以進(jìn)展為腦梗死, 如不及早防護(hù)治療會(huì)對(duì)患者預(yù)后造成影響。己酮可可堿是一種血管擴(kuò)張藥物，能夠改善微循環(huán)，常用于腦部循環(huán)障礙及周圍血管病治療中，可改善紅白細(xì)胞特性，降低血液黏稠度，增加血流量，改善血腦灌注。本研究選取武漢科技大學(xué)附屬武昌醫(yī)院收治的94 例TIA 發(fā)作患者作為研究對(duì)象，探討己酮可可堿注射液治療TIA 患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2020年5月武漢科技大學(xué)附屬武昌醫(yī)院收治的94 例TIA 發(fā)作患者作為研究對(duì)象，按抽簽法將其分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，每組各47例。對(duì)照組中，男24 例，女23 例；年齡35～78 歲，平均（58.96±2.94）歲；發(fā)病時(shí)間3 min～10 h，平均（3.41±0.59）h。試驗(yàn)組中，男25 例，女22 例；年齡38～78 歲，平均（59.64±3.64）歲；發(fā)病時(shí)間3 min～9 h，平均（3.57±0.61）h。兩組患者的年齡、性別、發(fā)病時(shí)間等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者家屬對(duì)本研究知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》TIA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且早期卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具評(píng)分≥4 分；②經(jīng)CT、核磁共振等影像學(xué)檢查確診且排除與此病有關(guān)的責(zé)任病灶；③患者年齡＜80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙者；②合并有其他嚴(yán)重心臟疾病、惡性腫瘤者；③嚴(yán)重精神行為異常或認(rèn)知功能障礙者；④臨床資料保存不完整者；⑤正在參與其他臨床試驗(yàn)者；⑥有嚴(yán)重腦出血或腦梗死傾向者；⑦對(duì)本研究所用藥品過(guò)敏者。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)的TIA 治療，主要為改善微循環(huán)、擴(kuò)血管及抗血小板聚集等基礎(chǔ)治療，如口服阿司匹林腸溶片（合肥久聯(lián)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20140109），1 次/d，100 mg/次；口服阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150402），1 次/d，20 mg/次；口服硫酸氫氯吡格雷片（法國(guó)Carbon Blanc Cedex France，生產(chǎn)批號(hào)：20080515），1 次/d，75 mg/次。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用己酮可可堿注射液（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H3023190），用250 ml 的葡萄糖配置0.1 g 己酮可可堿進(jìn)行靜滴，1 次/d。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的臨床療效、治療前后的腦血流參數(shù)、CT 灌注成像參數(shù)、血管內(nèi)皮功能、不良反應(yīng)及短暫性腦缺血復(fù)發(fā)率、腦梗死發(fā)生率。①臨床療效：顯效指臨床癥狀消失，病情得以控制，3 周內(nèi)未復(fù)發(fā)；有效指癥狀得到緩解，病情治療后3 周內(nèi)得以控制，癥狀持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率明顯降低；無(wú)效指臨床癥狀未得到改善或加重。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腦血流參數(shù)： 治療前后采用Q/SQEA1-2003 型腦血管血流動(dòng)力學(xué)分析儀（上海麥登電子設(shè)備有限公司）檢測(cè)平均血流量（Q）、最大流速（V）、最小流速（V）。③CT 灌注成像參數(shù)：測(cè)定兩組患者治療前后的平均通過(guò)時(shí)間（mean traansit time，MTT）、達(dá)到峰值時(shí)間（time to peak，TTP）、腦組織局部血容量（central blood volume，CBV）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF），灌注器選用上海貝特醫(yī)療器械有限公司。④血管內(nèi)皮功能： 治療前后空腹采集患者靜脈血5 ml，離心后取血清，采用免疫吸附法（試劑盒選用上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司）檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1），采用一氧化氮（nitric oxide，NO）檢測(cè)試劑盒檢測(cè)血漿中NO 含量。⑤不良反應(yīng)：包括惡心、皮疹、頭暈。⑥隨訪1年，比較兩組患者的TIA 復(fù)發(fā)率、腦梗死發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

試驗(yàn)組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后腦血流參數(shù)的比較

治療前，兩組患者的Q、V、V比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的Q、V、V高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者的Q、V、V高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后腦血流參數(shù)的比較（±s）

2.3 兩組患者治療前后CT 灌注成像參數(shù)的比較

治療前，兩組患者的MTT、TTP、CBV、CBF 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的MTT、TTP 低于治療前，CBV、CBF 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者的MTT、TTP 低于對(duì)照組，CBV、CBF 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后CT 灌注成像參數(shù)的比較（±s）

2.4 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能的比較

治療前，兩組患者VEGF、ET-1、NO 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的VEGF、ET-1低于治療前，NO 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者的VEGF、ET-1 低于對(duì)照組，NO 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能的比較（±s）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

2.6 兩組患者TIA 復(fù)發(fā)率、腦梗死發(fā)生率的比較

試驗(yàn)組患者的TIA 復(fù)發(fā)率、腦梗死發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者TIA 復(fù)發(fā)率、腦梗死發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

TIA 是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)疾病之一，在短時(shí)間內(nèi)可出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，也是目前臨床上公認(rèn)的引發(fā)缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。有研究顯示，TIA 是一種短暫的、局部的血管遠(yuǎn)行腦功能障礙發(fā)作，且時(shí)間非常短暫，常在5 min 內(nèi)高達(dá)高峰，小部分患者持續(xù)發(fā)病24 h，但有進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。因此如何給予TIA患者有效治療，在臨床上引發(fā)了廣泛關(guān)注。己酮可可堿屬于磷酸二酯酶抑制劑，其在臨床上主要用于治療和預(yù)防腦血管疾病，可阻止紅細(xì)胞聚集，抑制血小板粘附及凝集，從多種途徑抑制血栓的形成。有關(guān)報(bào)道顯示，將己酮可可堿作用于TIA 患者中，有助于改善腦血管供血，減輕腦缺血癥狀。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示加用己酮可可堿注射液可增加TIA 患者的臨床治療有效率。與韓遠(yuǎn)遠(yuǎn)等的研究結(jié)果相似，這可能與己酮可可堿對(duì)患者的腦血供循環(huán)改善有關(guān)，并且本藥對(duì)于腦循環(huán)及末梢血管障礙的改善有明顯優(yōu)勢(shì)，同時(shí)此藥還可通過(guò)減低血液黏度來(lái)達(dá)到改善微循環(huán)的目的，能進(jìn)一步增強(qiáng)腦部供血，從而起到減輕缺血癥狀、提高臨床療效的目的。本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組患者的Q、V、V高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示己酮可可堿可改善腦血流動(dòng)力參數(shù)。己酮可可堿用于短暫性腦缺血發(fā)作的作用研究認(rèn)為其有助于改善血腦管障礙患者的注意力，臨床療效突出，主要與本藥對(duì)患者所起到的改善微循環(huán)有關(guān)，但是直觀地改善患者腦血流參數(shù)的研究少見(jiàn)。本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組患者的MTT、TTP 低于對(duì)照組，CBV、CBF 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。MTT、TTP、CBV、CBF 是CT 灌注成像參數(shù)，直觀反映腦部局部組織血流量和血容量情況，治療后患者腦局部組織血流量和血容量增加，而通過(guò)己酮可可堿藥效的刺激，達(dá)到了改善腦部血液循環(huán)、增加腦灌注量的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組患者的VEGF、ET-1 低于對(duì)照組，NO 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示加用己酮可可堿注射液治療后能明顯改善患者血管內(nèi)皮功能，與王彬成等的研究結(jié)果一致。血管內(nèi)皮功能障礙是TIA 發(fā)生發(fā)展的重要原因，同時(shí)也是影響TIA 患者療效評(píng)估的重要指標(biāo)。VEGF、ET-1、NO 是反應(yīng)血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，VEGF 是血管內(nèi)皮生成的重要調(diào)節(jié)因子，能夠促進(jìn)血管生成；ET-1 由21 個(gè)氨基酸組成的活性多肽，具有強(qiáng)烈的收縮血管作用。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷時(shí)，會(huì)使VEGF、ET-1 在體內(nèi)不斷蓄積升高，NO 是血管內(nèi)皮舒張的舒張因子，能夠促進(jìn)血管舒張，當(dāng)NO 表達(dá)水平降低，會(huì)引起血管痙攣或收縮，影響供血。己酮可可堿能通過(guò)內(nèi)皮素與血栓素合成，起到舒張血管作用，并通過(guò)保護(hù)紅細(xì)胞功能、抗血小板凝聚，增加血流，改善患者微循環(huán)，對(duì)血管起到擴(kuò)張的作用，達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能的目的。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者的TIA 復(fù)發(fā)率、腦梗死發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示加用己酮可可堿治療，能降低患者的TIA 復(fù)發(fā)率及腦梗死發(fā)生率，且具有一定的安全性。

綜上所述，己酮可可堿注射液治療TIA 發(fā)作患者能有效提高臨床療效，可明顯改善腦血供及血管內(nèi)皮功能，同時(shí)能降低患者的復(fù)發(fā)率及腦梗死發(fā)生率，副作用小，值得臨床應(yīng)用推廣。